Синдром Хартнупа (Hartnup) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 20.09.2024

Болезнь Хартнупа является редким заболеванием, включающим мальабсорбцию и повышение почечной экскреции триптофана и других аминокислот. Также нарушено преобразование триптофана в ниацинамид. Симптомами являются сыпь, нарушения со стороны центральной нервной системы, низкий рост, головная боль, коллаптоидные состояния или обмороки. Диагноз ставится на основании высокого уровня в моче триптофана и других аминокислот. Для профилактики применяют ниацинамид или никотиновую кислоту (витамин РР), а приступы лечат с помощью никотинамида.

Развивается нарушение всасывания в тонком кишечнике триптофана, фенилаланина, метионина и других моноаминомонокарбоновых аминокислот. Накопление неабсорбированных аминокислот в желудочно-кишечном тракте увеличивает их метаболизм бактериальной флорой. Некоторые продукты распада триптофана, в том числе индолы, кинуренин и серотонин, всасываются в кишечнике и появляются в моче. Почечная резорбция аминокислот также нарушена, провоцируя развитие генерализованной аминоацидурии с участием всех нейтральных аминокислот, кроме пролина и гидроксипролина. Дефект также затрагивает преобразование триптофана в ниацинамид.

Симптомы и признаки болезни Хартнупа

Хотя характерные нарушения имеются с рождения, симптомы болезни Хартнапа могут проявляться в младенчестве, детстве или раннем взрослом возрасте. Дебют болезни может быть сповоцирован инсоляцией, лихорадкой, приемом лекарственных средств или другими стрессовыми факторами.

Недостаточное питание всегда способствует появлению симптомов. Проявления болезни обусловлены дефицитом ниацинамида и напоминают пеллагру Гиповитаминоз ниацина Дефицит в питании никотиновой кислоты (вызывает пеллагру) редко встречается в развитых странах. Клинические проявления включают три Д: локализованная пигментная сыпь (дерматит), гастроэнтерит. Прочитайте дополнительные сведения

Диагностика болезни Хартнупа

Анализ мочи на аминокислоты

Диагноз синдром Хартнапа ставят на основании повышенной экскреции соответствующих аминокислот с мочой. Индол и другие продукты распада триптофана в моче дополнительно подтверждают этот диагноз.

Лечение болезни Хартнупа

Добавки к пище никотиновой кислоты или ниацинамида

Никотинамид во время приступов

Число и тяжесть приступов могут быть уменьшены путем поддержания хорошего питания и обогащения диеты пероральной никотиновой кислотой или ниацинамидом по 50-100 мг три раза в день.

Приступы можно лечить никотинамидом по 20 мг перорально 1 раз в день.

Прогноз утешительный, частота приступов обычно уменьшается с возрастом.

ХАРТНУПА БОЛЕЗНЬ

Хартнупа болезнь [по имени больного Хартнупа (E. Hartnup)] — наследственная аномалия обмена триптофана, проявляющаяся поражением кожи и нервной системы.

Впервые описана в 1956 году Бароном (D. N. Baron) и сотрудники.

Хартнупа болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Родители значительного числа больных являлись кровными родственниками. Заболевание развивается вследствие нарушения всасывания триптофана в кишечнике и реабсорбции ряда аминокислот в почках. Разложение триптофана в кишечнике под действием бактерий ведет к образованию индольных продуктов, которые поступают в кровь и оказывают токсическое действие на центральную нервную систему, кожу и почки. Определенную роль в патогенезе болезни играет также недостаточный синтез никотиновой кислоты в организме, связанный с дефицитом триптофана.

Чаще проявляется в детском возрасте. Клиническая картина характеризуется гиперемией кожи, шелушением, образованием пузырей на участках, доступных солнечному свету — то есть фотодерматозом (см.). У значительной части больных наблюдается мозжечковая атаксия (см.), имеющая обратимый характер, тремор пальцев рук, расстройства почерка. При неврологическом обследовании выявляются нистагм, нарушения конвергенции, симптомы поражения пирамидной системы, хореиформный гиперкинез (см.). У части больных отмечаются психические расстройства — приступы гнева, депрессия, страх, галлюцинации.

В ряде случаев всасывания продуктов разложения триптофана не происходит, так как из индольных соединений некоторые микроорганизмы кишечника синтезируют безвредную краску — синий индиго, тогда единственным проявлением болезни является синяя окраска мочи, а заболевание называется «болезнью синих пеленок».

Диагноз Хартнупа болезни ставят на основании клинической картины и данных биохимического исследования. В моче больных отмечается полное отсутствие триптофана, обнаруживаются значительные количества глутамина, аспарагина, гистидина, серина, треонина. Экскреция пролина, метионина, аргинина снижена. Гипераминоацидурия (см. Аминоацидурия) объясняется повреждением почечных канальцев индольными продуктами, поступающими из кишечника. Выведение индикана с мочой в несколько раз превышает норму. В моче обнаруживают значительное количество индолил-молочной и индолилуксусной кислот. Введение антибиотиков широкого спектра действия приводит к полному прекращению экскреции индольных продуктов с мочой, что может быть использовано как диагностический тест. Дифференциальный диагноз проводят с пеллагрой (см.), злокачественными новообразованиями кишечника, при которых имеет место нарушение обмена триптофана, а также расстройством обмена триптофана. Последнее может появиться при длительном лечении изониазидом или фтивазидом, которые являются антагонистами пиридоксина — важнейшего кофактора ферментов, участвующих в метаболизме триптофана.

При лечении рекомендуют разгрузочные фруктово-сахарные дни. Кожу следует защищать от воздействия солнечных лучей. Назначают никотиновую кислоту (или ее амид), витамины группы В и особенно витамин B₆ (пиридоксин). При тяжелом течении болезни показаны антибиотики (левомицетин, канамицин).

Прогноз благоприятный, с возрастом клинические проявления значительно ослабевают или исчезают полностью.

Профилактика рождения второго больного ребенка осуществляется медико-генетическими консультациями.

Библиогр.: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтишев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, с. 65, М., 1971; Baron D. N. а. о. Hereditary pellagra-like skin rash with temporary cerebellar ataxia, constant renal aminoaciduria, and other bizarre biochemical features, Lancet, v. 271, p. 421, 1956.

Болезнь Хартнупа

Болезнь Хартнупа ( Аминоацидурия дикарбоновых кислот )

Болезнь Хартнупа - это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена аминокислот, главным образом, триптофана. Основные симптомы - пеллагроподобные кожные высыпания на лице и открытых участках тела, фоточувствительность, неврологические расстройства. Диагноз ставится при обнаружении повышенной концентрации в моче нейтральных аминокислот и продуктов их распада, подтверждается молекулярно-генетическим исследованием. Лечебные мероприятия включают изменения в диете, предохранение кожных покровов от солнечных лучей, назначение препаратов никотиновой кислоты.

МКБ-10

Общие сведения

Болезнь Хартнупа (аминоацидурия дикарбоновых кислот) названа в честь первого больного, у которого она была диагностирована. Заболевание впервые было описано английским врачом Д. Бароном в 1956 году. Клинические проявления напоминают картину пеллагры − патологического состояния, вызванного недостаточностью никотиновой кислоты. По различным статистическим данным, распространенность болезни Хартнупа составляет от 1:18 000 до 1:54 000 человек. Значимые гендерные различия отсутствуют.

Причины

Развитие болезни Хартнупа связано с генетической мутацией гена SLC6A19, расположенного в локусе 5p15.33 5 хромосомы. Этот ген кодирует натрий-зависимый белок-переносчик, участвующий в транспорте нейтральных аминокислот (триптофана, тирозина, гистидина и т.д.). Данный белок преимущественно локализован в эпителии тонкого кишечника и почечных канальцев. Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу. Родители больного ребенка являются здоровыми носителями мутантного гена.

Патогенез

Основу для запуска патологических проявлений составляет дисбаланс в метаболизме триптофана. Из-за нарушения всасывания триптофан задерживается в кишечнике, где под влиянием бактериальной микрофлоры превращаются в продукты распада - индол, кинуренин. Эти соединения, попадая в системный кровоток, отказывают токсическое влияние на центральную нервную систему. Их инактивация происходит в печени, где они соединяются с серной кислотой и выводятся с мочой в виде конъюгатов.

Нарушение реабсорбции аминокислот в канальцах почек ведет к дополнительной их потере с мочой. Триптофан является основным субстратом для синтеза никотиновой кислоты (витамина PP), входящего в состав ферментов, участвующих в тканевом дыхании и других процессах энергетического обмена. Также из триптофана образуется мелатонин - основной гормон, регулирующий циклы сна и бодрствования.

Симптомы болезни Хартнупа

Заболевание имеет хроническое течение с периодами рецидивов и ремиссий. Первые клинические признаки могут возникнуть в любом возрасте. Манифестации и обострению способствуют недостаточное питание, эмоциональный или физический стресс, прием лекарственных препаратов и пр. Самым ярким симптомом болезни Хартнупа является окрашивание мочи в голубой или синий цвет. Это объясняется наличием в моче окисленных продуктов обезвреженного печенью индола.

Наиболее сильно страдают кожные покровы и нервная система. На открытых участках тела (лицо, шея, руки) после длительной инсоляции кожа покрывается красными пятнами, становится грубой, появляются пузыри с серозным содержимым. Субъективно пациент испытывает зуд и жжение в местах высыпаний. Через несколько дней кожа в пораженных областях приобретает коричневатый оттенок, начинает шелушиться, истончаться.

Самыми частыми неспецифическими неврологическими симптомами считаются головная боль, головокружения, бессонница. Часто случаются обмороки. При тяжелом течении наблюдаются нарушение координации движений, неустойчивость при ходьбе, тремор рук и головы. Часто встречаются отклонения в психической сфере, например, постоянные перепады настроения, плаксивость. Очень редки косоглазие, непроизвольные колебательные движения глаз.

Осложнения

Какие-либо серьезные неблагоприятные последствия, представляющие непосредственную угрозу для жизни пациента, страдающего болезнью Хартнупа, крайне редки. Лишь при очень тяжелом течении патологии в единичных случаях у детей младшего возраста возможно глубокое поражение центральной нервной системы, которое приводит к летальному исходу. Также у детей иногда наблюдается отставание в умственном развитии.

Встречаются осложнения со стороны психической сферы - депрессия, острые психозы со зрительными, слуховыми галлюцинациями. После вскрытия пузыри на кожных покровах оставляют язвенные поверхности, что создает благоприятные условия для присоединения вторичной бактериальной флоры (стафилококки, стрептококки). Частые падения вследствие нарушения равновесия и потерь сознания повышают риск черепно-мозговых травм и различных переломов.

Диагностика

Пациентов с болезнью Хартнупа курируют врачи-педиатры, неврологи. В установлении диагноза большую помощь оказывают анамнестические данные (наличие близкого родственника с подтвержденной болезнью Хартнупа). При расспросе больного уточняют, что предшествовало возникновению симптомов (нарушение диеты, инфекционное заболевание, стресс).

При неврологическом осмотре больной демонстрирует затруднения при выполнении координационных тестов - позы Ромберга, пяточно-коленной, пальце-носовой пробы. Чтобы подтвердить диагноз, назначаются следующие дополнительные методы обследования:

Определение экскреции аминокислот. В анализе мочи выявляются высокие концентрации нейтральных аминокислот, продуктов их распада (индол, индикан). Также отмечается увеличение содержания в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты после пероральной нагрузки триптофаном.
Биопсия кожи. При гистологическом исследовании биоптата пораженного участка кожи обнаруживаются неспецифические изменения, такие как гиперкератоз, атрофия эпидермиса, умеренная лимфоцитарная инфильтрация.
Молекулярно-генетический анализ. Методом полимеразной цепной реакции в крови определяется генетическая мутация SLC6A19.

Дифференциальная диагностика

Для исключения других видов аминоацидурий, например, синдрома Фанкони выполняетя анализ мочи на гидроксипролин, аргинин. Данные показатели при болезни Хартнупа остаются нормальными. Также дифференциальный диагноз проводится с дерматологическими заболеваниями (экземой, атопическим дерматитом), наследственной атаксией-телеангиэктазией.

В зависимости от тяжести состояния больного лечение может проводиться как амбулаторно, так и в условиях стационара. Пациенту рекомендуется избегать факторов, способствующих возникновению обострения болезни, особенно это касается инсоляции; употреблять достаточное количество белка и витамина гр. В. Защитные мероприятия включают ношение закрытой одежды, использование солнцезащитных кремов в летнее время. Для фармакотерапии болезни Хартнупа применяются:

Никотиновая кислота. Во время приступа назначается парентеральное введение больших доз никотиновой кислоты, что позволяет добиться быстрого регресса неврологической и дерматологической симптоматики. В дальнейшем пациент должен принимать препараты никотиновой кислоты в пероральной форме.
Аминокислоты. Тяжелым больным для быстрого восстановления уровня триптофана в крови может понадобиться инфузионное введение аминокислотных смесей, содержащих высокое количество триптофана.
Глюкокортикостероиды. При выраженном кожном поражении, для снятия воспаления применяются мази или кремы, содержащие ГКС (преднизолон, триамцинолон).
Психотропные средства. Если развились психические расстройства, используют нейролептики (аминазин), антидепрессанты (флуоксетин), транквилизаторы (диазепам).

Прогноз и профилактика

В подавляющем большинстве случаев болезнь Хартнупа имеет доброкачественное течение и благоприятный прогноз. Продолжительность жизни пациентов при своевременной диагностике и назначении лечения практически не отличается от общей популяции. Известны единичные ситуации с летальным исходом вследствие генерализованного поражения нервной системы.

Методов первичной профилактики не существует. Сбалансированная диета с высоким содержанием белка и витамина PP способствует предотвращению приступов. Если в семье есть родственники с диагностированной болезнью Хартнупа, рекомендуется сделать анализ мочи для определения концентрации аминокислот и пройти медико-генетическое консультирование для раннего выявления заболевания.

1. The metabolic disorder of the Hartnup disease/ Milne, M.D., Crawford, M.A., Girao, C.B. and Loughridge, L.// Q. J. Med. 29 - 1961.

2. Hartnup disorder is caused by mutations in the gene encoding the neutral amino acid transporter SLC6A19/ Seow H.F, Brer S, Brer A, Bailey C.G, Potter S.J, Cavanaugh J.A, Rasko J.E// Nature Genetics. 36 (9) - 2004.

3. Hereditary pellagra-like skin rash with temporary cerebellar ataxia, constant renal amino-aciduria, and other bizarre biochemical features/ Baron D.N, Dent C.E, Harris H, Hart E.W, Jepson J.B// Lancet.Sep 1:271 - 2007.

4. Neutral amino acid transport in epithelial cells and its malfunction in Hartnup disorder/ Bröer S, Cavanaugh J.A, Rasko J.E.// Biochem Soc Trans. Feb. 33:233-6 - 2005.

Метаболизм триптофана

МКБ-10 коды

Описание

Болезнь Хартнупа является редким заболеванием, связанным с аномальной реабсорбцией и экскрецией триптофана и других аминокислот. Симптомы болезни Хартнупа включают сыпь, нарушения ЦНС, низкий рост, головные боли, а также обмороки и коллапсы. Диагноз основывается на определении высокого содержания в моче триптофана и других аминокислот. Профилактическое лечение включает ниацин или ниацинамид, а при атаках назначают никотинамид.

Болезнь Хартнупа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Развивается сниженное всасывание в тонком кишечнике триптофана, фенилаланина, метионина и других моноаминомонокарбоновых аминокислот. Накопление невсосавшихся аминокислот в ЖКТ увеличивает их метаболизацию бактериальной флорой. Некоторые продукты деградации триптофана, включая индолы, кинуренин и серотонин, всасываются в кишечнике и появляются в моче. Также нарушается почечная реабсорбция аминокислот, что вызывает генерализованную аминоацидурию, включая все нейтральные аминокислоты, за исключением пролина и гидроксипролина. Также нарушается превращение триптофана в ниацинамид.

Клиническая картина

Практически всегда появлению симптомов предшествует низкое поступление питательных веществ. Симптомы болезни Хартнупа развиваются вследствие дефицита ниацинамида и напоминают проявления пеллагры, особенно сыпь на открытых участках тела. Неврологические проявления включают мозжечковую атаксию и психические нарушения. Часто отмечаются задержка умственного развития, низкий рост, головные боли, коллаптоидные состояния, обмороки. Несмотря на то что заболевание присутствует с рождения, симптомы могут появиться в грудном возрасте, в детском возрасте или у молодых взрослых. Появление симптомов может провоцироваться инсоляцией, некоторыми лекарственными препаратами или другими стрессами.
Ассоциированные симптомы: Головная боль. Жжение кожи. Скандированная речь.

Диагноз основывается на обнаружении характерных нарушений экскреции аминокислот с мочой. Индолы и другие продукты деградации триптофана в моче являются дополнительным свидетельством наличия болезни Хартнупа.

Лечение

Болезнь Хартнупа имеет благоприятный прогноз, частота атак обычно снижается с возрастом. Приступы можно предотвратить, поддерживая хороший нутритивный статус и дополняя рацион ниацином или ниацинамидом, по 50-100 мг внутрь 3 раза в день. Развившийся приступ лечат никотинамидом, по 20 мг внутрь 1 раз в день.

Читайте также: