Синдром Галлервордена-Шпатца (Hallervorden-Spatz) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 16.05.2024

Заболевание было описано Халлерворденом и Шпатцем [Hallervorden J., Spatz H., 1922] как редкое прогредиентное семейное заболевание, обусловленное поражением экстрапирамидной системы. Макроскопически в этих случаях на разрезе мозга на уровне бледного шара и ретикулярной зоны черного вещества видно изменение цвета этих структур (коричневая окраска), микроскопически отмечаются дистрофические изменения и накопление пигмента в нервных клетках. Нозологическое место синдрома еще не уточнено. С. Н. Давиденков (1925) относил его к «семейным стриарным дегенерациям».

Основные неврологические признаки заболевания: нарастающая экстрапирамидного типа ригидность конечностей (особенно ног), сопровождающаяся контрактурами, резкая дизартрия, насильственный смех и плач.

Психические расстройства на ранних стадиях болезни проявляются лабильностью настроения или выраженными депрессивными состояниями, позднее состояниями спутанности с полной дезориентировкой. Наряду с этим развивается деменция, достигающая на отдаленных этапах заболевания степени резко выраженного слабоумия [Helfand M., 1993; Kalinowsky L, 1936; Jervis G. A., 1952].

Болезнь Галлервордена-Шпатца ( Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация )

Болезнь Галлервордена-Шпатца — нейродегенеративная наследственная патология, обусловленная отложением железа в базальных ганглиях головного мозга. Проявляется синдромом паркинсонизма, нарушениями интеллектуальной сферы и психики, гиперкинезами, зрительными расстройствами. Основное диагностическое значение имеет обнаружение рисунка «глаз тигра» в зоне бледного шара при проведении МРТ церебральных структур. Лечение симптоматическое: агонисты дофамина, вальпроаты, антиконвульсанты, нейролептики, антидепрессанты. Прогноз неблагоприятный.

МКБ-10


Общие сведения

Болезнь Галлервордена-Шпатца описана в 1922 г. немецкими морфологами, в честь которых и получила свое название. К наиболее типичным клиническим маркерам данной патологии относят гиперкинезы, синдром паркинсонизма, интеллектуальное снижение, атрофию зрительных нервов, пигментную ретинопатию. Болезнь Галлервордена-Шпатца встречается крайне редко. В зависимости от времени ее манифестации различают детскую, ювенильную (подростковую) и взрослую формы. Ранее заболевание диагностировалось лишь посмертно по данным аутопсии. После внедрения в практическую неврологию МРТ стала возможна прижизненная постановка диагноза. Прорыв в изучении этиологии был сделан в 2001 г., когда было установлено, что в основе заболевания лежит генетический дефект, обуславливающий нарушения в синтезе фермента пантотенаткиназы. После этого болезнь Галлервордена-Шпатца была официально переименована в пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию.

Причины

Болезнь Галлервордена-Шпатца является генетической патологией, носящей как семейный, так и спорадический характер, передающейся по наследству аутосомно-рецессивным путем. Генетическим субстратом выступают аберрации в гене пантотенаткиназы (локус 20р12.3-р13 20-й хромосомы). Всего известно более 50 мутаций. Результатом генетического дефекта является уменьшение продукции пантотенаткиназы, что ведет к аккумуляции в базальных структурах цистеина. Последний образует устойчивые химические соединения с ионами железа, которые неблагоприятно воздействуют на белки и запускают процесс перекисного окисления, приводящий к апоптозу нейронов. На месте некротизированных нейронов происходит разрастание глиальной ткани.

Описанный патологический процесс затрагивает преимущественно бледный шар и черное вещество (субстанцию nigra), где морфологически обнаруживаются внеклеточные отложения железа, имеющие коричневую пигментацию. Кроме этого, имеют место сфероидные периаксональные образования, расположенные в белом церебральном веществе, коре мозга, спинном мозге и периферических нервных стволах.

Симптомы болезни Галлервордена-Шпатца

Классическим вариантом болезни Галлервордена-Шпатца считается ранняя детская форма с клинической манифестацией в период от 4 до 10 лет (обычно после 5-летнего возраста). В 90% случаев первым признаком заболевания выступает торсионная дистония, затрагивающая мышцы ног. Ведущей жалобой является затруднение ходьбы. Затем, как правило, происходит генерализация процесса с его распространением на мышцы глотки, лица, туловища. Наряду с генерализованными вариантами могут отмечаться мультифокальный или сегментарный тип дистонии. Наиболее часто наблюдается писчий спазм, блефароспазм, лицевой параспазм, спастическая кривошея. У трети пациентов отмечаются признаки паркинсонизма: мышечная ригидность и гипокинезия. В ряде случаев имеют место эпилептические приступы.

Болезнь Галлервордена-Шпатца характеризуется когнитивными расстройствами в виде снижения внимательности и памяти с постепенным развитием олигофрении; психическими изменениями с преобладанием агрессивности и асоциального поведения. Отмечается дизартрия. У большинства больных имеются нарушения остроты зрения. В 68% случаев они обусловлены атрофией зрительных нервов, в 29% случаев — пигментной ретинопатией. Для детской формы болезни Галлервордена-Шпатца типично быстрое прогрессирование с полной потерей в течение 10-15 лет способности к передвижению.

Подростковый вариант болезни Галлервордена-Шпатца проявляется в возрасте от 10 до 18 лет и характеризуется более замедленным течением. Дебютирует проявлениями фокальной торсионной дистонии, наиболее часто в мышцах конечностей или ортомандибулярной области. Сопровождается психическими, интеллектуальными и поведенческими расстройствами.

Диагностика

Благодаря полиморфизму симптоматики, постановка диагноза болезни Галлервордена-Шпатца представляет трудную задачу для неврологов. Основными критериями заболевания считаются дебют в возрасте до 30 лет, экстрапирамидные расстройства, неуклонное прогрессирование симптомов, наличие типичной МРТ-картины. К дополнительным признакам отнесены наличие пирамидных знаков, прогрессирующее интеллектуальное снижение, эпиприступы, атрофия зрительных нервов, пигментная атрофия сетчатки, аутосомное наследование по рецессивному типу.

В диагностике опираются на данные неврологического статуса и электроэнцефалографии. При нарушении зрения проводят консультацию офтальмолога, визиометрию, офтальмоскопию. Определение типа наследования осуществляет генетик путем составления генеалогического древа. Возможна ДНК-диагностика (поиск мутаций в гене пантотенаткиназы). При проведении ПЭТ головного мозга удается выявить сниженный метаболизм в зоне паллидума. Основанием для исключения болезни Галлервордена-Шпатца является наличие симптомов другой патологии, в рамки которой может укладываться имеющаяся клиническая картина: болезни Вильсона, хореи Гентингтона, нейроакантоцитоза, болезни Мачадо-Джозефа.

Основополагающим методом диагностики болезни Галлервордена-Шпатца выступает МРТ. Во всех типичных вариантах патологии в режиме Т2 на МРТ головного мозга определяется расположенная в области бледного шара гиперинтенсивная зона овальной формы, окруженная еще большей гипоинтенсивной зоной. Подобная МРТ-картина является патогномоничной и получила название «глаз тигра». Гипоинтенсивная зона представляет собой «глаз», а гиперинтенсивная — его «зрачок». Время появления этого признака на томограммах пока дискутируется. По мнению одних авторов «глаз тигра» может появляться еще до клинической манифестации болезни, по мнению других — через несколько лет от дебюта клинических симптомов.

Лечение болезни Галлервордена-Шпатца

В настоящее время болезнь Галлервордена-Шпатца не имеет эффективных методов лечения. Попытки терапии препятствующими накоплению железа хелатными соединениями (дефероксамином) и антиоксидантами не имели успеха. В связи с этим применяется симптоматическое лечение. Синдром паркинсонизма служит показанием к назначению дофаминовых агонистов (пирибедила, прамипексола) или производных амантадина. Однако при данном заболевании он, как правило, резистентен к проводимому лечению.

При гиперкинезах применяют вальпроаты, бензодиазепины (диазепам, клоназепам). При спастике рекомендованы миорелаксанты (баклофен, толперизона гидрохлорид), при эпиприступах — топирамат или вальпроаты, при когнитивных расстройствах — ипидакрин и холина альфосцерат, при психических отклонениях — нейролептики (рисперидон, кветиапин, клоназепам), антидепрессанты 3-го поколения (венлафаксин, циталопрам, дапоксетин).

Симптоматическая терапия болезни Галлервордена-Шпатца позволяет уменьшить проявленность клинических симптомов, продлить способность пациентов к самообслуживанию. Вместе с тем продолжается разработка новых способов лечения. Исследуется эффективность применения пантотеновой кислоты. Получены данные о положительном влиянии на течение заболевания магнитной стимуляции бледного шара.

Прогноз

Прогноз зависит от формы заболевания. Наиболее неблагоприятное течение имеет ранняя форма, при которой полная инвалидизация наступает в промежутке от 10 до 15 лет с момента дебюта симптомов. Более благоприятен взрослый вариант, особенно в случаях, когда деменция слабо выражена. Его средняя продолжительность составляет более 20 лет.

Болезнь Галлервордена-Шпатца

Является наиболее распространенным типом нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге (NBIA) - редкое нейродегенеративное расстройство, характеризующееся прогрессированием экстрапирамидной дисфункции (дистония, ригидность, хореоатетоз), накоплением железа в мозге и наличием сферических аксонов в центральной нервной системе.

Распространенность оценивается в 1-2 /1000000. Наследуется аутосомно-рецессивно.

Вызывается мутациями гена PANK2 (20p13-p12.3).

Классическая форма пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (75% случаев) характеризуется ранним началом, как правило, до шести лет и быстрым прогрессированием. Атипичная форма (25% случаев) имеет позднее начало, от 13 до 14 лет, и более медленное прогрессирование. При классическом варианте синдрома, пациенты обращаются с нарушениями походки и частыми падениями, которые обусловлены дистонией, ригидностью, нарушениями равновесия и спастичностью, обычно они теряют способность самостоятельно передвигаться через 10-15 лет после начала заболевания. Эпизоды быстрого прогрессирования заболевания могут включать в себя status dystonicus, перемежаются с более длительными периодами относительной стабильности. У пациентов наблюдается задержка развития, в первую очередь двигательная. Часто развивается пигментная дегенерация сетчатки и дизартрия. Позже присоединются общие нарушения, которые включают дисфагию, желудочно-пищеводный рефлюкс, хронический запор, аспирационную пневмонию и недоедание. При атипичном варианте болезни Галлервордена-Шпатца пациенты обращаются с затрудненной речью, мягкими нарушениями походки, рядом психиатрических симптомов, которые могут включать в себя депрессию, эмоциональную лабильность, импульсивность или вспышки насилия, пигментной дегенерацией сетчатки (реже, чем при классической форме) и вербальным и двигательным туреттизмом. Потеря подвижности происходит в течение 15-40 лет от начала заболевания. HARP синдром (гиперпребатилопопротеинемия, акантоцитоз и пигментный ретинит) также относится к спектру пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации.

Болезнь Галлервордена-Шпатца обычно подозревают при обнаружении на МРТ классического симптома "глаз тигра", гиперинтенсивности в центральной области, окруженной обоком гипоинтенсивности на корональных или поперечных Т2-взвешенных изображениях бледного шара. Генетический анализ необходим для подтверждения диагноза.

Пренатальная диагностика возможна, если обе болезнетворные мутации были выявлены у заболевшего члена семьи.

Дифференциальный диагноз включает болезнь Вильсона и другие виды нейродегенерации с накоплением железа, которые могут быть дифференцированы благодаря МРТ и генетическому тестированию.

Лечение направлено на облегчение симптомов, используют баклофен (перорально или с помощью интратекального насоса), тригексифенидил для снижениия дистонии и спастичности, ботулинический токсин в случаях, когда можно повысить качество жизни путем инъекций на ограниченных участках тела. Пациенты обычно не реагируют на применение леводопы. Глубокая стимуляция мозга может облегчить течение некоторых симптомов. Диета, кормление через гастростому и удаление зубов (в случаях с тяжелой оробукколингвальной дистонии) также могут потребоваться пациентам с пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерацией.

Болезнь Галлервордена-Шпатца является прогрессирующим заболевание, потерянные навыки, как правило, не восстанавливаются. Скорость прогрессирования коррелирует с возрастом начала заболеевания. Продолжительность жизни разнится, но часто наступает преждевременно.

Детская нейроаксональная дистрофия

Синонимы: инфантильная нейроаксональная дистрофия, болезнь Зейтельбергера (Seitelberger)

Определение и общие сведения

Детская нейроаксональная дистрофия является одним из видов нейродегенерации с накоплением железа в мозге, характеризуется задержкой и регрессом психомоторного развития с признаками вовлечения симметричного пирамидного тракта и спастической тетраплегии. Выделяют классическую и атипичную форму детской нейроаксональной дистрофии.

Распространенность неизвестна, более 150 случаев было описано, большинство из которых являются классическим вариантом детской нейроаксональной дистрофией.

Этиология и патогенез

Детская нейроаксональная дистрофия вызывается мутациями гена PLA2G6 (22q13.1). Мутации изменяют метаболизм фосфолипидов и часто приводят к патологическому накопление железа в базальных ганглиях.

Клинические проявления

Классическая форма обычно манифестирует в возрасте от шести месяцев до трех лет задержкой и регрессом психомоторного развития, поздним началом ходьбы или нарушением походки. Характеризуется ранней стволовой гипотонией прогрессирующей в тетрапарез (как правило, спастический, но может быть арефелекторный) и слабоумием. Также наблюдаются косоглазие, маятниковый нистагм, несогласованные движения глаз, атрофия зрительного нерва и отсутствии зрения. Редко возникают судороги.

Манифестация атипичной формы детской нейроаксональной дистрофии, как правило, происходит в раннем детстве, но может возникать в подростковом возрасте, развитие ее протекает более медленно. Наблюдаются задержка речи и нейроповеденческие нарушения, в виде импульсивности, плохой концентрации внимания и эмоциональной лабильности. Тетрапарез возникает поздно и ему не обязательно предшествует клиника стволовой гипотонии, пациенты, как правило, демонстрируют прогрессирующую дистонию и дизартрию. Атрофия зрительного нерва, нистагм и судороги соответствуют картине классической формы заболевания.

Диагностика

У большинства пациентов с обеими формами болезни Зительбергера развивается мозжечковая атрофия, заметная на МРТ уже в относительно раннем возрасте. Это, плюс высокое содержание железа в головном мозге или атрофия зрительного нерва, предполагает диагноз. Генетическое тестирование его подтверждает.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз включает инфантильный нейрональный цероидный липофусциноз, атаксию-телеангиэктазию и наследственную атаксию (мозжечковая атрофия обычно проявляется позже у этих расстройств), пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию (характерный "глаз тигра" знак не наблюдается при младенческой нейроаксональной дистрофии), инфантильный GM2 ганглиозидоз, болезнь Нимана-Пика типа C, аутизм и болезнь Менкеса.

Лечение паллиативное и включает в себя терапию спастичности и судорог, баклофен внутрь или интратекально при значительной дистонии, физиотерапевтическое лечение, кормление через желудочный зонд и трахеостомию для предотвращения аспирационной пневмонии. Хелатотерапия препаратами железа настоящее время не рекомендуется.

Прогрессирование классической детской нейроаксональной дистрофии происходит, как правило, быстро и многие дети никогда не научаются ходить. Тяжелая спастичность, прогрессивное снижение когнитивных функций и нарушение зрения может привести в развитию вегетативного состояния у ребенка. Многие пациенты не доживают до 10 лет, но некоторые доживают до подросткового возраста и старше. Продолжительность жизни при атипичной форме как правило выше.

Галлервордена-Шпатца болезнь

Болезнь Галлервордена-Шпатца (нейродегенеративное заболевание с аккумуляцией железа в мозге, neurodegeneration with brain iron accumulation-1, NBIA1)
- редкое наследственное нейродегенеративное заболевание, при котором преимущественно поражаются базальные ганглии. Наследование аутосомно-рецессивное. Симптомы сильно варьируют от пациента к пациенту.

Классический вариант болезни Галлервордена-Шпатца манифестирует в детстве быстро прогрессирующей дистонией, паркинсонизмом, паримидными знаками, дизартрией, ретинопатией и умственной отсталостью. У пациентов наблюдаются медленные спастические сокращения мышц губ, лицевых мышц и мышц туловища; хореоатетоз (непроизвольные, ненаправленные прерывистые мышечные сокращения), мышечная ригидность (необъяснимая тяжесть в мышцах), спастичность (внезапные, непроизвольные мышечные спазмы), атаксия (невозможность скоординировать движения), приступы затемнения сознания, дизориентации, ступор и деменция. Пациент становится привязанным к постели из-за гипокинезии и умирает в течении 10 лет после проявления первых клинических признаков заболевания. Тем не менее, приблизительно в 15% случаев, заболевание манифестирует во второй и третьей декадах жизни, а иногда и позднее и характеризуется медленным прогрессирующим течением и различными эктрапирамидными симптомами в совокупности с психиатрическими нарушениями. Более редкие симптомы - это болезненные мышечные спазмы, дисфазия, задержка умственного развития, гримасничанье, дизартрия.

При неврологическом обследовании обращают на себя вниманиеследующие симптомы: мышечная ригидность, слабость, насильственные движения, неестественная поза и тремор.

В наибольшем числе случаев, причиной заболевания являются мутации в гене, расположенном на хромосоме 20 (20p13-p12.3) и кодирующем пантотенат киназу 2 (Pantothenate kinase 2; PANK2 OMIM 606157). Пантотенат киназа является необходимым регуляторным ферментом в биосинтезе коэнзима A. Она участвует в катализе цитозольного фосфорилирования пантотеновой кислоты (витамин В5), N-пантотеноилцистеина и пантотеина. Коэнзим A - это главный переносчик ацилрадикала, играющий центральную роль в метаболизме жирных кислот. У пациентов с мутациями в этом гене происходит накопление железа в клетках головного мозга, особенно в базальных ядрах.

Специфического лечения для болезни Галлервордена-Шпатца нет. Лечение симптоматическое и поддерживающие. Показано положительное влияние витаминов: пантотеновой кислоты, коэнзим Q и другие антиоксиданты.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика болезни Галлервордена-Шпатца, основанная на поиске мутаций во всей кодирующей области гена PANK2. Также возможно проведение секвенирования кодирующей последовательности только экзона 6 гена PANK2, в котором описаны 2 частые мутации G411R и T418M, на долю которых приходится 33% от общего числа поврежденных хромосом при данном заболевании.

Кроме того, для сходных клинических состояний проводится поиск мутаций в 15 генах, продукты которых ответственны за обмен меди и железа.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Синдром Галлервордена-Шпатца (Hallervorden-Spatz) - синонимы, авторы, клиника

Читайте также: