Синерго-антагонизм ферментов. Типы действия ферментов

Обновлено: 18.05.2024

Антагонисты(блокаторы) обладают высоким аффинитетом(способностью связываться с рецептором),но не обладают внутренней активностью(способность веществ стимулировать рецепторы) и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами) Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, то такой антагонизм называют конкурентным. Неконкурентные связываются каким-либо с другим участком данного рецептора, и блокируют отклик рецептора нарушением или модуляцией его работы.

Антагонизм - взаимное ослабление эффекта ЛВ.

Химический - вступление в реакцию с образованием неактивного вещества.

Физический - поглощение, например, адсорбция

конкурентный антагонизм на уровне рецепторов органов - мишеней.

Двухсторонний антагонизм, в основе конкурентное взаимоотношение лекарств за одну и ту же точку приложения. Препараты уменьшают эффекты друг друга при повышении концентрации какого-либо из них возле точки приложения.

Односторонний антагонизм: один из препаратов оказывает более сильное влияние, поэтому способен уменьшать действие второго.

Синергоантагонизмвзаимодействие двух лекарственных веществ, характеризующееся тем, что при одних дозах оно имеет форму синергизма, а при других — антагонизма.

Агонисты-ЛВ,обладающие умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью,т.е. вызывают специфический эффект.

Полные агонисты-обл афинитетом и макс внутр актив,связываясь с рецепторами они стимул его и вызывают 100% эффект(схожий с эндогенным агонистом)

Частичные(парциальные)агонисты-облаадают аффинитетом и менее,чем макс внутр актив.В остутсвии полного агониста частичный агонист стим рецепторы и вызывает сабый эф

Агонисты-антагонисты-ЛВ,которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же типов рецепторов:оддни подтипы рецепторов они стимулируют,а другие -блокируют

Антогонизм-такое взаимодействие ЛВ на уровне рецептора при котором конечный эффект ослабляется.

19) Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств (возраст, пол, генетический фактор, суточные ритмы).

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функци­ональных и патологических состояний человека, которому эти ве­щества назначают.

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к дей­ствию большинства веществ, так как мужские половые гормоны сти­мулируют синтез микросомальных ферментов печени.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела мень­ше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, атропину) маленькие дети более чувствительны, чем взрос­лые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарствен­ным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчиты­вать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует назначать де­тям в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микро­сомальных ферментов печени, замедляется выведение многих ве­ществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым лю­дям дозы препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до 1/2 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назнача­ют взрослым людям в дозах, не зависящих от возраста.

Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекар­ственным средствам. Так, миорелаксант суксаметоний (дитилин) дей­ствует обычно 3—5 мин, так как быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. У некоторых больных (при недостаточности холинэс-теразы плазмы крови) суксаметоний может действовать 3—5 ч. Такого рода необычные реакции связаны, как правило, с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия».

Действие лекарственных веществ может зависеть от функцио­нального состояния организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действу­ют на фоне угнетения соответствующей функции; угнетающие ве­щества сильнее действуют на фоне активации.

Действие лекарственных веществ может изменяться при патоло­гических состояниях. Так, действие местноанестезирующих веществ ослабляется в очаге воспаления. Некоторые лекарственные веще­ства действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) снижает только повышен­ную температуру тела; сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности.

31. Комбинированное действие лекарственных веществ. Виды синергизма. Использование в клинике. Понятие о синергоантагонизме.

Фармакодинамическое взаимодействие - это взаимодействие лекарственных веществ на уровне рецепторов или в системе других механизмов действия, не приводящее к изменению их биодоступности.

Выделяют два типа фармакодинамического взаимодействия в зависимости от качества конечного эффекта - синергизм и антагонизм.

Различают 4 вида синергизма:

• Суммационный синергизм предполагает, что конечный эффект совместного назначения двух или более препаратов равняется сумме их эффектов. Например, так взаимодействуют аспирин и анальгин.

• Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании. В качестве примера можно привести взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфаниламидов.

• Иногда выделяют третий вариант синергизма - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

• Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).

Синергизм используется для повышения терапевтической эффективности комбинации либо для снижения побочных явлений лекарственной терапии за счет уменьшения дозировок отдельных компонентов. В клинической практике часто встречается синергизм по побочным действиям.

Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Например, для устранения побочного эффекта калипсола (гипертензии) и усиления его анальгетических свойств используют клофелин.

Антагонизм в действии лекарственных веществ (Ослабление эффектов лекарственных средств при их совместном применении)

• Полный антагонизм - всестороннее устранение одним препаратом эффектов другого. Используется главным образом в антидотной терапии.

• Частичный антагонизм - способность одного вещества устранять не все, а лишь некоторые эффекты другого. Прямой и косвенный антагонизм различаются механизмом своего развития. В первом случае оба препарата с противоположным эффектом конкурентно действуют на одну и ту же мишень. Под косвенным антагонизмом подразумевается ситуация, когда два соединения проявляют противоположное действие, но имеют разные точки приложения.

• Обратимый антагонизм предусматривает, что одно вещество является антагонистом другого, а то, в свою очередь, способно устранять действие первого. В этом случае итоговый эффект зависит от концентрации обоих компонентов. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста.

• Необратимый антагонизм предусматривает способность одного вещества устранять эффект другого без «симметричного ответа». Неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром.

• Физический антагонизм предполагает, что два вещества вступают друг с другом в физическое взаимодействие.

• А вот химический антагонизм по определению означает химическую реакцию ЛС друг с другом с образованием неактивных продуктов. Лежит в основе действия антидотов.

• Возможен между ЛС и физиологический антагонизм.

Лекарственной несовместимостью называют взаимодействие между лекарственными средствами, которое приводит к нейтрализации их полезного терапевтического действия, усилению токсических эффектов и является недопустимым с клинической точки зрения.

1.4. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ

В клинической практике для всестороннего воздействия на патологический процесс лекарственные вещества, как правило, назначаются в различных сочетаниях. Одновременное применение нескольких лекарств может вызвать эффект, отличающийся по силе. длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого при их раздельном использовании. Такое явление называется взаимодействием лекарств. Различают физико-химическое, химическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.

Примером физико-химического взаимодействия может служить способность активированного угля (крахмала, белой глины и др.) адсорбировать на своей поверхности различные вещества и токсины, уменьшая их всасывание. Это свойство активированного угля используется при лечении отравлений обусловленных попаданием в организм токсического вещества через желудочно-кишечный тракт.

В результате химической реакции между лекарствами исчезают "реагенты" и появляются новые вещества, с другой, естественно, биологической активностью. Например, при взаимодействии тетрациклинов с препаратами кальция могут образовываться нерастворимые комплексы, которые плохо всасываются из кишечника, и резорбтивное действие как тетрациклинов, так и кальция не проявляется. Препараты, имеющие щелочную реакцию, нейтрализуются в кислой среде, теряя при этом терапевтическую активность. Так, раствор кофеин-бензоата натрия, имеющий щелочную реакцию, нельзя вводить с раствором новокаина гидрохлорида, имеющим кислую реакцию.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарств возможно на путях введения и выведения, в процессе распределения и биотрансформации. Всасывание могут изменить препараты, влияющие на рН желудочно-кишечного тракта, его моторику и мембранные транспортные системы. Например, применение антацидов снижает всасывание, а соответственно и действие слабых кислот (кислоты ацетилсалициловой, сульфаниламидов). Дифенин, блокирующий транспортные системы кишечника, тормозит всасывание фолиевой кислоты. Если лекарства медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, то применение препаратов, ускоряющих перистальтику, уменьшает, а замедляющих - увеличивает их резорбцию и концентрацию в крови.

После всасывания лекарства могут связываться с белками плазмы крови. Если одновременно вводят несколько препаратов, то они могут конкурировать друг с другом за места связывания с белком, в результате концентрация в крови свободной (активной) фракции одного из препаратов повышается, возрастает и его эффект. Например, при совместном применении кислоты ацетилсалициловой и антикоагулянтов непрямого действия концентрация свободной фракции последних увеличивается, и свертывание крови подавляется ниже допустимого предела.

При сочетанном применении лекарств может меняться их метаболизм. Например, фенобарбитал, рифампицин повышают активность микросомальных ферментов печени, что ускоряет метаболизм применяемых вместе с ними препаратов. Этиловый спирт при алкоголизме, напротив, снижает активность микросомальных ферментов печени, что может значительно усилить действие и токсичность препаратов.

Лекарственные средства могут взаимодействовать и на путях выведения. Это зачастую связано с изменением рН мочи. Так, при совместном использовании со средствами, снижающими рН мочи, сульфаниламиды выпадают в осадок, образуя камни в почках. Наоборот, повышая рН, можно уменьшить возможность повреждения почечных канальцев.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов обусловлено их влиянием на определенные рецепторы, что ка правило изменяет эффект при комбинировании. Если в основе фармакодинамического взаимодействия лекарств лежит их влияние на один и тот же рецептор, то говорят о прямом взаимодействии, во всех остальных случаях - о косвенном.

При сочетанном применении лекарств может наблюдаться синергизм, то есть превышение при комбинировании лекарств эффекта, вызываемого каждым из них в отдельности. Это позволяет уменьшить дозы комбинируемых препаратов и их токсичность. Синергизм может проявляться в виде суммирования или потенцирования. При совместном применении лекарств, действующих на один и тот же рецептор, конечный эффект может быть равен сумме эффектов отдельно применяемых препаратов (суммационный или аддитивный синергизм). Например, при головной и зубной боли нередко используются лекарства, содержащие несколько болеутоляющих препаратов (анальгин, амидопирин, кислота ацетилсалициловая, парацетамол и т.д.).

При сочетании препаратов, действующих на разные рецепторы, может наблюдаться потенцирование - усиление действия одного препарата другим. Например, использование средств, успокаивающих центральную нервную систему (нейролептиков, транквилизаторов) позволяет значительно снизить дозу общих анестетиков при проведении наркоза.

При сочетанном использовании лекарств может наблюдаться антагонизм - действие одного из них (или всех) уменьшается или полностью устраняется. Такой вид взаимодействия широко используется для лечения отравлений лекарственными препаратами или для коррекции их побочного действия. Антагонизм может быть полным или частичным, односторонним или двусторонним.

При прямом антагонизме лекарственные препараты оказывают противоположное действие на одни и те же рецепторы, снимая действие друг друга. Например, при отравлении адреномиметиками применяют адреноблокаторы. При лечении отравлений препаратами, не имеющими прямых антагонистов или, если последние не дают достаточно сильного эффекта, можно использовать явление косвенного антагонизма. Например, острая сердечная недостаточность, развивающаяся при отравлении антихолинэстеразными средствами из-за стабилизации эндогенного ацетилхолина, снимается внутривенным введением норадреналина.

При сочетанном применении лекарств одни их эффекты могут усиливаться, другие - ослабляться. Такой вид взаимодействия называется синерго-антагонизмом. Например, на фоне М- холиноблокаторов снимается действие антихолинэстеразных средств на М-холинорецепторы, а действие на Н-холинорецепторы - усиливается.

Синерго-антагонизм

Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. -Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы

В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для альтернативной системы эффективная доза ЭД50 обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 % животных, в градированной системе — это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию, равную 50 % максимально возможной.

Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.

Терапевтические дозы:

минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;

средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Токсические дозы:

минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;

средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений;

максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:

минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;

средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;

максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.

Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к летальной дозе ДЛ50.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших дозах — наркозное действие.

Протеолитические ферменты


Протеолитические ферменты (синоним: протеазы) — белки, пептид-гидролазы, ферменты класса гидролаз, расщепляющие пептидные связи между аминокислотами в белках и пептидах.

Протеолитические ферменты играют важнейшую роль в переваривании белков пищи в желудке и кишечнике человека. Большинство протеолитических ферментов органов пищеварения продуцируется в виде проферментов. Физиологический смысл этого заключается в том, чтобы акт продукции фермента (профермента) был отделен от акта его активации — превращения в фермент и, таким образом, белки тканей, продуцирующих ферменты, не подвергались воздействию этих самых ферментов.

Классификация протеолитических ферментов
  • экзопептидазы (пептидазы), гидролизующие (расщепляющие), преимущественно, внешние пептидые связи в белках и пептидах
  • эндопептидазы (протеиназы), гидролизующие, преимущественно, внутренние пептидые связи

Экзопептидазами являются протеолитические ферменты карбоксипептидаза А и карбоксипептидаза В, также присутствующие в панкреатическом соке. К экзопептидазам относятся ферменты кишечного сока: аминопептидазы (аланин-аминопептидаза и лейцин-аминопептидаза) и дипептидазы (глицилглицин-дипептидаза, глициллейцин-дипептидаза, пролиназа и пролидаза).

  • сериновые; в активном центре этих протеаз присутствует серин; сериновые протеазы — трипсин, химотрипсин и эластаза составляют 44% от общего количества белка экзокринной части поджелудочной железы
  • треониновые
  • цистеиновые
  • аспартильные — желудочные протеазы пепсин, гастриксин, катапепсины Д и Е и другие
  • металлопротеазы — например, карбоксипептидазы А и В являются Zn-металлопротеазами
  • глютаминовые
Протеолитические ферменты в лекарствах

Протеолетические ферменты (протеазы) является активным компонентам во многих ферментных препаратах, применяемых для коррекции секреторной дисфункции желудка и нарушений процесса пищеварения в тонкой кишке.

Первый тип лекарств, содержащих протеолетические ферменты,— экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин. Он, а также другие содержащиеся в слизистой оболочки желудка пептидазы, расщепляют практически все природные белки. Эти лекарства используются преимущественно при гастрите с пониженной кислотностью и не рекомендуются при лечении заболеваний ЖКТ с повышенной кислотностью.

Второй тип содержащих протеолетические ферменты лекарств — комплексные препараты, содержащие основные ферменты поджелудочной железы домашних животных. Такие лекарства способствуют купированию клинических признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, к которым относят снижение аппетита, тошнота, урчание в животе, метеоризм, стеаторею, креаторею и амилорею. Самым популярным лекарством, содержащим комплекс панкреатических ферментов, включающим протеазы, является панкреатин. Кроме него, имеется множество других препаратов, содержащих протеолетические ферменты, ряд из них приведена в таблице (Саблин О.А., Бутенко Е.В.):

Читайте также: