Синдром Гассера (Gasser) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 17.05.2024

Типичный гемолитико-уремический синдром - тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся механической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и почечной недостаточностью, который обычно сопровождается продромальным энтеритом, вызванным энтерогеморрагическим эшерихиозом (Shigella dysentriae типа 1 или E. Coli).

Эпидемиология

Гемолитико-уремический синдром, вызываемый энтерогеморрагической E. coli, - основная причина ОПП у детей. Заболеваемость типичным ГУС составляет 1,5-2,1 случая на 100 тыс. детей в год, с равной частотой у мальчиков и девочек. Наиболее часто болеют дети в возрасте от 9 мес до 4 лет (6:100 000 в год). У взрослых заболеваемость типичным ГУС снижается до 1:100 000.

Типичный гемолитико-уремический синдром распространен повсеместно в мире, его вспышки могут носить эпидемический характер. Заболеваемость характеризуется сезонными колебаниями с пиком в летние месяцы.

Большинство случаев ГУС (90% у детей и около 50% у взрослых) связано с кишечной инфекцией. Наиболее частым возбудителем является кишечная палочка (у 90% пациентов выявляют E. coli серотипа О157:Н), продуцирующая шиго-подобный токсин, практически идентичный мощному экзотоксину S. dysenteriae I типа, также вызывающему ГУС. Это привело к появлению новой аббревиатуры в названии болезни: STEC (shiga toxin E. coli) -ГУС. Поскольку развитию ОПП предшествует диарея, заболевание называли также Д + ГУС или постдиарейным ГУС. STEC-ГУС развивается после перенесенной кишечной инфекции у 5-10% больных. Источником инфекции в большинстве случаев служит контаминированная пища или вода. Попадая в кишечник, E. coli вызывает развитие геморрагического колита за счет воздействия шига-токсина на эпителиоциты слизистой. После попадания шига-токсина в системную циркуляцию он индуцирует эндотелиальное повреждение в сосудах МЦР почек, где связывается со специфическими гликолипидными рецепторами на поверхности эндотелия капилляров клубочков, проникает в клетки и приводит к их гибели, ингибируя синтез белка. Действуя синергично с бактериальным липополисахаридом (эндотоксином), шига-токсин индуцирует локальный синтез провоспалительных цитокинов - ФНО-α, ИЛ-1β, что стимулирует активацию нейтрофилов в поврежденном участке сосуда с последующим высвобождением токсических для сосудистой стенки медиаторов и усугубляет повреждение эндотелиальных клеток. Кроме того, шига-токсин вызывает непосредственную активацию тромбоцитов, усиливая микротромбообразование, индуцированное повреждением эндотелия.

Типичный гемолитико-уремический синдром наиболее часто развивается у детей до 2 лет. Развернутой клинической картине предшествует продромальный период в виде кровавой диареи, у большинства детей - с рвотой и умеренной лихорадкой продолжительностью в среднем 6-7 дней. Возможны интенсивные абдоминальные боли, имитирующие картину острого живота. ГУС манифестирует олигоанурией, резкой бледностью, слабостью, заторможенностью. Иногда развивается желтуха или кожная пурпура.

Поражение почек представлено у большинства больных ОПП с олигурией, в 50% случаев требующее лечения ГД. В редких случаях нарушение функции почек выражено незначительно. Продолжительность анурии в среднем составляет 7-10 дней, длительная анурия прогностически неблагоприятна. У большинства пациентов отмечают мягкую или умеренную артериальную гипертензию. Мочевой синдром характеризуется умеренной протеинурией (

Поражение сердца наблюдается редко и проявляется острой сердечной недостаточностью вследствие сочетания гипергидратации, артериальной гипертензии, тяжелой анемии и уремии.

Поражение ЦНС отмечается у 25% детей. Чаще всего наблюдаются судороги, сонливость, спутанность сознания, нарушения зрения, афазия, в редких случаях - кома.

Поражение ЖКТ развивается вследствие выраженных микроциркуляторных расстройств и может быть представлено инфарктом или перфорацией кишки, кишечной непроходимостью. У 30-40% больных отмечают гепатоспленомегалию, у 20% - панкреатит.

В редких случаях у больных с ГУС наблюдают поражение легких, глаз, рабдомиолиз.

У пациентов с диареей, предшествовавшей острому эпизоду ТМА, независимо от возраста следует исключить STEC-ГУС. Показаны посев кала для выявления возбудителя с определением серотипа E. coli, исследование кала на шига-токсин методом ПЦР. Серологические тесты для выявления антител к шига-токсину и бактериальному липополисахариду обладают высокой диагностической ценностью, однако редко применяются в клинической практике.

При лабораторных исследованиях выявляются анемия с фрагментоцитозом эритроцитов более чем в 4% случаев, отрицательная проба Кумбса, увеличение концентрации мочевины и креатинина. Наблюдается гематурия, протеинурия, лейкоцитурия. Чаще всего синдром Гассера развивается у детей в возрасте до 5 лет и, как правило, после прекращения диареи.

Цели лечения

Целью лечения является предотвращение, устранение или ограничение внутрисосудистого тромбообразования и тканевого повреждения, что достигается путем использования плазмообмена. Симптоматическая терапия ТМА направлена на уменьшение выраженности основных клинических проявлений.

Показания к госпитализации

ГУС и ТТП представляют собой ургентную терапевтическую патологию. Все больные с признаками ТМА подлежат госпитализации в специализированный нефрологический стационар, располагающий отделением интенсивной терапии и возможностями срочного проведения ГД и плазмотерапии.

Немедикаментозное лечение

Во время острого эпизода ТМА больные должны соблюдать диету, показанную при ОПП. Количество потребляемой жидкости следует ограничивать из-за имеющейся гипергидратации.

Медикаментозное лечение

- Лечение STEC-ГУС (Типичный ГУС)

Основу лечения STEC-ГУС составляет терапия, направленная на коррекцию водно-электролитных нарушений, анемии, почечной недостаточности. При выраженных проявлениях геморрагического колита у детей необходимо парентеральное питание для обеспечения разгрузки кишечника.

Для лечения анемии, обусловленной микроангиопатическим гемолизом, показаны трансфузии эритроцитной массы. При этом необходимо поддерживать гематокрит на уровне 33-35%, особенно при поражении ЦНС.

Лечение острого почечного повреждения

Для лечения ОПП применяют ГД или ПД. У детей предпочтительнее ПД, раннее начало которого предотвращает перегрузку объемом, симптомы уремии и способствует удалению продуктов активации внутрисосудистого свертывания крови, поддерживающих микротромбообразование. Диализ в сочетании с коррекцией анемии и водно-электролитных нарушений играет основополагающую роль в снижении смертности в острый период болезни.

Эффективность лечения свежезамороженной плазмой STEC-ГУС у детей не доказана. Тем не менее при тяжелом течении с длительным персистированием ТМА возможно проведение плазмообмена. Последний показан также для лечения взрослых пациентов с STEC-ГУС, у которых плазмообмен (до 16 процедур) с удалением 2,0-2,4 л плазмы и замещением адекватным объемом СЗП снижает летальность и риск развития тХПН.

Пациентам с STEC-ГУС противопоказаны антибиотики, поскольку они могут вызвать массивное поступление в кровоток токсинов вследствие гибели микроорганизмов, что усугубляет микроангиопатическое повреждение; также противопоказаны и антидиарейные лекарственные средства, угнетающие моторную функцию кишечника. Требует осторожности введение тромбоконцентрата при выраженной тромбоцитопении в связи с возможностью усиления внутрисосудистого тромбообразования из-за появления в кровотоке свежих тромбоцитов. Не показано также назначение гепарина натрия и антиагрегантов, которые при ГУС могут увеличивать риск кровотечений.

Профилактика типичного ГУС заключается в снижении заболеваемости геморрагическим колитом, возбудителями которого являются микроорганизмы, продуцирующие шигатоксин (Shigella dysenteriae I типа) и веротоксин или шигоподобный токсин (E. coli). Поскольку природный резервуар возбудителей ГУС - домашний скот, следует соблюдать правила по предотвращению бактериальной контаминации мясных и молочных продуктов, а также воды. В детских учреждениях особое внимание необходимо уделять санитарно-противоэпидемическим мероприятиям, тщательному контролю качества пищи и процесса ее приготовления.

Гемолитико-уремический синдром. Болезнь Гассера

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) назван по имени известного швейцарского педиатра Конрада Йозефа Гассера, который в 1949-55 гг исследовал и с соавторами описал это специфическое опасное состояние. Синдром Гассера включает почечную недостаточность, кровоточивость мелких сосудов из-за недостаточного содержания тромбоцитов и гемолитическую анемию, что в совокупности требует интенсивного своевременного вмешательства.

Гемолиз означает распад эритроцитов; уремия - присутствие в крови токсичных продуктов метаболизма (мочевина и др.), которые при нормальной работе почек должны из организма выводиться.

Синдром Гассера может развиваться в различных клинических формах. Некоторые из них встречаются у взрослых, но преимущественную долю заболевающих составляют дети в возрасте от 6 мес до 4 лет (ежегодная частота встречаемости 2-3 случая на 100 000 детей).

2. Причины

Спектр причин, обусловливающих и провоцирующих развитие гемолитико-уремического синдрома, объединяет две большие группы факторов - инфекционные и неинфекционные. К наиболее распространенным инфекционным факторам ГУС относятся: из бактериальных культур - кишечная палочка (три четверти всех случаев), шигелла, стрептококки, сальмонелла, анаэробные клостридии; из вирусных - ВИЧ, вирус Коксаки, энтеровирусы, вирус ветряной оспы и т.д. В раннем детском возрасте пусковым фактором в 90% случаев становится диарея (оставшиеся 10% приходятся на респираторные инфекции).

У независимого от возраста синдрома D- ГУС (атипичный синдром Гассера, не связанный с диареей, - в отличие от типичного D+ ГУС) этиопатогенетические механизмы весьма отличны: в атипичном варианте причинами становятся прием медикаментов (лекарственный ГУС), беременность, онкопроцессы, системные аутоиммунные заболевания, трансплантация, артериальная гипертензия. Во многих источниках предлагается называть «детский» ГУС болезнью Гассера, а «возраст-независимый» ГУС - синдромом Гассера, тем самым разделяя эти состояния по этиопатогенетическому принципу.

Помимо сказанного, описаны также наследственный и идиопатический (этиологически неясный) гемолитико-уремические синдромы.

3. Симптомы и диагностика

В типичном случае (D+ ГУС) в продромальном периоде заболевания имеет место профузный понос с примесями крови. Затем, в течение 1-2 недель, развивается сложный симптомокомплекс, включающий клинические признаки гемолитической анемии и почечной недостаточности: общее недомогание, бледность, вялость, слабость, редкое мочеиспускание, повышение АД, иногда желтизна склер, точечные внутрикожные кровоизлияния (петехии). В наиболее тяжелых случаях присоединяется симптоматика поражения центральной нервной системы (вплоть до судорожных припадков и комы) и желудочно-кишечного тракта. Прогностически неблагоприятными признаками являются лихорадочное состояние и анурия, т.е. полное отсутствие мочеиспускания, что создает показания к гемодиализу.

Диагноз устанавливается путем тщательного сопоставления анамнеза, динамики состояния и наблюдаемой клинической картины. Решающее значение имеет развернутое лабораторное исследование крови и мочи. В типичных случаях необходим также анализ кала - для выявления и идентификации инфекционного патогена. Из инструментальных методов наиболее информативным в данном случае является УЗИ почек, в т.ч. допплерографическое УЗ-исследование почечных сосудов.

4. Лечение

Первоочередной терапевтической задачей является нормализация биохимических и реологических характеристик крови; с этой целью назначаются антиагреганты, витаминные комплексы. При доказанной инфекционной этиологии применяют соответствующие антибиотики. Принимаются меры по нормализации водно-солевого баланса, стимуляции деятельности почек; в случаях выраженной анемии прибегают к заместительным переливаниям эритроцитарной массы, при острой почечной недостаточности назначают гемодиализ. Необходим ежедневный лабораторный контроль состава крови.

Следует отметить, что практикуемые сегодня подходы и терапевтические стратегии являются, по сути, спорными и интуитивными: их эффективность обсуждается и подвергается сомнению. Так или иначе, в большинстве случаев удается восстановить нормальную активность почек и кроветворной системы; однако и процент летальности остается достаточно высоким (до 15%, в странах третьего мира до 70%). В случаях генетически обусловленного гемолитико-уремического синдрома смертность достигает 90%, при рецидивирующем ГУС - 30%. Непосредственной причиной смерти становится, как правило, полиорганная недостаточность, токсическое поражение центральной нервной системы, нарушения сердечной деятельности. Атипичный синдром (D- ГУС) прогностически менее благоприятен, чем типичный диарейный D+ ГУС.

Заболевания Жалобы и симптомы

Боль в области почек, поясницы
Кровь в моче (Гематурия) или помутнение мочи
Частое мочеиспускание или его отсутствие
Высокая температура
Повышенное артериальное давление
Отеки лица, ног, особенно по утрам
Частая жажда, сухость во рту
Общее недомогание, потеря аппетита

Если вы обнаружили у себя подобные симптомы, возможно, это сигнал заболевания, поэтому рекомендуем проконсультироваться с нашим специалистом.

Диагностика

УЗИ почек
УЗИ надпочечников
Оценка почечного кровотока
Анализ крови на мочевину и креатинин

Наши цены

Консультация врача нефролога, профессор - 10000 р.
Биохимический анализ крови (стандартная, 10 показателей) - 2470 р.
Биохимический анализ крови (расширенаяая, 14 показателей) - 3565 р.
Общий анализ крови - 675 р.
УЗИ почек и оценка почечного кровотока - 1900 р.

Мы стараемся оперативно обновлять данные по ценам, но, во избежание недоразумений, просьба уточнять цены в клинике.

Данный прайс-лист не является офертой. Медицинские услуги предоставляются на основании договора.

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром - острое патологическое состояние, характеризующееся одновременным развитием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и азотемии. Гемолитико-уремический синдром может проявляться кровавой диареей, абдоминальными болями, бледностью и иктеричностью кожи и склер, пастозностью лица, петехиями на коже, анурией, поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы и сердца. Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на характерных клинических признаках, результатах общего и биохимического анализа крови и мочи, коагулограммы, бакпосева кала. Лечение гемолитико-уремического синдрома включает патогенетическую, симптоматическую и заместительную терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) - тяжелое полиэтиологическое расстройство, проявляющееся сочетанием неиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности. Гемолитико-уремический синдром наблюдается преимущественно у детей грудного и младшего возраста (с 6 мес. до 4 лет), но также встречается у детей старшего возраста и редко у взрослых. Ежегодно в расчете на 100 тыс. детского населения регистрируются 2-3 случая гемолитико-уремического синдрома у детей до 5 лет и 1 случай у детей до 18 лет. Поскольку гемолитико-уремический синдром - одна из частых причин острой почечной недостаточности у детей, то от своевременности его диагностики и лечения зависит исход заболевания.

Причины

У детей частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются острая кишечная инфекция (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10 %).

Основное значение в развитии Д+ гемолитико-уремического синдрома имеет энтерогеморрагическая Е. coli, продуцирующая специфический шига-подобный веротоксин, способный избирательно повреждать эндотелиальные клетки сосудов почек и головного мозга. Наибольшее сродство веротоксина с эндотелием капилляров почек наблюдается у детей первых 3 лет жизни. Веротоксин вызывает эндотелиальный апоптоз и лейкоцитозависимое воспаление, а также запускает цепь патологических реакций, приводящих к гемолизу эритроцитов, агрегации и деструкции тромбоцитов, локальной активации процесса коагуляции и внутрисосудистого отложения фибрина, развитию ДВС-синдрома.

Такими же свойствами обладает шигатоксин S. dysenteriae I типа. Развивающиеся микроциркуляторные нарушения (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и микротромбозы) приводят к ишемическим изменениям в органах мишенях. При гемолитико-уремическом синдроме на фоне ОКИ наиболее часто поражаются капилляры клубочков почек, что может приводить к снижению скорости гломерулярной фильтрации, ишемии или некрозу клубочков, вторичной дисфункции или некрозу почечных канальцев, при массивном поражении - к ОПН.

Заражение энтерогеморрагической Е. coli может произойти при контакте с животными (кошками, крупным рогатым скотом) или инфицированным человеком; употреблении недостаточно термически обработанных мясных изделий, непастеризованных молочных продуктов, фруктовых соков, загрязненной воды. Для гемолитико-уремического синдрома характерна сезонность: на фоне ОКИ - преимущественно теплое время года (июнь-сентябрь), на фоне вирусных инфекций - зимне-весенний период.

Д- гемолитико-уремический синдром может быть постинфекционным, лекарственным, поствакцинальным, наследственным, связанным с системными заболеваниями соединительной ткани, идиопатическим. В 40% случаев развитие Д- гемолитико-уремического синдрома обусловлено респираторной инфекцией, возбудителем которой является S. pneumoniae, разрушающий мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов с помощью фермента нейраминидазы. Вирусы ветряной оспы, ВИЧ, гриппа, Эпштейна-Барра, Коксаки также могут быть причиной гемолитико-уремического синдрома.

Установлена связь между развитием гемолитико-уремического синдрома у взрослых и употреблением некоторых медикаментов (циклоспорина А, митомицина С, эстроген - содержащих контрацептивов, противоопухолевых препаратов), трансплантацией костного мозга, злокачественными новообразованиями, системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом, беременностью. Выявлены семейные случаи гемолитико-уремического синдрома с аутосомным типом наследования обусловленные дефектом системы комплемента, нарушением обмена простациклина, недостаточностью антитромботических факторов и др.

В основе гемолитико-уремического синдрома может лежать активация тромбоцитов иммунными комплексами (например, комплексом антиген - антитело после прививок живыми вакцинами против полиомиелита, против ветряной оспы, против кори, АКДС).

Классификация

В зависимости от этиологии и клинических особенностей разделяют гемолитико-уремический синдром диареяассоциированный - Д+ (типичный) и не ассоциированный с диареей - Д- (спорадический или атипичный). Д+ гемолитико-уремический синдром чаще встречается у детей раннего и младшего возраста, является эндемическим (распространен в Поволжье, Московском регионе); недиарейный - более свойственен детям старшего возраста и взрослым.

По тяжести течения выделяют легкую и тяжелую формы гемолитико-уремического синдрома.

Легкая форма гемолитико-уремического синдрома подразделяется на тип А (анемия, тромбоцитопения и азотемия) и тип Б (триада симптомов в сочетании с судорожным синдромом или артериальной гипертензией);
Тяжелая форма - на тип А (триада симптомов в сочетании с анурией длительностью более суток) и тип Б (триада симптомов в сочетании с анурией, артериальной гипертензией и судорожным синдромом).

Симптомы гемолитико-уремического синдрома

В клинической картине гемолитико-уремического синдрома различают продромальный период, разгар заболевания и восстановительный период. Продолжительность продромального периода составляет от 2 до 7 суток. Для него характерно появление признаков поражения ЖКТ или дыхательных путей.

Гемолитико-уремический синдром на фоне ОКИ, вызванной энтеропатогенной Е. coli, имеет ярко выраженную симптоматику. Развиваются симптомы гастроэнтерита или колита (часто кровавая диарея), тошнота, рвота, абдоминальные боли, лихорадка. Постепенно общее состояния ребенка ухудшается, повышенная возбудимость сменяется вялостью.

В период разгара гемолитико-уремического синдрома превалируют проявления гемолитической анемии, тромбоцитопении и ОПН: бледность и иктеричность кожного покрова, склер и слизистых оболочек; пастозность век, голеней; кожный геморрагический синдром в виде петехий или экхимозов, иногда - носовые кровотечения, в тяжелых случаях - снижение диуреза (олигурия или анурия). Тяжесть и продолжительность дизурии зависит от степени и глубины повреждения почек.

Гемолитико-уремический синдром может проявляться полиорганной патологией: поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы, сердца, артериальной гипертензией. В 50% случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдаются неврологические нарушения: подергивания мышц, гиперрефлексия, децеребрационная ригидность, гемипарезы, судороги, ступор, кома (особенно выраженные у детей первых лет жизни). Выявляются гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, тахикардия, аритмия.

Продолжительность гемолитико-уремического синдрома обычно составляет 1-2 недели, затем наступает стабилизация и в 70% случаев - постепенное восстановление нарушенных функций: улучшение выделения мочи, повышение уровня тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина. При тяжелом течении наступает либо летальный исход вследствие экстраренальных поражений, либо формирование ХПН.

Диагностика

Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на выявлении характерных клинических признаков, осложняющих течение ОКИ или ОРВИ: гемолитической анемии, тромбоцитопении, ДВС-синдрома, азотемии.

При гемолитико-уремическом синдроме в крови обнаруживаются анемия, анизоцитоз и полихроматофилия эритроцитов (наличие фрагментированных форм), присутствие свободного гемоглобина, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитоз, умеренная непрямая гипербилирубинемия, возрастание уровня мочевины и креатинина, гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз (в олигоанурической стадии ОПН), гипоальбуминемия.

Моча приобретает коричневато-ржавый цвет, в ней могут появиться фибриновые комки, отмечается гематурия, протеинурия, гемоглобинурия. У детей с ОКИ выполняют бактериологическое исследование кала на выявление штаммов энтеропатогенной Е. coli. При тяжелых неврологических нарушениях возможно проведение КТ головного мозга и люмбальной пункции для исключения кровотечения и менингита.

Дифференциальная диагностика гемолитико-уремического синдрома проводится с неотложными хирургическими состояниями (аппендицитом, кишечной непроходимостью, окклюзией мезентериальных сосудов, перфорацией кишечника, дивертикулом подвздошной кишки), ишемическим колитом, септицемией с ДВС-синдромом, вирусным или бактериальным гастроэнтеритом, тяжелой степенью дегидратации при кишечных токсикозах, тромботической тромбоцитопенией.

Лечение гемолитико-уремического синдрома

Лечение гемолитико-уремического синдрома определяется периодом развития заболевания и тяжестью поражения почечной ткани. Чем раньше ребенок с гемолитико-уремическим синдромом поступает в стационар, тем выше вероятность его успешного и полного излечения. Патогенетическая терапия включает нормализацию агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепаринотерапии; улучшение микроциркуляции (трентал, эуфиллин); коррекцию антиоксидантного статуса (витамины А и Е).

При бактериальной этиологии гемолитико-уремического синдрома назначаются антибиотики широкого спектра действия; при инфекции, вызванной энтеропатогенной Е. coli, прием антибиотиков и препаратов, замедляющих моторику кишечника, не рекомендуется. При олигоанурии показана коррекция водно-электролитных расстройств, подавление реакций метаболического распада и инфекционного процесса. Для коррекции тяжелой анемии используется инфузия эритроцитарной массы.

В половине случаев типичного гемолитико-уремического синдрома необходимо раннее проведение заместительной терапии: обменного плазмафереза, перитонеального диализа или гемодиализа. Гемодиализ проводится ежедневно в течение всего олигоуремического периода. В случае развития терминальной стадии ХПН показана трансплантация почки.

Прогноз

Гемолитико-уремический синдром имеет серьезный прогноз, летальность у маленьких детей во время острой фазы заболевания составляет 3-5%, у 12% развивается терминальная ХПН, у 25% происходит снижение клубочковой фильтрации. Плохой прогноз имеют атипичные наследственные, аутоиммунные и связанные с беременностью формы гемолитико-уремического синдрома.

Классическая форма гемолитико-уремического синдрома у детей раннего возраста с преимущественным поражением почечных клубочков протекает более благоприятно. В случае Д+ гемолитико-уремического синдрома наблюдается лучший исход по сравнению с недиарейным синдромом, сопровождающимся частыми рецидивами и высокой летальностью.

В 1955 г. C. Gasser с соавторами описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание, которое представляло собой сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией, развивающимися на фоне инфекционной диареи (E. coli, Sh. dysenteriae, S. pneumoniae), и назвали его гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) [1].

Эпидемиология

С данным синдромом должен быть знаком каждый педиатр, ведь ГУС является основной причиной развития ОПН у детей до 3-х лет. Частота возникновения ГУС у детей данного возраста составляет 2-3 случая на 10 тысяч детей. Причем в разных регионах заболеваемость типичным ГУС (тГУС) значительно варьирует (в зависимости от численности сельского населения, особенностей водоснабжения — в Аргентине и Уругвае эшерихиоз эндемичен, поэтому частота достигает 10 случаев на 100 тыс. населения в год; в более холодных регионах заболеваемость также выше — в Шотландии, по сравнению с Англией, в 2 раза выше — 3,4 vs 1,54 на 100 тыс. населения в год). Для тГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи (более характерно для атипичного ГУС) [2]. Резервуаром инфекции являются фекалии крупного рогатого скота (E. coli O157 длительно выделяют в стуле Shiga like toxin (Stx) 2 типа). Человек заражается при употреблении сырой телятины, непастеризованного молока, загрязненных фруктов и овощей, контаминированной воды из колодца и водоемов, а также при неисправностях водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются не менее важными механизмами передачи этой инфекции [2].

Официальной классификации ГУС нет. По причинам возникновения выделяют инфекционные и неинфекционные формы (рис. 1). К инфекционным формам ГУС относят:

ГУС, ассоциированный с шига-токсином (Sh. dysenteriae тип 1);
ГУС, ассоциированный с микроорганизмами, секретирующими нейраминидазу (S. pneumoniae);
ГУС, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, и др.

К неинфекционным формам относят идиопатический ГУС, наследственный ГУС (связанный с аномалиями ADAMTS-13), лекарственно-индуцированный ГУС (прием ингибиторов mTOR или ингибиторов VEGF) и другие формы.

Рис. 1. Классификация ГУС.

Помимо вышеописанной классификации, ГУС можно отнести к первичным тромботическим микроангиопатиям (ТМА), этиология и патогенез которых установлены:

ГУС, индуцированный инфекцией или ассоциированный с диареей (тГУС, ГУС-(D+));
Атипичный ГУС, обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента (аГУС, ГУС-(D-));
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица), связанная с аномалиями фермента ADAMTS-13 (врожденная или приобретенная).

Патогенез

I. Типичный ГУС

Основным фактором, инициирующим развитие тГУС, который обусловливает до 80 % от общего числа случаев заболевания, является энтерогеморрагическая кишечная палочка (E. coli, EHEC, серотип О157:Н7), синтезирующая шигаподобный токсин (веротоксин 1 и/или 2 типа) [3, 4]. Данный штамм обладает высокой патогенностью для человека (для заражения достаточно 10 3 микроорганизмов), однако диарея развивается только в каждом 10-м случае (рис. 2).

Рис. 2. Патогенез тГУС, ассоциированного с EHEC.

После попадания E. coli в кишечник она связывается с ворсинками подвздошной кишки и эпителиальными клетками пейеровых бляшек при помощи специального белка, вызывая в конечном итоге гибель клеток с развитием диареи, переходящей в гемоколит (его возникновение связано с веротоксином, который способен повреждать сосуды слизистой оболочки кишечника). Шигаподобный токсин (SLT, Stx), высвобождающийся из кишечника, попадает в печень, где часть его метаболизируется, а другая часть попадает в системный кровоток, вызывая повреждение эндотелия органов-мишеней (легкие, почки, головной мозг) [3].

SLT транспортируется в крови в основном нейтрофилами, но может перемещаться по системному кровотоку и при помощи моноцитов, тромбоцитов и/или их комплексов (липополисахарид кишечной палочки связывается с тромбоцитами, вызывая их активацию и агрегацию). За счет субъединицы В Stx имеет высокое сродство к мембраносвязанным гликосфинголипидам — Gb3/Gb4-рецепторам (в 100 раз выше, чем таковое с нейтрофилами).

В связи с этим повреждение эндотелия ярко выражено в мелких сосудах почек, но не в крупных сосудах других «возможных» органов-мишеней (экспрессия рецепторов Gb на мембранах эндотелиальных клеток почечных клубочков в 50 раз выше, чем в других тканях и органах) [3, 5]. Помимо клеток эндотелия почечных клубочков, мезангиальных клеток, подоцитов, Gb-рецепторы в большом количестве синтезируются на мембранах нейронов и глиальных клеток. После проникновения Stx (за счет А субъединицы) внутрь клетки происходит блокирование синтеза белков путем инактивации рибосомальных субъединиц (60S) с последующим апоптозом этих клеток.

Помимо этого, ЛПС, концентрация которого в крови прямо коррелирует с таковой у шига-токсина, обусловливает повышенную продукцию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1, 6, 8, а также фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α). Те, в свою очередь, повышают экспрессию рецепторов на мембранах связывающих их моноцитов, приводя тем самым к более выраженному токсическому эффекту Stx.

Патогенез ГУС, вызванного Shigella dysenteriae 1 типа, схож с таковым у E. coli (рис. 3, 4, 5). Однако этот тип ГУС протекает тяжелее, чем ГУС, ассоциированный с шигаподобным токсином E. coli. Связано это, скорее всего, с липополисахаридным эндотоксином шигелл, который путем сложного взаимодействия с рецепторами TLR4 (на мембранах клеток) и NLR 1, 2 (Nod like receptors, расположены внутриклеточно) вызывает активацию сигнального пути NF-kB, что, в свою очередь, приводит к массивному выделению интерлейкина 8, являющегося мощным хемокином для нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов [5]. Активированные нейтрофилы путем массивного выброса воспалительных цитокинов, помимо повышения секреции специфических рецепторов на мембранах эндотелиоцитов, вызывают активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящего к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов, а также активацию лизосомальных ферментов, например, эластазы или α1-антитрипсина, которые также усугубляют эндотелиальное повреждение.

Рис. 3. Патогенез тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae.

Рис. 4. Рецепторы TLR4 и NOD 1-2, через которые Shigella dysenteriae активирует сигнальный путь NF-kB.

Рис. 5. Молекулярная основа патогенеза тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae.

ГУС, ассоциированный со Streptococcus pneumoniae, имеет несколько другой патогенез (рис. 6). Нейраминидаза S. pneumoniae атакует ацетилнейраминовую кислоту поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков, эритроцитов и тромбоцитов, обнажая при этом T-антиген (антиген Томсена-Фриденрайха) [6]. После «открытия» этих антигенов происходит усиление продукции Ig класса M, что, в свою очередь, приводит к агглютинации тромбоцитов и эритроцитов. По сути, эндотелий почечных клубочков повреждается как напрямую, так и иммуноопосредованно.

Рис. 6. Патогенез тГУС, ассоциированного со Streptococcus pneumoniae.

В связи с этим происходит локальное изменение реологических свойств крови. Так называемый «shear stress» (связан с различной скоростью движения слоев крови), возрастающий при повреждении эндотелиальных клеток, помимо увеличения продукции NO (связано с раздражением механорецепторов), активирующего оксидативный стресс и инициирующего апоптоз эндотелиоцитов, также приводит и к агглютинации тромбоцитов. Основным звеном этой агглютинации является фактор Виллебранда (ФВ), который обычно накапливается в альфа-гранулах тромбоцитов и в тельцах Вайбеля-Паладе эндотелиальных клеток. Как говорилось выше, раздражение сосудистой стенки почечных клубочков путем воздействия на их стенку оксида азота, а также возрастающего касательного напряжения («shear stress») приводит к высвобождению ФВ, который способен поддерживать активацию и агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в почечных клубочках [7].

II. Атипичный ГУС

Патогенез атипичного ГУС (аГУС) разительно отличается от тГУС [2, 4, 8]. В его основе лежат мутации регуляторных белков системы комплемента (чаще всего аГУС ассоциирован с мутацией комплементарного фактора Н (CFH), на втором месте располагается мембранный кофакторный протеин (MCP), тройку замыкает комплементарный фактор I (CFI)).

При активации комплемента образуется C3-конвертаза, расщепляющая C3 на малый (С3а) и большой (C3b) фрагменты, который и опсонизируется на поверхности микробной клетки и формирует мембраноатакующий комплекс (МАК), состоящий из C5b, C6, C7, C8 и C9, что приводит к осмотическому лизису этой клетки. Для того, чтобы активированная система комплемента не уничтожила собственные клетки, на их поверхности расположены белки-регуляторы (DAF и CR1); помимо этого, часть таких белков синтезируется в печени и циркулирует в плазме крови в неактивном состоянии. К таким белкам относят комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и мембранный кофакторный протеин, закрепленный на поверхности клеток (CD46). Фактор I, главный из вышеперечисленных факторов, расщепляет C3b и C4b. Фактор Н и CD46 являются кофакторами фактора комплемента I (рис. 7). Первый из них связывается с гликозаминогликанами собственных клеток организма, отсутствующими на мембранах бактериальных клеток, а также ингибирует активность C3-конвертазы [8, 9]. При мутации данных регуляторных белков происходит утрата защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента (рис. 8).

Рис. 7. Нормальная регуляция системы комплемента.

Рис. 8. Патогенез аГУС.

Клиническая картина

В течении тГУС условно можно выделить 2 периода [2, 4, 10]. Продромальный период характеризуется диареей, в ⅔ случаях диарею может сопровождать рвота. Гемоколит, характерный для тГУС, ассоциированного с шига-токсином, обычно развивается у каждого третьего больного через 2-3 дня после появления диареи.

Развернутая клиническая картина тГУС манифестирует в среднем на 5-6 день от начала диареи. Клиника крайне неспецифична. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, кожный геморрагический синдром в виде петехиальной сыпи или пурпуры, изменение цвета и уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении тГУС (чаще всего диагностируется олигоанурическая стадия ОПН, требующая немедленного диализа) [2].

Ввиду частой гиподиагностики адекватный контроль регидратации может отсутствовать, поэтому дополнительным признаком тГУС у детей можно считать артериальную гипертензию, которая отличается упорным течением и плохо поддается терапии. После восстановления нормального диуреза может отмечаться второй подъем АД, связанный с избыточной выработкой ренина [4, 10].

Поражение ЦНС в виде генерализованных судорог, нарушения сознания вплоть до комы развивается в каждом четвертом случае и характеризует тяжесть течения тГУС.

Клиника аГУС имеет ряд особенностей [9, 11]. Для аГУС характерно очень раннее начало (начиная с 2 месяцев при мутации CFI, c 6 месяцев при мутации CFH). Чаще всего аГУС манифестирует неспецифическими симптомами в виде общей слабости, недомогания без предшествующей этим симптомам диареи (при ее наличии затрудняется дифференциальный диагноз с тГУС). Возможно развитие гриппоподобного синдрома. У взрослых клиника может развиваться стерто, при этом классическая триада ГУС имеет слабую выраженность. Возможно развитие неполной триады без тромбоцитопении [11]. Также для аГУС характерен семейный характер заболевания (в 25 % случаев имеется отягощенный наследственный анамнез). Большинство пациентов имеют выраженный отечный синдром вплоть до анасарки даже при отсутствии нефротического синдрома и ОПН. Также для больных с аГУС характерна АГ, связанная с перегрузкой объемом при манифестирующей ОПН или возникающая вследствие активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани, обусловленной тромботической микроангиопатией. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита вплоть до панкреонекроза. В общем и целом клиника аГУС отличается яркой вариабельностью симптомов, что затрудняет ее своевременную диагностику (характерно рецидивирование).

Лабораторная диагностика как типичного, так и атипичного ГУС основана на выявлении признаков тромботической микроангиопатии:

гемолитическая анемия — уровень гемоглобина ниже 90 г/л, выраженный ретикулоцитоз. Помимо этого, в крови могут появляться остатки эритроцитов — шизоциты (больше 1 %). Разрушение эритроцитов происходит из-за механического повреждения нитями фибрина при их прохождении через тромбированные сосуды почечных клубочков [2, 4, 10];
тромбоцитопения ниже 150 тыс/мм 3 ;
выраженный лейкоцитоз выше 20 х 10 9 /л; характеризует тяжесть ГУС.

Помимо этого, к неспецифическим признакам гемолиза эритроцитов можно отнести повышенный уровень ЛДГ, уменьшение уровня свободного гаптоглобина, гипербилирубинемию (за счет непрямой фракции). При проведении прямой пробы Кумбса результат будет отрицательным как у тГУС, так и аГУС.

Система диагностики ОПН, согласно критериям AKIN, основана на исследовании концентрации креатинина в сыворотке крови, СКФ, рассчитанной по формуле MDRD или CKD-EPI, а также на объеме мочи в течение суток. Для достоверной диагностики анурической стадии ОПН при подозрении на ГУС возможно выявление ранних признаков почечного повреждения (повышение уровня цистатина С, NGAL), а также повышения уровня калия крови выше 6 ммоль/л.

С целью подтверждения ГУС, связанного с шига-токсином, при наличии симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести:

посев кала на среду МакКонки для выявления серотипа E. coli O157:H7;
определение шига-токсина в кале методом ПЦР или его выявление в сыворотке крови;
возможно определение антител к липополисахариду эндемичного для данного региона серотипа E. coli.

Для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) всем больным с характерной для ГУС клинической картиной необходимо определение активности ADAMTS-13 (менее 5 %). Для пациентов с аГУС типично снижение данного показателя, однако он в любом случае будет выше 10 % (в норме составляет 80-110 %) [10, 12].

Если при госпитализации больного в его анамнезе были выявлены предшествующие тромботические микроангиопатии, необходимо исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента, а также на аутоантитела к фактору Н (анти-FH-антитела) [12]. Помимо этого, необходимо проведение дифференциальной диагностики со системными заболеваниями соединительной ткани (рис. 9). Развитие характерного симптомокомплекса во время беременности требует исключения специфической акушерской патологии.

Рис. 9. Дифференциальная диагностика ГУС.

Лечение

Относительно специфическое лечение разработано только для атипичной формы ГУС [2, 11, 12, 13]. В настоящее время единственным допущенным до применения ингибитором системы комплемента является экулизумаб (рекомбинантное моноклональное антитело против компонента комплемента С5). Данный препарат блокирует расщепление С5 компонента комплемента (С5а — провоспалительный, C5b — протромботический компонент) и формирование на мембране собственных клеток МАК C5b-9.

Клинические испытания показали, что в профилактике и лечении аГУС экулизумаб оказался более эффективен, чем плазмаферез. Однако наилучшей схемой лечения считается введение препарата на фоне проведения плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции, тем самым предотвращая развитие побочных реакций.

Введение свежезамороженной плазмы (СЗП) не предотвращает развитие терминальных стадий ХБП у больных с аГУС [11, 12, 13]. Ее использование оправдано ввиду того, что СЗП является источником нормальных комплементарных факторов CFH и CFI. Как и в ситуации с экулизумабом, введение СЗП лучше сочетать с плазмаферезом (удаляются мутантные комплементарные факторы и анти-CFH антитела; удаление части плазмы предотвращает гиперволемию и следующую за этим острую сердечную недостаточность). Ввиду генетической детерминированности аГУС высок риск развития рецидива. Это, в свою очередь, требует проведение адекватной профилактической терапии, включающей в себя санацию очагов хронической инфекции, а также проведение своевременной вакцинопрофилактики. Трансплантация почки как метод лечения аГУС не имеет на данный момент широкой доказательной базы (описано всего 3 случая пересадки) [2]. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок, особенно у пациентов с мутацией комплементарного фактора Н.

Консервативное лечение тГУС заключается в проведении корректной регидратационной терапии [2, 4, 10]. Как говорилось выше, неспецифичность клинической картины обусловливает высокий процент гиподиагностики, в связи с чем следующая за этим попытка коррекции водно-электролитного баланса оказывает отрицательный эффект (например, перегрузка объемом приводит в итоге к развитию острой сердечной недостаточности и активации РААС (гиперренинемии) — формируется резистентная к проводимой терапии артериальная гипертензия. Использование петлевых диуретиков, например, фуросемида, не оправдано; предпочтение стоит отдавать гемодиализу (на фоне гиперкалиемии или метаболического ацидоза) ввиду того, что диализ чаще всего начинается в олигоанурической стадии ОПН [2, 4]. При развитии анемии тяжелой степени (Hb ниже 70 г/л) показано переливание эритроцитарной массы. Антибиотики не являются основным компонентом терапии тГУС. Однако раннее назначение цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов снижает риск развития тГУС, ассоциированного с S. dysenteriae типа 1.

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера)

Гемолитико-уремический синдром — жизнеугрожающая патология, характеризующаяся уремией, гемолитической анемией, а также тромбоцитопенией. Это острое патологическое состояние, вызванное закупоркой мелких кровотоков, что приводит к постепенному разрушению клеток сосудов и нарушению функций внутренних органов, в частности почек.

Гемолитико-уремический синдром - сложное заболевание с высоким риском острой почечной недостаточности. Различают две основные формы заболевания - типичный и нетипичный ГУС.

Типичный гемолитико-уремический синдром - детское заболевание, причиной которого считаются токсины, вырабатываемые определенным штаммом бактерий кишечной палочки.

Форма нетипичного ГУС проявляется у взрослых, в частности после приема медикаментов (противозачаточные средства, тиклопидин, гемцитабин), при взаимодействии с такими заболеваниями, как системная красная волчанка (СКВ, болезнь Либмана-Сакса), при беременности или опухолевых заболеваниях.

Среди основных причин ГУС — инфекции (кишечная палочка). Агрессивная форма патологии может быть обусловлена приобретенным или наследственным дефектом комплемента — белка, контролирующего функциональность иммунной системы. У более чем 50% пациентов болезнь Гассера диагностируется в возрасте до 18 лет. Гемолитико-уремический синдром требует соответствующего лечения, иначе ситуация может иметь летальный исход.

Симптоматика и прогноз

Болезнь Гассера отличается неспецифическими симптомами, большинство которых можно определить только в ходе лабораторных исследований. Это:

общее недомогание, утомляемость;
отечность;
снижение диуреза;
поражение почек (ТПН, или терминальная почечная недостаточность);
повышение креатинина в крови;
артериальная гипертензия и др.

В ходе развития ГУС наблюдаются и другие патологические состояния:

внепочечный тромбоз (примерно у трети пациентов);
неврологические нарушения;
судороги, спутанность сознания;
энцефалопатия;
сердечно-сосудистые нарушения;
инфаркт миокарда;
диффузная васкулопатия;
проблемы с ЖКТ;
ухудшение зрения;
кожные поражения;
легочные осложнения и пр.

При отсутствии кардинального лечения или на фоне применения только поддерживающей терапии, у более чем 80% пациентов с ГУС в течении 2-3 лет развиваются необратимые повреждения. Возникает риск развития онкологии.

Диагностика и лечение в Германии

Комплексная диагностика болезни Гассера с последующим комплексом терапевтических мер успешно проводится в Германии. Дифференциальная диагностика позволяет выявить основное и сопутствующие заболевания, которые развиваются на фоне ГУС.

При помощи современных лабораторных тестов удается выявить тромбоцитопению, классифицировать микроангиопатический гемолиз, установить показатели нарушения работы внутренних органов и прочее. Одним из наиболее надежных методов диагностики ГУС является генетический анализ, который также проводится в Университетской клинике г. Фрайбурга.

Лечение болезни Гассера проводится с использованием следующих методов:

плазмообмен;
диализная терапия;
трансплантация (в том числе комбинированная);
экулизумаб.

Экулизумаб — терапия с использованием гуманизированного моноклонального антитела, связывающего компонент C5-белка, который отвечает за активацию МАК и подавляет неконтролируемую активность комплемента. Экулизумаб назначается также детям с диагностированным гемолитико-уремическим синдромом.

Эффективность лечения ГУС зависит от своевременности назначения терапии, степени поражения, а также выполнения предписаний врача. Жизнь после гемолитико-уремического синдрома предусматривает, в частности, соблюдение профилактических мер, нацеленных на пищевую гигиену.

Читайте также: