Синдром Золлингера-Эллисона (Zollinger-Ellison) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 18.05.2024

Синдром Золлингера - Эллисона - это заболевание, при котором в поджелудочной железе, в двенадцатиперстной кишке или в других органах появляется гастринома - опухоль, вырабатывающая гастрин. Гастрин - это гормон, регулирующий выработку желудочного сока. В результате чрезмерная выработка гастрина и повышение выделения желудочного сока (соляной кислоты) вызывает язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Синдром Золлингера - Эллисона встречается достаточно редко, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. Обычно заболевание развивается в возрасте от 20 до 50 лет.

Лечение синдрома Золлингера - Эллисона состоит в приеме препаратов, уменьшающих выделение желудочного сока и, в некоторых случаях, в удалении гастриномы.

Синонимы русские

Гастринома, синдром ЗЭ.

Синонимы английские

Zollinger-Ellison Syndrome, ZES.

Симптомы

Симптомы синдрома Золлингера - Эллисона схожи с симптомами язвенной болезни, исключением является диарея, которая при язвенной болезни, как правило, не наблюдается:

ноющие, "грызущие" боли, жжение в верхней части живота;
диарея;
изжога (ощущение дискомфорта и жжения за грудиной), тошнота и рвота;
кровотечение из желудочно-кишечного тракта;
снижение аппетита, потеря веса;
анемия;
слабость, быстрая утомляемость.

Общая информация о заболевании

Синдром Золлингера - Эллисона - это заболевание, при котором в поджелудочной железе, в двенадцатиперстной кишке или в других органах появляется гастринома - опухоль, вырабатывающая гастрин. Он встречается достаточно редко, чаще у мужчин. Как правило, заболевание развивается в возрасте от 20 до 50 лет.

Гастринома в 80-90 % случаев появляется в поджелудочной железе или в двенадцатиперстной кишке. В остальных случаях опухоль может образовываться в селезенке, других участках кишечника, в желудке, в лимфатическом узле, в печени, в почках или в яичнике.

Поджелудочная железа - это орган, расположенный под желудком и вырабатывающий различные пищеварительные ферменты, в том числе и гастрин. Двенадцатиперстная кишка - это верхняя часть тонкого кишечника, соединенного с желудком.

Точные причины образования опухоли на данный момент не установлены. Появление данного заболевания связывается с множественной эндокринной неоплазией (МЭН) - группой наследственных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией (разрастанием) нескольких желез эндокринной системы. У страдающих от МЭН, в том числе, может развиться и опухоль щитовидной железы. Около 25 % гастрином связано именно с множественной эндокринной неоплазией. Мужчины страдают от МЭН чаще, чем женщины.

В норме гастрин стимулирует выработку соляной кислоты в желудке (основного компонента желудочного сока). Он вырабатывается в слизистой желудка и клетками поджелудочной железы. Образуясь из клеток, вырабатывающих гастрин, опухоль выделяет этот гормон в кровь. Это приводит к повышению образования желудочного сока, состоящего из соляной кислоты, что вызывает изъязвление (глубокий воспалительный дефект) слизистой оболочки кишечного тракта.

Язвы при синдроме Золлингера - Элиссона множественные, расположены в нетипичных местах - на границе двенадцатиперстной и тощей кишки, реже в желудке. У четверти пациентов язвы не выявляются.

Примерно половина гастрином со временем становится злокачественными. И, хотя они увеличиваются медленно, рак может метастазировать (распространяться за пределы первичного очага). Чаще всего гастриномы метастазируют в лимфатические узлы и в печень.

Со временем опухоль замещает собой здоровую ткань поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки пищеварительных ферментов и, как следствие, к недостаточному перевариванию жиров. В результате у больного развивается диарея. Со временем недостаточное усвоение питательных веществ приводит к похудению, снижению уровня гемоглобина в крови, к анемии.

Гатринома может приводить к следующим осложнениям:

язвенное кровотечение;
пенетрация - проникновение язвенного дефекта в окружающие органы и ткани;
метастазирование опухоли в жизненно важные органы.

Кто в группе риска?

Люди, страдающие множественной эндокринной неоплазией;
родственники лиц, страдающих синдромом Золлингера - Эллисона.

Диагностика

Синдром Золлингера - Эллисона можно предположить при наличии симптомов язвенной болезни, если они не проходят после проведения противоязвенной терапии. В таком случае проводится определение уровня гастрина в крови. При значительном повышении его уровня выполняются исследования, направленные на выявление и опухоли, определение ее расположения и размеров.

Гастрин. Исследование предполагает измерение уровня гормона гастрина в крови. Повышенный уровень гастрина может указывать на опухоль в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишки. Перед исследованием следует прекратить прием лекарств, уменьшающих выработку желудочного сока. Уровень гастрина может колебаться, поэтому для получения более точных результатов исследование может проводиться несколько раз в разные дни. Уровень гастрина также может повышаться при хроническом гастрите, В12-дефицитной анемии и других заболеваниях.
Измерение уровня кислотности желудочного сока. Методика заключается во введении в желудок зонда с последующим забором желудочного сока. Также может проводиться введение микрозондов, непосредственно измеряющих уровень кислотности желудочного сока в желудке. Для синдрома Золлингера - Элиссона характерно значительное повышение кислотности желудочного сока.
Провокационный тест с секретином (гормоном, участвующим в регуляции работы поджелудочной железой). Исследование состоит во внутривенном введении раствора секретина. В норме уровень гастрина в крови понижается, при синдроме Золлингера - Эллисона же уровень гастрина парадоксальным образом значительно повышается.

Другие методы исследования:

Эндоскопия. Исследование предполагает визуальную оценку слизистой желудка и кишечника для выявления язв. Для этого применяется тонкая гибкая трубка с камерой, которая вводится в организм пациента через горло. Во время эндоскопии может быть проведена биопсия - забор образца ткани для последующего изучения под микроскопом.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости. Данные исследования проводятся для визуализации опухоли и установления ее расположения и размеров.

Лечение

При лечении синдрома Золлингера - Эллисона применяются препараты, снижающие выработку желудочного сока.

Хирургическое удаление опухоли показано пациентам без метастазов. Его проведение возможно примерно у 20 % пациентов с синдромом Золлингера - Эллисона. При множественной эндокринной неоплазии хирургическое лечение не проводится.

При метастазировании опухоли применяется химиотерапия, направленная на уничтожение опухолевых клеток, что позволяет уменьшить размеры опухоли и снизить уровень гастрина.

При метастазировании опухоли в печень может выполняться трансплантация печени.

Профилатика

Профилактика синдрома Золлингера - Эллисона на данный момент не разработана.

Синдром Золлингера - Эллисона

Синдром Золлингера-Эллисона - симптомокомплекс, обусловленный наличием гастринпродуцирующей опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки, гипергиперсекрецией соляной кислоты в желудке и ее ульцерогенным действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Заболевание проявляется симптомами язвы: болью, диареей, изжогой, отрыжкой, желудочно-кишечными кровотечениями. Диагностика синдрома Золлингера-Эллисона основана на определении уровня базального гастрина, данных эндоскопического и рентгенологического исследований, УЗИ, КТ, селективной ангиографии. Лечение синдрома Золлингера-Эллисона может включать удаление гастриномы, полную гастрэктомию, ваготомию, прием H2-блокаторов, м-холинолитиков, ингибиторов протонного насоса, химиотерапию.

Общие сведения

Синдром Золлингера-Эллисона обусловлен развитием гормонально активной опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки, продуцирующей избыточное количество гастрина, что приводит к повышенному кислотообразованию в желудке и развитию пептических и дуоденальных изъязвлений.

Гастринпродуцирующие опухоли (гастриномы) относятся к аденомам эндокриноподобных клеток APUD-системы и представлены одиночным или множественными узлами темно-красного цвета округлой (овоидной) формы, плотной консистенции, небольшого размера (обычно от 0,2 до 2 см). При синдроме Золлингера-Эллисона гастриномы в подавляющем большинстве случаев локализуются в области тела или хвоста поджелудочной железы, около трети - в двенадцатиперстной кишке или перипанкреатических лимфоузлах (редко - в желудке, селезенке, печени). Две трети гастрином являются злокачественными опухолями, растут медленно, метастазируют в основном в регионарные и супраклавикулярные лимфоузлы, печень, селезенку, средостение, брюшину и кожу.

Для синдрома Золлингера-Эллисона характерно наличие множественных язв верхних отделов ЖКТ нетипичной локализации (например, в дистальной части двенадцатиперстной кишки, в тощей кишке), имеющих длительное течение и частые рецидивы. Синдром Золлингера-Эллисона является нечастой патологией в гастроэнтерологии (около 4 случаев на 1 млн. чел.), встречается преимущественно у лиц мужского пола в возрасте от 20 до 50 лет.

Причины

Основная причина синдрома Золлингера-Эллисона - упорная, неконтролируемая гипергастринемия, вызванная наличием гастринпродуцирующей опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки. Почти у четверти больных с синдром Золлингера-Эллисона обнаруживается множественный эндокринный аденоматоз I типа с поражением не только поджелудочной железы, но и гипофиза, щитовидной и паращитовидных желез, надпочечников.

Иногда синдром Золлингера-Эллисона может быть связан с гиперплазией гастринпродуцирующих G-клеток антрального отдела желудка. В норме секреция гастрина G-клетками регулируется с помощью механизма отрицательной обратной связи (ингибитор - выделяющаяся соляная кислота). Продукция гастрина опухолью при синдроме Золлингера—Эллисона никак не регулируется, что и приводит к бесконтрольной гипергастринемии.

Симптомы синдрома Золлингера-Эллисона

При синдроме Золлингера-Эллисона может обнаруживаться тяжелая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки нетипичной локализации, толерантная к противоязвенной терапии. Клиническими симптомами синдрома Золлингера-Эллисона служат упорные, интенсивные боли в верхней части живота, обильный, полуоформленный или водянистый стул, содержащий большое количество жира (диарея и стеаторея), длительная изжога и отрыжка, эзофагит, стриктуры пищевода. Диарея обусловлена закислением содержимого тощей кишки, усилением перистальтики, развитием воспаления и нарушением функции всасывания.

На злокачественную природу синдрома Золлингера-Эллисона может указывать значительное снижение массы тела. При синдроме Золлингера-Эллисона наблюдается склонность к развитию деструктивных процессов и осложнений (перфорации и желудочно-кишечных кровотечений).

Диагностика

Трудности ранней диагностики синдрома Золлингера-Эллисона связаны с наличием симптоматики, схожей с обычной язвенной болезнью. Пальпаторно выявляется выраженная болезненность в эпигастрии, локальная болезненность в области язвы (положительный симптом Менделя).

Дифференциально-диагностическое значение при синдроме Золлингера—Эллисона имеет исследование уровня базального гастрина в сыворотке крови и показателей желудочной секреции с проведением функциональных тестов со стандартизированной пищевой нагрузкой или внутривенным введением секретина, глюкагона, солей кальция. Для синдрома Золлингера-Эллисона, в отличие от обычной язвенной болезни, характерно значительное повышение уровня гастрина в крови (до 1000 пг/мл и более) и величины дебита свободной соляной кислоты (в 4-10 раз). Специфичным для синдрома Золлингера-Эллисона является тест с секретином, в/в введение которого приводит к повышению уровня гастрина у большинства больных (при обычных дуоденальных язвах его концентрация снижается). Аналогичный эффект вызывает нагрузочный тест с глюкагоном и глюконатом кальция.

Диагностику синдрома Золлингера-Эллисона дополняют инструментальными методами исследования. Подозрение на синдром Золлингера-Эллисона может вызвать наличие множественного язвенного поражения и необычное расположение язв, выявленное при рентгенографии желудка и ФГДС. УЗИ органов брюшной полости и КТ позволяет визуализировать опухоль поджелудочной железы, при злокачественной гастриноме возможно также значительное увеличение печени и наличие в ней опухолевых образований. Наиболее информативным, но технически более сложным методом диагностики синдрома Золлингера-Эллисона является селективная абдоминальная ангиография с определением уровня гастрина в панкреатических венах.

Синдром Золлингера-Эллисона дифференцируют с трудно рубцующимися и часто рецидивирующими язвами верхних отделов ЖКТ, целиакией, опухолями тонкой кишки, с гипергастринемией при гипертиреозе, гастрите, стенозе привратника, В12-дефицитной анемии.

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона

Радикальным методом лечения синдрома Золлингера-Эллисона является полное удаление гастриномы с проведением волоконно-оптической диафаноскопии двенадцатиперстной кишки и латеральной дуоденотомии с тщательной ревизией слизистой оболочки. Нередко к моменту операции обнаруживаются метастазы гастриномы в различных органах, поэтому полное излечение после такой операции возможно лишь у 30% больных.

Эффективность резекции желудка с проксимальной селективной ваготомией или пилоропластикой при синдроме Золлингера-Эллисона невысока, в связи с тем, язвы могут очень быстро рецидивировать. Ранее широко используемая тотальная гастрэктомия в настоящее время показана только при отсутствии результата консервативного лечения и осложненном течении язвенного процесса.

В качестве консервативной лечебной практики при синдроме Золлингера-Эллисона применяются препараты, снижающие выделение соляной кислоты: блокаторы H2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин), иногда в комбинации с селективными м-холинолитиками (платифиллин, пирензепин), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол). Препараты могут назначаться пожизненно из-за высокого риска рецидива язвы, их дозы более высокие, чем при лечении обычной язвенной болезни и зависят от уровня базальной секреции соляной кислоты. При злокачественном характере и неоперабельности гастриномы применяется химиотерапия (комбинация стрептозоцина, фторурацила и доксорубицина).

Прогноз

Прогноз при синдроме Золлингера-Эллисона несколько лучше, чем при остальных злокачественных опухолях и связан с ее достаточно медленным ростом: 5-летняя выживаемость даже при наличии метастазов в печени составляет 50-80 %, после радикальных операций - 70-80 %. Летальный исход может быть вызван не самой опухолью, а осложнениями тяжелых язвенных поражений.

Синдром Золлингера-Эллисона

Синдром Золлингера-Эллисона — клинические проявления гормонально-активной опухоли — гастриномы. Некоторые варианты гастрином имеют агрессивное течение и образуют метастазы. Продуцируемый в избыточных количествах гормон гастрин вынуждает слизистую оболочку желудка вырабатывать больше желудочного секрета, вызывая симптомы язвы с болью, рвотой, диареей. Иногда синдром Золлингера-Эллисона развивается в течение нескольких часов, и становится причиной экстренной операции.

Общая информация

Синдром Золлингера-Эллисона описали в середине прошлого века, как язвенную болезнь желудка, протекающую с диареей и избыточной выработкой желудочного сока при высоком уровне гастрина в крови.

Долгое время клинические проявления относили на счёт регулярных нарушений питания на фоне приёма алкоголя и острого стресса, позже нашли первоисточник проблемы в виде нейроэндокринной опухоли, чаще всего исходящей из органов желудочно-кишечного тракта.

Четкая этиологическая связь сделала оба медицинских термина синонимами, когда говорят про «гастриному», то предполагают «Золлингера-Эллисона» и наоборот. Между тем, гастринома — это объективно существующее новообразование, а синдром — изменяющиеся по выраженности и спектру клинические проявления.

Синдром Золлингера-Эллисона находят у одного человека из миллиона взрослых, а среди всех страдающих язвами желудка его доля составляет не более 1%. В когорте больных преобладают мужчины средних лет.

Причины синдрома Золлингера-Эллисона

Причина синдрома — выработка опухолевыми клетками гормонального вещества гастрина, заставляющего желудок продуцировать соляную кислоту без связи с приемом пищи и в очень большом количестве.

Гастринома в 60-80% случаев образуется в двенадцатиперстной кишке и в 20-40% — в поджелудочной железе. Типичная локализация — «треугольник гастриномы» на границе средней и нижней трети 12-перстной кишки у места впадения общего желчного протока.

Причина образования гастриномы — генетическая мутация. Практически у восьми из десяти больных мутация возникает случайно — спорадический вариант опухоли У оставшихся двух человек — наследственная болезнь, выражающаяся в склонности к образованию множества разных опухолей, продуцирующих гормонально активные вещества, краткое название патологии — синдром МЭН 1 типа. Гастринома образуется у каждого второго с семейным МЭН-1, а у каждого третьего с гастриномой при тщательном обследовании находят признаки МЭН.

Гастрин-продуцирующие неоплазии изредка находит в яичниках и печени, почке и стенке желудка, даже в сердце и легких. И все они могут проявляться синдромом Золлингера-Эллисона.

Группа риска

Предсказать развитие спорадической гастриномы невозможно. Заподозрить синдром МЭН можно по семейной истории и характерным проявлениям, правда у каждого четвёртого с МЭН-1 не находят указаний на болезненных родственников, скорее всего, заболевание не замечали из-за невыраженных симптомов или принимали за иную болезнь.

У большинства со случайно развившейся — спорадической опухолью, патология чаще локализуется в поджелудочной железе, наследственная форма развивается преимущественно в 12-перстной кишке. Все родственники больного МЭН должны пройти обследование с генетическим «прицелом».

Наследственные неоплазии характеризуются развитием множества новообразований, начиная с раннего возраста, течение синдрома более мягкое и злокачественный вариант гастриномы встречается реже. Что касается эффективности хирургического лечения, то полного излечения при этой форме ожидать не приходится.

Симптомы гастриномы

Локализация нейроэндокринной опухоли и её размер не влияют на клинические проявления. У подавляющего большинства находят язвы желудка и 12-перстной кишки, что проявляется болями в животе, не имеющими характерных особенностей и похожими на боли при язве и гастрите. Как и язвенная болезнь, синдром Золлингера может иметь сезонный характер с обострениями весной и осенью. Для обычных язвенников характерна хеликобактерная инфекция, при гастриноме у подавляющего большинства пациентов хеликобактер пилори не находят.

Для гастрин-продуцирующей опухоли характерна обильная рвота на фоне внезапной абдоминальной боли. При использовании пациентом препаратов «противоязвенной» группы — ингибиторов протонной помпы (омепразол) — по поводу любого несварения, клинические проявления болезни меняются до неузнаваемости.

Часто пациенты жалуются на изжогу, которую на первых порах могут принять за проявления ГЭРБ.

Изобильная продукция желудочного сока может привести к хронической диарее.

Отличительная особенность наследственной формы — частое повышение продукции гормона паращитовидных желез, которое проявляется нарушениями кальциевого обмена. Нередко высокий уровень паратиреоидного гормона появляется до развития синдрома Золлингера-Эллисона. Определение концентрации паратгормона и ионизированного кальция — стандарт диагностики.

Диагностика синдрома Золлингера-Эллисона

У каждого пятого на момент эндоскопического обследования в желудке не находят изъязвления слизистой, что обусловлено цикличным течением процесса и использованием «желудочных» лекарств.

Заболевание диагностируют по многократному повышению в крови уровня гастрина, в том числе после провокационного теста, на фоне изменения кислотности (рН) желудочного сока, которую измеряют на протяжении суток.

Эндоскопическое УЗИ помогает обнаружить опухоль, правда, в стенке 12-перстной кишки видят только половину новообразований, более чувствительный метод выявления — КТ со сцинтиграфией рецепторов соматостатина. Чувствительность КТ и МРТ зависит от размера первичного новообразования, но визуализация необходима и для отслеживания динамики процесса, особенно метастазов.

Отличное кровоснабжение опухоли повышает ценность ангиографии и, конечно, ПЭТ.

Диагноз ставится после морфологического исследования кусочка опухоли.

Метастазирование

Две трети гастрином доброкачественны и не дают метастазов, агрессивность характерна для спорадических опухолей, но для МЭН-1 не типична.

Опухоли поджелудочной чаще всего дают метастазы в печень и лимфоузлы брюшной полости, гастриномы 12-перстной в печень «стреляют» едва ли в 10%. Часто поражаются кости, особенно плоские — таз, лопатки, ребра.

Вероятность метастазирования коррелирует с размером первичного новообразования. Метастазы могут продуцировать гастрин и усугублять проявления синдрома Золлингера-Эллисона.

Лечение гастриномы

Вне зависимости от характера опухоли единственный способ радикального избавления — её хирургическое удаление. При МЭН-1 вероятность излечения в результате операции невысока, поэтому тактика всегда индивидуальна и исходит из интересов пациента.

При наличии метастазов прибегают к лекарственной терапии и, по возможности, к паллиативной хирургии всех технически удаляемых образований. Эффективность химиотерапии не высока — чуть более 40%, поэтому результативность повышают химиоэмболизацией и таргетными препаратами.

Хорошее подспорье для лекарственной терапии — РЧА опухолевых очагов, в том числе метастазов в печени. РЧА можно использовать многократно, каждый раз добиваясь позитивного эффекта.

Гастринома растет медленно, агрессивный характер имеет каждая четвертая спорадическая опухоль и каждая шестая наследственная.

После операции вероятность 10 лет прожить без рецидива— 50%, при небольшого размера опухоли — 95%.

Метастазы в печень существенно сокращают жизнь, 10-летняя выживаемость после адекватного хирургического и лекарственного лечения не более 15%, но возрастает до 60%, если был удален единственный — солитарный печеночный метастаз.

Осложнения

Кроме тяжелого течения синдрома Золлингера-Эллисона гастринома приводит к характерным для язвы желудка осложнениям: кровотечению, перфорации стенки с развитием гнойного перитонита, грубому рубцеванию с образованием стриктур.

Профилактика

Неизвестна ведущая причина образования гастрином, поэтому действенная профилактика невозможна, что не исключает несомненную пользу профилактических осмотров с регулярной гастроскопией и анализами крови.

В разнообразии клинических проявлений, характерных для множества желудочно-кишечных заболеваний, непросто разглядеть редко встречающийся синдром Золлингера-Эллисона, поэтому гастриному редко выявляют на ранних стадиях. Бесконтрольное использование ингибиторов протонной помпы привело к тому, что средний срок от первых симптомов до выявления заболевания растянут на 5 лет. Специалисты «Евроонко» диагностируют и лечат это тяжелое заболевание, опыт и умение — главные элементы успешного лечения.

Синдром Золлингера-Эллисона (Zollinger-Ellison) - синонимы, авторы, клиника

ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России, Москва

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Ингибиторы протонной помпы в лечении синдрома Золлингера-Эллисона

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12): 67‑71

Кубышкин В.А., Кочатков А.В. Ингибиторы протонной помпы в лечении синдрома Золлингера-Эллисона. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12):67‑71.
Kubyshkin VA, Kochatkov AV. Ingibitors of proton pump in the treatment of zollinger-Ellison syndrom. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2012;(12):67‑71. (In Russ.).

Введение

В настоящее время широкое распространение приобрело понятие «заболевания, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты». Оно описывает спектр патологических состояний, при которых повышенная продукция соляной кислоты слизистой желудка является одной из основных причин жалоб больных [8]. То, что соляная кислота является основным компонентом желудочного сока, известно давно и установлено Вильямом Протом (William Prout (1785-1850 гг.) в 1823 г. [28]. Еще Парацельс (Paracelsus (1493-1541 гг.), вопреки главенствовавшему тогда мнению Святой Церкви, отводил кислоте значимую роль в пищеварении [28]. В соответствии с современными представлениям о патогенезе заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты, важнейшим является нарушение равновесия между кислотно-пептической агрессией и защитными механизмами слизистой органов желудочно-кишечного тракта [60]. Гиперпродукция кислоты важная, но, как правило, не единственная причина развития симптомов заболевания [41]. Понятие «заболевания, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты» определяет круг больных, которым целесообразно назначение терапии, направленной на снижение кислотопродукции [8].

Современные принципы лечения заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты, основываются на назначении в первой линии комплексной терапии ингибиторов протонной помпы (ИПП). Всемирный конгресс гастроэнтерологов, состоявшийся в Риме в 1988 г., признал ИПП основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств [57]. Значительные успехи в клиническом применении антисекреторных препаратов внесли коррективы и в хирургическую гастроэнтерологию. Число операций по поводу язвенной болезни значительно уменьшилось. В 1993 г. на конференции гастроэнтерологов в Йеле было принято соглашение о том, что ваготомия не может больше рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни [57].

В современной литературе необоснованно мало внимания уделяется роли ИПП в лечении синдрома Золлингера-Эллисона, при котором повышенная продукция соляной кислоты играет ключевую роль в развитии симптомов заболевания, а антисекреторная терапия имеет ряд особенностей.

Общие сведения о синдроме Золлингера-Эллисона

Синдром Золлингера-Эллисона характеризуется развитием пептических язв двенадцатиперстной кишки и желудка, трудно поддающихся лечению, склонных к желудочно-кишечным кровотечениям и сопровождающихся поносами, на фоне гастринпродуцирующей нейроэндокринной неоплазии (гастриномы). Сочетание нейроэндокринной неоплазии поджелудочной железы с чрезвычайно агрессивным течением язвенной болезни описали американские хирурги R. Zollinger и E. Ellison в 1955 г. [54], и в мировой литературе комплекс клинических проявлений ульцерогенной аденомы (гастриномы) носит их имена.

Частота синдрома Золлингера-Эллисона составляет 0,5-3 случая на 1 млн населения в год [12, 35, 43]. В большинстве наблюдений (50-88%) гастриномы локализуются в двенадцатиперстной кишке. Однако эти новообразования могут встречаться в желудке, печени, общем желчном протоке, яичнике, а также вне брюшной полости (в сердце, легком) [15, 51, 52]. Длительность заболевания до верификации диагноза в среднем составляет 5,2 года, симптомы заболевания соответствуют гиперсекреции соляной кислоты: развитие пептических язв или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне диареи [12]. Боли в животе, обычно связанные с язвенной болезнью или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, наблюдаются у 75-98% больных, диарея встречается в 30-73% наблюдений, изжога - в 44-56%, желудочно-кишечные кровотечения - в 44-75%, тошнота/рвота - в 12-30%, снижение массы тела - в 7-53% наблюдений [36]. Наличие H. pylori при язвенной болезни у больных с синдромом Золлингера-Эллисона отмечается в 24-48% наблюдений, в то время как у больных идиопатической язвенной болезнью - более чем в 90%. Отсутствие хеликобактерной инфекции у больного с рецидивирующей язвенной болезнью тяжелого течения должно насторожить клинициста в отношении наличия синдрома Золлингера-Эллисона [51]. У больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) клинические проявления синдрома Золлингера-Эллисона (20-30% больных с МЭН-1) возникают в более раннем возрасте, в среднем в 32-35 лет [37].

Более чем у 98% больных с синдромом Золлингера-Эллисона отмечается повышенный уровень гастрина сыворотки крови натощак, у 87-90% больных - повышенная секреция соляной кислоты в желудке и у 100% больных уровень рН желудочного сока не превышает 2,0 [35, 36]. Гипергастринемия, как правило, превышает 1000 пг/мл, в то время как при язвенной болезни уровень гастрина крови редко превышает 100 пг/мл. Кислотопродукция у больных с синдромом Золлингера-Эллисона превышает 100 ммоль/ч.

Размер гастрином, локализующихся в двенадцатиперстной кишке, у 77% больных не превышает 1 см, в то время как размер гастрином, выявляемых в поджелудочной железе, в среднем составляет 3,8 см, только у 6% больных обнаруживаются гастриномы поджелудочной железы диаметром менее 1 см. Аналогично другим нейроэндокринным неоплазиям желудочно-кишечного тракта гастриномы классифицируются по системам ВОЗ (2010 г.) и TNM [6] и в большинстве наблюдений характеризуются как нейроэндокринные опухоли G1-G2. На момент диагностики они имеют признаки инвазивного роста и метастазы в лимфатические узлы [3, 20, 21]. Метастазы в печень наиболее характерны для гастрином поджелудочной железы и выявляются в 22-35% таких наблюдений. Отдаленные метастазы гастрином двенадцатиперстной кишки обнаруживаются не более чем у 10% больных [16, 20, 21]. Гистологически большинство гастринпродуцирующих неоплазий имеют трабекулярное строение, высокодифференцированы, а индекс пролиферации Ki67 чаще составляет около 2% и редко превышает 10% [16, 20, 21].

Основным методом лечения больных гастринпродуцирующими нейроэндокринными неоплазиями с синдромом Золлингера-Эллисона является хирургический [19]. Пятилетняя выживаемость больных со спорадическими гастриномами достигает 45% [16, 29-31]. Спорным остается и вопрос о необходимости оперативного лечения больных с гастринпродуцирующими нейроэндокринными неоплазиями в рамках МЭН-1 [2, 48]. Есть мнение, что оперативное вмешательство таким больным целесообразно выполнять лишь при размерах неоплазий более 2 см. Такая позиция связана с низкой вероятностью излечения и хорошими показателями выживаемости больных с опухолями малых размеров (до 2 см) на фоне симптоматической терапии ИПП [29]. По мнению других авторов, оперативное лечение показано всем больным с синдромом Золлингера-Эллисона в рамках синдрома Вермера [1, 2, 47].

Механизм действия ингибиторов протонной помпы

Одним из широко используемых в клинической практике ИПП является контролок, который эффективен в комплексном лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты [7]. Молекулы препарата, накапливаясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в цистеиновые группы Н+/К+-АТФазы, делая тем самым фермент неспособным участвовать в процессе транспортировки ионов. Таким образом, препарат подавляет конечную фазу образования соляной кислоты. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена в таких случаях синтезировать новую молекулу фермента [58].

Контролок быстро всасывается, максимальная концентрация его в плазме крови достигается даже после приема одной дозы препарата. В среднем максимальная концентрация 1,0-1,5 мкг/мл достигается через 2,0-2,5 ч после приема, эти уровни остаются постоянными после многократного приема. Контролок отличается от омепразола и лансопразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что делает его и стабильнее при значениях рН, близких к нейтральным [13, 33]. Объем распределения составляет 0,15 л/кг, клиренс контролока приблизительно 0,1 л/ч/кг, период полувыведения 1 ч. В связи со специфической активацией контролока в париетальных клетках период полувыведения не коррелирует с длительностью действия (угнетения секреции кислоты). Фармакокинетика не меняется после одноразового или многократного приема. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика препарата остается линейной как после перорального приема, так и после внутривенного введения. Связывание с белками плазмы крови составляет 98%.

Препарат метаболизируется в печени. Основной путь выведения метаболитов - почечный (80%), с калом выводится 20%. Контролок полностью всасывается после перорального приема. Абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток, резистентных к желудочному соку, составляет 77%. Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата и его биодоступность. Больным с нарушениями функции почек (включая находящихся на гемодиализе) нет необходимости снижать дозу контролока. Как и у здоровых субъектов, период полувыведения препарата у таких больных короткий. У больных циррозом печени (класс А и В) период полувыведения препарата увеличивается до 3-6 ч и максимальная его концентрация в плазме крови повышается в 1,3 раза по сравнению с таковой у здоровых людей. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени суточную дозу необходимо снижать до 20 мг. Небольшое повышение максимальной концентрации в пожилом возрасте по сравнению с соответствующими данными у больных младшего возраста не является клинически значимым [46, 50].

Известно, что расовые генетические особенности могут влиять на выраженность ингибирования кислотообразования [56]. Метаболизм контролока происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYP2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП. Отмечен значительный разброс индивидуальной продолжительности антисекреторного эффекта от 1 до 12 сут [14, 55]. Поэтому с целью исключения «неудачи» при терапии ИПП подбор препаратов следует проводить под контролем суточной рН-метрии [59].

Особенности применения контролока при синдроме Золлингера-Эллисона

Симптоматическое лечение больных с синдромом Золлингера-Эллисона кардинально изменилось с внедрением в клиническую практику ИПП [10]. От гастрэктомии, выполняемой с целью профилактики развития острых язв [53], в настоящее время рекомендовано воздерживаться, особенно в случае, если хирургическое лечение гастрином имеет радикальный характер [19]. Снижение кислотопродукции при использовании стандартных терапевтических доз ИПП для лечения язвенной болезни способствует уменьшению интенсивности симптомов заболевания практически у всех больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Применение Н 2 -блокаторов в терапевтических дозах, как правило, не дает столь значимого клинического эффекта [9, 51].

Опубликован ряд исследований, доказывающих эффективность применения контролока при симптоматическом лечении синдрома Золлингера-Эллисона [10, 22, 25-27, 34]. При пероральном приеме рациональной суточной дозой контролока у таких больных считается 120 мг. Подбор дозы препарата должен быть индивидуальным. Суточная доза может колебаться от 40 до 160 мг [10]. Внутривенное введение контролока также эффективно, у 93% больных с синдромом Золлингера-Эллисона внутривенное введение 80 мг в сутки адекватно и не сопровождается серьезными нежелательными явлениями [22, 26]. Контролок эффективен и при длительной поддерживающей терапии синдрома Золлингера-Эллисона. У большинства больных контроль над симптомами заболевания достигали приемом 40-80 мг препарата в сутки (см. рисунок) [25]. Рисунок 1. Динамика средней кислотопродукции у больных с синдромом Золлингера-Эллисона на фоне длительного приема различных суточных доз контролока [25].

Длительное назначение ИПП связано еще с двумя аспектами. Во-первых, бесконтрольное длительное их назначение привело к росту числа больных с запущенными гастриномами. Симптомы заболевания маскируются эффективным подавлением кислотопродукции, именно поэтому множественные язвы или язвы с нехарактерной локализацией встречаются все реже [51]. Во-вторых, следует помнить, что длительное использование ИПП приводит к гипергастринемии у больных язвенной болезнью без синдрома Золлингера-Эллисона [32]. В связи с этим необходимо временное прекращение приема препаратов перед исследованием уровня гастрина. Само по себе повышение уровня гастрина недостаточно для верификации синдрома Золлингера-Эллисона. Причинами гипергастринемии могут быть гипо- и ахлоргидрия (при хроническом атрофическом гастрите, пернициозной анемии), а также инфекция H. pylori, стеноз выходного отдела желудка, почечная недостаточность, синдром короткой тонкой кишки.

Таким образом, контролок является эффективным и безопасным средством в лечении целого ряда заболеваний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты. Принципы терапии этих заболеваний определены стандартами медицинской помощи, утвержденными Минздравсоцразвития России. Имеются особенности применения ИПП при симптоматическом лечении больных с синдромом Золлингера-Эллисона, которые недостаточно освещены в литературе, российских стандартов лечения таких больных нет. При назначении контролока больным с синдромом Золлингера-Эллисона рекомендуется увеличивать его суточную дозу до 120 мг при пероральном применении и до 80 мг при внутривенном введении. Контролировать концентрацию гастрина крови у больных, длительное время получающих контролок, целесообразно только после заблаговременной отмены препарата. В противном случае выявленная гипергастринемия не будет иметь диагностической ценности. Пролонгированное применение контролока у этой группы больных также эффективно.

Синдром Золлингера-Эллисона представляет собой комплекс клинических симптомов, обусловленный наличием в поджелудочной железе, желудке либо 12-типерстной кишке опухолевидного образования - гастриномы, продуцирующего гормон гастрин, который регулирует секрецию желудочного сока. Это явление провоцирует формирование на слизистых покровах желудочно-кишечного тракта множественных изъязвлений.

Причины развития патологии

Возникновение синдрома Золлингера-Эллисона ассоциировано с наличием в пищеварительных органах гастрин-продуцирующей опухоли. В некоторых случаях образование гастриномы является признаком множественного аденоматоза, который поражает гипофиз, щитовидную, паращитовидные и надпочечные железы.

В организме здорового человека выработку гастрина осуществляют G-клетки, этот процесс регулируется механизмом ООС (отрицательной обратной связи). При синдроме Золлингера-Эллисона секреция этого пептидного гормона не регулируется - это приводит к упорной гипер-гастринемии. Группу риска по данной патологии составляют:

пожилые люди;
пациенты с хроническим панкреатитом и сахарным диабетом;
лица с вредными привычками, имеющие генетическую предрасположенность, страдающие ожирением и не соблюдающие рациональное питание.

Симптомы синдрома Золлингера-Эллисона

Начальная стадия заболевания характеризуется наличием постоянной диареи, возникновение которой связано с чрезмерным производством соляной кислоты.

Прогрессирование патологического процесса сопровождается клинической симптоматикой, имеющей сходство с признаками язвенной болезни:

ноющей болью и жжением в эпигастральной области;
тошнотой, вплоть до рвоты;
изжогой;
снижением аппетита;
быстрой утомляемостью;
общим недомоганием;
потерей массы тела;
анемией.

Гатринома часто осложняется желудочно-кишечным кровотечением, пенетрацией, метастазированием новообразования в близлежащие ткани и органы.

Методы диагностики

Дифференциальное диагностирование синдрома Золлингера-Эллисона основано на итоговых данных:

1. Сбора анамнеза.

2. Физикального осмотра пациента.

3. Инструментального обследования, позволяющего визуализировать опухоль, установить ее локализацию и размеры, произвести забор биологического материала для дальнейшего изучения:

4. Лабораторных исследований:

анализа желудочного сока - для определения уровня его кислотности.

Лечение и профилактика

Лечебные мероприятия при синдроме Золлингера-Эллисона включают:

применение лекарственных средств, которые снижают секрецию желудочного сока;
оперативное вмешательство по удалению опухолевидного образования;
химиотерапию, направленную на уничтожение атипичных клеток.

Для предупреждения возникновения патологии необходимо устранить ее этиологические причины.

Читайте также: