Синдром Эйкора-Смита (Achor-Smith) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 03.05.2024

Синдром Смита-Лемли-Опица — это редкое наследственное заболевание, которое связано с генетическим дефектом обмена холестерина. Возникает при мутации гена DHCR7 в 11-й хромосоме, в локусе 11q12-q13. Патология проявляется низкорослостью, умственной отсталостью, многочисленными костными аномалиями и врожденными пороками внутренних органов. Диагностика синдрома предполагает биохимические анализы, генетическое тестирование, инструментальные способы визуализации соответственно превалирующей симптоматике. Лечение поддерживающее: нейрореабилитационные мероприятия, помощь пластических хирургов, кардиохирургов, челюстно-лицевых хирургов.

МКБ-10

Общие сведения

Синдром назван в честь американских педиатров Д. Смита, Л. Лемли и генетика Дж. Опица, которые в 1964 г. описали его клинические признаки. Генетические механизмы развития заболевания были установлены в 1998 г. Частота встречаемости синдрома составляет в среднем 1:29000, чаще болеют европейцы (1:22000). При этом носительство мутантного гена широко распространено: до 1,2% у светлокожего населения и до 0,8% у темнокожих людей. Состояние характеризуется тяжелым течением, частой инвалидизацией, высокой смертностью, что обуславливает его актуальность в современной генетике.

Причины

Синдром Смита-Лемли-Опица связан с аномалией (миссенс- и нонсенс-мутацией) гена DHCR7, который располагается на длинном плече 11 хромосомы (11q12-q13). Он кодирует фермент 7-дегидрохолестерин-редуктазу, участвующий в заключительном этапе синтеза холестерина. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Риск возникновения синдрома у ребенка, оба родителя которого являются носителями поврежденного гена, составляет 25%.

Патогенез

Основным механизмом, который провоцирует появление патогномоничных фенотипических признаков синдрома, считается холестериновый дефицит. При этом заболевании конечная молекула не образуется, вместо нее в организме накапливаются липопротеины низкой плотности, другие промежуточные метаболиты. Эти вещества в избыточных количествах обладают токсическим влиянием на клетки.

Неврологические нарушения вызваны недостаточным образованием липидов, которые необходимы для миелинизации нервных волокон, а специфический сигнальный белок sonic hedgehog провоцирует нарушения внутриутробного формирования мозговой ткани. Дефицит холестерина коррелирует с недостатком гормонов (тестостерона, эстрогенов), что объясняет нарушения формирования наружных половых органов у мальчиков.

Симптомы

Для болезни Смита-Лемли-Опица специфичны микроцефалия, волчья пасть, микрогнатия. Реже встречается синдром Пьера-Робена в сочетании с выступающими резцами, что создает затруднения при жевании пищи, проведении анестезиологического пособия. У 95% детей наблюдается Y-образная синдактилия 2-3 пальцев ног, в половине случаев отмечается постаксиальная синдактилия. Также характерны вывих тазобедренных суставов, укорочение конечностей.

При генетическом дефекте DHCR7 типично отставание в росте, физическом развитии. С самого рождения младенцы плохо набирают вес, длина их тела ниже нормы. По мере взросления ребенка задержка роста становится более заметной, во взрослом возрасте параметры тела находятся ниже 3-го перцентиля. Нарушается половое созревание: у мальчиков выявляются гипоспадия, крипторхизм, у девочек — гипертрофия клитора.

У большинства пациентов определяется выраженная неврологическая симптоматика. Она проявляется нарушениями сна (70% больных): частыми ночными пробуждениями, неспособностью уснуть, отсутствием четкого режима дня. Психические симптомы включают повышенную агрессивность, в том числе аутоагрессию, склонность к навязчивому поведению, расстройства аутистического спектра. Большинство детей, страдающих синдромом Смита-Лемли-Опица, умственно отсталые.

Осложнения

36-38% случаев синдрома осложняется врожденными сердечными пороками. Аномалии желудочно-кишечного тракта встречаются у 25-29% больных. Они включают гастроэзофагеальный рефлюкс, болезнь Гиршпрунга, мальротацию кишечника. Распространены пороки мочеполовой системы: кистозная дисплазия почек (29%), дистопия почек (19%), гидронефроз (16%) и обструкция лоханочно-мочеточникового соединения (13%). Около 12-18% пациентов страдают от снижения зрения.

Большинству больных устанавливается инвалидность из-за выраженной умственной отсталости, отставания темпов физического развития. Синдром Смита-Лемли-Опица ассоциирован с высоким уровнем смертности как в перинатальном периоде, так и после рождения ребенка вследствие грубых врожденных аномалий. Хотя многие пациенты доживают до зрелого возраста, им требуется постоянный уход и медицинское наблюдение.

Диагностика

При физикальном осмотре ребенка удается выявить патогномоничные изменения фенотипа, что вместе с признаками задержки роста и психомоторного развития позволяет поставить предварительный диагноз. Для подтверждения синдрома Смита-Лемли-Опица назначается обследование у генетика, ряд диагностических мероприятий:

Биохимический анализ. В плазме крови и тканях организма проверяется содержание липидов. При этом генетическом заболевании наблюдается повышение уровня 7-дегидорохолестерина одновременно со снижением количества холестерина.
Генетическое исследование. Для обнаружения специфической мутации выполняется секвенирование экзона. При выявлении аномалии DHCR7 диагноз синдрома Смита-Лемли-Опица подтверждается со 100% точностью. Такая же диагностика показана родственникам больного.
Пренатальная диагностика. Парам с отягощенной наследственностью рекомендуется исследование во время беременности путем измерения концентрации 7-дегидрохолестерола, генетического анализа амниотической жидкости или ворсин хориона.
Инструментальные методы. Пациентам проводится комплексное обследование сердечно-сосудистой (эхокардиография, ЭКГ), мочеполовой (экскреторная урография, УЗИ органов малого таза), нервной системы (ЭЭГ, нейросонография, КТ или МРТ головного мозга).

Лечение синдрома Смита-Лемли-Опица

Консервативная терапия

При наличии синдрома Смита-Лемли-Опица проводится симптоматическая терапия, которая подбирается индивидуально на основании ведущих клинических признаков. Пациентам требуется помощь мультидисциплинарной команды врачей, поскольку у одного больного сочетаются разнообразные поражения внутренних органов, нарушения костно-мышечной системы, нервно-психические расстройства. Выделяют следующие направления лечения генетического синдрома:

Диетотерапия. Для нормализации липидного профиля плазмы крови применяются пищевые добавки с кристаллическим холестерином, рацион обогащается яичными желтками, животными жирами.
Реабилитация. Для улучшения моторных функций назначается комплексная программа ЛФК, массаж, кинезитерапия. Чтобы скорректировать нервно-психический дефицит, показаны длительные занятия с коррекционными педагогами, логопедами, психологами.
Квалифицированный уход. Ввиду умственной отсталости пациенты не могут проживать самостоятельно. Уход за ними осуществляют родители с участием медицинского персонала, также рассматривается вариант пребывания больных в специализированных интернатах.
Диспансерное наблюдение. Пациенты с синдромом Смита-Лемли-Опица должны регулярно проходить медицинские осмотры у ортопеда-травматолога, невролога, уролога и других специалистов. Частота обследований определяется тяжестью клинических симптомов.

Хирургическое лечение

Для устранения аномалий лицевого черепа, синдактилии, гипоспадии проводятся пластические и челюстно-лицевые вмешательства. Объем и сроки операции подбираются с учетом степени тяжести фенотипических изменений. Коррекция врожденных пороков сердца выполняется по стандартным протоколам в зависимости от характера аномалии, наличия расстройств кровообращения. Сложные пороки требуют вмешательства кардиохирургов уже на первом году жизни ребенка.

Прогноз и профилактика

При своевременной диагностике синдрома и раннем начале комплексной терапии прогноз относительно благоприятный. Врачам удается ускорить психомоторное развитие, устранить аномалии строения скелета, скорректировать соматические патологии. Однако низкий рост, умственная отсталость, проблемы с фертильностью остаются на всю жизнь. Профилактика предполагает генетическое консультирование носителей мутировавшего гена перед планированием беременности.

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица/ Л.П. Назаренко. — 2015.

2. Врожденные пороки развития. Синдром Смита-Лемли-Опица/ О.А. Милованова, Н.В. Чернышева, А.И. Чубарова, Л.В. Калинина// Неврологический журнал. — 2013. — №3.

3. Случай синдрома Смита-Лемли-Опица/ Л.И. Ширяева, А.М. Поздняков, Е.А. Соляник// Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — 2006. — №24.

4. Синдром Смита-Лемли-Опица у детей/ А.Н. Семячкина, П.В. Новиков, М.И. Яблонская, М.Б. Кубатов// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. — №3.

Синдром Смит-Магенис

Синдром Смит-Магенис — это редкое генетическое заболевание, которое возникает при микроповреждении короткого плеча 17-й хромосомы. Патология проявляется множественным врожденными пороками развития, среди которых преобладают аномалии лицевого скелета, а также интеллектуальными нарушениями, разнообразными поведенческими особенностями. Для диагностики синдрома Смит-Магенис назначается молекулярно-генетическое тестирование, неврологический обследование, методы инструментальной визуализации. Больным требуется помощь логопедов, реабилитологов, коррекционных педагогов, по показаниям проводится лечение соматических осложнений.

Синдром назван в честь американских врачей ‒ клинициста Энн Смит и цитогенетика Эллен Магенис, которые в 1980 г. впервые описали характерный симптомокомплекс у группы детей. Ранее считалось, что заболевание встречается с частотой 1:25000, но с развитием молекулярно-генетических методов диагностики подтвердилась более высокая распространенность — 1:15000. Чаще всего патология наблюдается у детей с задержкой психического развития — 1 случай на 569 пациентов.

Заболевание возникает вследствие спонтанной хромосомной аномалии — делеции 17 хромосомы в локусе 17p11.2, которая предполагает потерю до 4 млн. нуклеотидных пар. До 25% клинических случаев синдрома Смит-Магенис составляют атипичные микроделеции, которые выражаются в утрате меньшего участка короткого плеча хромосомы. Болезнь носит спорадический характер, пока ученым не удалось установить типичные закономерности и провоцирующие факторы.

Развитие характерной для синдрома симптоматики прежде всего связывают с нарушением гена RAI1, который является индуктором ретиноловой кислоты. Ученые обсуждают его участие в дифференцировке тканей, что объясняет формирование множественных врожденных пороков. Также RAI1 предположительно используется при дифференцировке нейронов. Некоторые психические проявления синдрома Смит-Магенис вызваны дефектом синтеза и деградации меланина.

Дети имеют типичные особенности внешности, которые обнаруживаются уже в младенческом возрасте. Обычно у них широкая квадратная форма головы, выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза с монголоидным разрезом. Также для синдрома характерно недоразвитие средней зоны лица, короткий нос с вывернутыми ноздрями, шатровидная верхняя губа при относительно маленькой нижней челюсти. У детей непропорционально короткие руки и ноги, с раннего возраста отмечается задержка роста.

Специфическим диагностическим признаком синдрома Смит-Магенис являются нарушения сна. На первом году жизни наблюдается патологическая сонливость, такие дети много спят днем, их приходится будить для очередного кормления. Со временем нарушаются циркадные ритмы, преобладает поздний отход ко сну с частыми ночными пробуждениям. С возрастом пациент все больше спит днем, не может заснуть ночью.

Психоневрологические изменения включают умственную отсталость умеренной степени тяжести, возникающую практически у всех больных. Характерна задержка психоречевого развития, затруднения при произношении слов, дефицит внимания с гиперактивностью. До 30% пациентов имеют неврологические нарушения: расстройства координации движений, периферическую нейропатию, судорожные приступы.

Болезнь Смит-Магенис сопровождается специфическим поведенческим профилем. Дети страдают стереотипным поведением, проявляют дезадаптивные черты личности — вспышки гнева, непослушание, постоянное требование внимания к себе со стороны взрослых. Некоторые больные склонны к самоповреждению: кусают, щиплют или бьют себя, вводят инородные предметы в физиологические отверстия тела.

Большинство детей имеют мышечную гипотонию с рождения, вследствие чего возникают трудности вскармливания, нарушения глотания, отказ от пищи. В 80% случаев синдром Смит-Магенис ассоциирован с офтальмологическими проблемами: дисплазией радужки, микрокорнеа, пятнами Брушфильда. Более 60% больных страдают хроническими отитами, кондуктивной или нейросенсорной тугоухостью. У половины пациентов диагностируется гиперхолестеринемия.

Пороки сердца встречаются в 25% случаев синдрома. Наиболее распространены дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, стеноз трикуспидального клапана, тетрада Фалло. До 15% детей страдают от аномалий мочевыводящих путей, которые включают унилатеральную агенезию почек, удвоение мочеточников, увеличение линейных размеров органов.

Обследование осуществляет мультидисциплинарная команда специалистов с участием педиатра, детского невролога, психиатра, генетика. Синдром Смит-Магенис имеет патогномоничные фенотипические и поведенческие признаки, при выявлении которых устанавливается предварительный диагноз. Для верификации патологии используются следующие методы:

Генетический анализ. Для обнаружения мутации применяется FISH гибридизация со специфическими зондами, которая определяет патологию с точностью 96-100%. Если тест не показал синдром Смит-Магенис при наличии типичных клинических признаков, выполняются дополнительные молекулярные анализы.
Пренатальная диагностика. При отягощенном семейном анамнезе или настораживающих результатах УЗИ для исключения синдрома возможно исследование путем амниоцентеза во втором триместре беременности. Учитывая спонтанный характер мутации, такая диагностика производится редко.
Неврологический осмотр. Пациенту требуется полное обследование с оценкой рефлексов, мышечного тонуса, проб на координацию движений. Обязательно проводятся тесты на уровень интеллекта, степень развития когнитивных функций. Зачастую осмотр дополняется консультацией психиатра.
Инструментальная визуализация. Методы исследования назначаются дифференцировано. Может потребоваться офтальмоскопия, аудиометрия, исследование вызванных слуховых потенциалов. Для выявления соматических нарушений, типичных для клинической картины синдрома, рекомендованы эхокардиография, УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства.

Лечение синдрома Смит-Магенис

Показано ежегодное комплексное обследование состояния здоровья для контроля динамики нарушений. Больному подбирается индивидуальная программа симптоматической терапии. Медикаментозные средства назначаются редко, в основном для коррекции бессонницы, а психотропные препараты не используются из-за риска усугубления психических проблем. Лечение включает следующие направления:

Логопедическая помощь. В раннем возрасте занятия с логопедом необходимы для улучшения состояния артикуляционного аппарата и структур полости рта, что облегчает кормление, создает условия для развития речи. В дальнейшем требуется продолжительная коррекция для усовершенствования вербальных навыков.
Эрготерапия. Частые проблемы с мышечным тонусом и координацией движений требуют участия в программе лечения реабилитологов, которые помогают восстановить моторные функции, развить мелкую моторику, усовершенствовать зрительную и слуховую перцепцию.
Коррекционные программы. Дети с болезнью Смит-Магенис хорошо учатся в небольших тихих коллективах до 5-7 человек, где каждый получает достаточное внимание и поддержку от преподавателя. Учебные программы подбираются с учетом степени интеллектуальных нарушений.

При осложненном течении синдрома схема лечения расширяется. Неврологические расстройства требуют применения физиотерапии, упражнений ЛФК, противоэпилептических препаратов. Для нормализации зрения некоторым необходима оптическая коррекция, исправление косоглазия. Хирургическое лечение пороков сердца осуществляется в соответствии с выявленной аномалией.

При своевременном начале комплексной терапии синдрома Смит-Магенис удается значительно развить моторные и речевые навыки пациента, адаптировать его к жизни в социуме. Прогноз относительно благоприятный при пожизненной реабилитации, социально-психологической поддержке. Специфические меры профилактики синдрома не разработаны, что обусловлено его спорадическим характером.

1. Smith-Magenis Syndrome / Smith, A. C., & Gropman, A. L. // Cassidy and Allanson's Management of Genetic Syndromes. — 2021.

2. Синдром Смит-Магенис: клиникогенетическая характеристика и молекулярно-цитогенетическая диагностика/ О.М. Хурс, Н.В. Румянцева, Л.В. Исакович, О.Л. Зобикова// Педиатрия. Восточная Европа. — 2015. — №1.

Синдром Смита - Мажениса

Синдром Смита - Мажениса ( Smith-Magenis - SMS, синдром Смита Магениса ) представляет собой синдром, развившийся в результате микроделеции, касающейся региона 17p11.2. У большинства пациентов имеет место делеция приблизительно 4 Mb, но небольшое число SMS пациентов , которые не демонстрируют признаки классической делеции обнаруживаются точечные мутации в ретиноисковой кислоте , индуцируемой 1 ( RAI1) геном, который расположен внутри SMS критического региона. Поведенческие симптомы синдрома Смита - Мажениса могут напоминать признаки биполярного - аффективного расстройства детского возраста с выраженными нарушениями сна ( вторичные патологические циркадианные ритмы и аберрантная секреция мелатонина ), вспышки гнева , импульсивность, стереотипии , агрессия и самоповреждающее поведение ( ссадины кожных покровов , выдергивае волос ) , иногда напоминающее поведение детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности ( СДВГ, ADHD). Во время состояний , напоминающих элементы экстаза, такиепациенты с синдромом SMS сжимают части своего тела. Подозрение на синдром Смита Магениса возникают при взгляде на лицо пациента, которое или широкое или похожее на квадрат с немного выдвинутой вперед головой , глубоко посаженными глазами, недоразвитием средней части лица , коротким носом с расширенным концом, относительная прогнация развивается с возрастом , также отмечается мясистость верхней губы. Дополнительными признаками синдрома Смита Магениса могут служить: отклонения в скелете , небольшой рост , короткие руки и пальцы , выпадение волос , гипотония и средняя или умеренная интеллектуальная недостаточность.

Синдром Смита — Лемли — Опица

Синдром Смита — Лемли — Опица — это генетическое заболевание, которое обычно проявляется низкорослостью, умственной отсталостью, нарушением формирования пальцев рук и ног, пороками развития внутренних органов. Болезнь коварна тем, что ребёнок может унаследовать её от здоровых родителей.

Что такое синдром Смита — Лемли — Опица

Синдром Смита — Лемли — Опица — это редкое наследственное заболевание. Его выявляют у одного из 20 000-30 000 тысяч новорождённых, причём мальчики болеют в три раза чаще, чем девочки, а европеоиды — чаще, чем негроиды и монголоиды.

Синдром назван в честь педиатров Дэвида Смита, Люка Лемли и педиатра-генетика Джона Опица, которые впервые описали его в 1964 году.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть от здоровых отца и матери, если при этом они носители одинаковой генетической мутации.

Практически все люди — носители сразу нескольких опасных генетических мутаций, но это никак не сказывается на их здоровье. Однако, если мужчина и женщина с одинаковой поломкой в генах захотят ребёнка, то с вероятностью 25% он родится с патологией. Этот механизм называется аутосомно-рецессивным наследованием.

Cимптомы при синдроме Смита — Лемли — Опица

Болезнь может проявляться различными симптомами. Как правило, это отставание в росте и физическом развитии, нарушения сна (трудности с засыпанием, частые пробуждения в течение ночи), агрессивность (в том числе аутоагрессия), расстройства аутистического спектра.

Другие распространённые симптомы:

низкорослость;
специфические черты лица: опущенное веко (птоз), своеобразный разрез глаз, запавшая переносица, смотрящие вперёд ноздри;
маленький размер головы (микроцефалия);
микрогнатия — врождённое недоразвитие челюстей (обычно нижняя челюсть меньше верхней);
волчья пасть — расщелина нёба;
умственная отсталость;
пороки развития сердца, лёгких, почек, желудочно-кишечного тракта;
пороки развития половых органов: у мальчиков — гипоспадия (отверстие мочеиспускательного канала смещено относительно нормального расположения), крипторхизм (неопущение яичек в мошонку), у девочек — гипертрофия клитора;
дополнительные пальцы на руках или ногах (полидактилия) или срастание второго и третьего пальцев ног (синдактилия);
вывих тазобедренных суставов;
укорочение рук и ног.

Из-за генетической поломки у ребёнка возникают пороки развития, например дополнительные пальцы на руках

Этиология и патогенез: почему и как развивается синдром Смита — Лемли — Опица

Синдром Смита — Лемли — Опица относят к моногенным заболеваниям. Они развиваются из-за мутации в одном гене. Так, синдром Смита — Лемли — Опица ассоциирован с поломкой в гене DHCR7.

В норме этот ген кодирует фермент 7-дегидрохолестерол-редуктазу, который участвует в обмене холестерина. При поломке в гене DHCR7 7-дегидрохолестерол-редуктазы не хватает или она неактивна и не выполняет свои функции. Из-за этого метаболизм холестерина в организме нарушается.

Холестерин — это вещество, которое участвует в построении клеток, синтезе гормонов, жёлчных кислот и витамина D. Кроме того, холестерин входит в состав оболочки нервных волокон. Без него организм не может нормально функционировать.

Из-за недостатка холестерина уже в период внутриутробного развития у плода, как правило, возникают многочисленные пороки развития нервной системы, органов и скелета.

Новорождённые с синдромом Смита — Лемли — Опица чаще всего отличаются от здоровых младенцев маленьким весом и ростом, строением черепа и лицевых костей, беспокойностью, повышенной чувствительностью к звукам и зрительным раздражителям. Они меньше спят ночью, подвержены аллергиям. Часто их приходится кормить с помощью зонда.

В дальнейшем у таких детей наблюдаются проблемы с мышечным тонусом, двигательные стереотипии (бесцельное повторение одних и тех же действий), умственная отсталость, нарушения речи и поведения, расстройства аутистического спектра.

В тяжёлых случаях синдром Смита — Лемли — Опица может приводить к инвалидизации и смерти детей.

Виды и стадии развития синдрома Смита — Лемли — Опица

Выраженность болезни у разных пациентов варьируется от незначительных нарушений физического и умственного развития (трудности в обучении, поведенческие проблемы) до глубокой умственной отсталости и серьёзных проблем с физическим состоянием.

По степени тяжести синдром делят на два типа:

Первый тип вызван такими генетическими мутациями, при которых фермент 7-дегидрохолестерол-редуктаза вырабатывается, но его активность снижена. Из-за этого развитие больного происходит с множественными, однако совместимыми с жизнью нарушениями.
Второй тип вызывают такие мутации, когда активность фермента 7-дегидрохолестерол-редуктазы значительно снижена или он не вырабатывается вовсе. Дети с синдромом Смита — Лемли — Опица второго типа, как правильно, умирают в раннем возрасте.

Осложнения синдрома Смита — Лемли — Опица

У многих пациентов синдром Смита — Лемли — Опица сочетается с симптоматической фокальной эпилепсией, то есть такой, которая возникает из-за поражения головного мозга, ограниченного конкретной зоной.

Также примерно 20% детей с тяжёлой формой синдрома умирают в первый год жизни от осложнений со стороны лёгких.

Диагностика синдрома Смита — Лемли — Опица

В пренатальный период, то есть во время внутриутробного развития, заподозрить патологию у плода могут при скрининговом исследовании во II триместре беременности. Для этого исследуют уровень альфа-фетопротеина, неконъюгированного эстриола и хорионического гонадотропина в крови матери. Если эти показатели снижены, есть риск рождения ребёнка с синдромом Смита — Лемли — Опица.

Синдром Стивенса-Джонсона

Сравнительно недавно у меня была на приеме пациентка с биполярным аффективным расстройством ( текущией эпизод смешанный, с акцентом на тревожно - депрессивную симптоматику ) . В одной из частных клиник Москвы эту пациентку пробовали лечить ламотриджином и , к сожалению, просмотрели синдрпом Стивенса - Джонсона , что привело к госпитализации пациентки в отделение реанимации государственной больницы. Исходя из вышесказанного, несмотря на редкость этого синдрома ( в моей практике за 45 лет это третий случай) , мне показалось полезным рассказать психиатрам и пациентам об этом опасном синдроме Стивенса - Джонсона .

Определение

Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) — редкое опасное для жизни состояние, характеризующееся выраженным кожно-слизистым эпидермальным некролизом и отслойкой эпидермиса. Это состояние связано с реакцией гиперчувствительности замедленного типа со сложной этиологией, обусловленной множеством причин.

Классификация

SJS классифицируется на основе спектра. SJS диагностируется при площади поверхности тела, пораженной менее 10%, SJS/токсический эпидермальный некролиз (ТEN) перекрываются на 10-30% и NEN более чем на 30%.

Эпидемиология

Заболеваемость различается в зависимости от страны происхождения, возраста и сопутствующих заболеваний. У взрослых в США заболеваемость SJS на миллион человек колебалась от 8,6 до 9,7. Было показано, что небелые имеют более высокие показатели SJS с более длительным пребыванием в больнице и повышенной смертностью. У азиатов и афроамериканцев были самые высокие показатели SJS. В отличие от взрослых в США, заболеваемость SJS у детей составляла примерно 5,3 случая на миллион детей.

Этиопатогенез

Причина номер один связана с приемом лекарств — наиболее распространенными из них являются сульфаниламиды, противоэпилептические средства, аллопуринол и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Другие причины SJS включают инфекционные процессы, такие как вирус иммунодефицита человека ( У ВИЧ-инфицированных в 1000 раз чаще развиваются побочные кожные реакции и развивается SJS ) и туберкулез , вирус герпеса и Mycoplasma pneumoniae , и неинфекционные процессы, такие как системная красная волчанка, лучевая терапия и коллагенозы. Риск развития SJS увеличивается при инфекции, злокачественных новообразованиях, аутоиммунных заболеваниях, употреблении препаратов и некоторых фенотипах HLA. Основной причиной являются реакции гиперчувствительности на определенные препараты. Дополнительные факторы риска включают женский пол и небелую этническую принадлежность.

Несколько препаратов включают, помимо прочего, ламотриджин, невирапин, фенитоин и NSAID (чаще целекоксиб и ибупрофен). Ламотриджин был препаратом номер один, а карбамазепин — вторым, связанным с SJS. Было показано, что аллопуринол при назначении в дозах 200 мг или выше увеличивает риск SJS. Кроме того, наличие определенных фенотипов HLA может выступать в качестве триггера в сочетании с некоторыми лекарствами. У азиатской популяции аллель HLA-B 15:02 был связан с индуцированным карбамазепином SJS. Отмечены ассоциации между аллелем HLA-B 57:01 и абакавиром, а также между аллелем HLA-B 58:01 и аллопуринолом. Обычно большинство SJS-реакций возникает в течение двух месяцев после первоначального приема соответствующего лекарства, хотя имели место некоторые случаи отсроченных реакций. Тяжелые реакции, такие как SJS, чаще всего возникают после введения начальной дозы или при увеличении дозы лекарства, поэтому, чтобы свести к минимуму риск SJS после приема лекарства, практикующие врачи начинают с низкой начальной дозы и медленно титруют дозу. Также рекомендуется, чтобы пациент не пропускал дозы лекарств, чтобы предотвратить повторное введение высокой начальной дозы и увеличить риск SJS. Следует отметить, что даже при самых строгих мерах предосторожности при назначении SJS все же может возникнуть, особенно в случае смены пациентом марки лекарства.

Генетика также играет роль, поскольку несколько генотипов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в пределах определенных этнических групп были вовлечены в побочные реакции на определенные лекарства. Связывание определенных молекул с пептидами HLA может привести к иммунному ответу, который запускает SJS. Различные фармакологические агенты способны обходить процессинг антигенпрезентирующей клетки и связываться со специфическими молекулами HLA или рецепторами Т-клеток, что приводит к иммунному ответу. Кроме того, было показано, что некоторые препараты, такие как абакавир и карбамазепин, могут модифицировать некоторые пептиды HLA, что приводит к усилению презентации собственных пептидов и аутоиммунной реакции.

Цитотоксические реакции с Т - лимфоцитами и NK - клетками

Патогенез SJS до конца не выяснена, но он идентифицируется по распространенному апоптозу кератиноцитов. Считается, что в эту клеточно-опосредованную цитотоксическую реакцию с Т-лимфоцитами и натуральными клетками-киллерами (NK-клетками) вовлечено несколько медиаторов, что является вероятной основной причиной индукции апоптоза. На ранних стадиях SJS цитотоксические CD8+ Т-клетки и естественные киллеры, такие как цитотоксические Т-клетки, являются преобладающим типом клеток, которые опосредуют разрушение кератиноцитов. На поздних стадиях заболевания преобладают моноциты. Однако некоторые исследования показали, что присутствие моноцитов CD14+ на ранних стадиях синдрома может привести к повышенной токсичности и пролиферации CD8+ Т-клеток. Помимо цитотоксичности, опосредованной Т-клетками, разрушение кератиноцитов может быть опосредовано различными компонентами пути апоптоза.

Другие медиаторы включают цитотоксические белки, такие как лиганд Fas-Fas, фактор некроза опухоли альфа и перфорин-гранзим B. Активация FasL цитотоксическими медиаторами, такими как TNF-альфа, была связана с апоптозом кератиноцитов. Было обнаружено, что другие компоненты пути апоптоза, такие как TRAIL и TNF-подобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), способствуют апоптозу кератиноцитов при SJS.

Последние исследования показали, что гранулизин может быть ключевым медиатором разрушения кератиноцитов в реакции. Исследования показали, что гранулизин является наиболее высокоэкспрессируемой цитотоксической молекулой, обнаруживаемой в волдырях пациентов с SJS, а уровни гранулизина, обнаруживаемые в волдырях, коррелируют с тяжестью заболевания. Механизм, вызывающий активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток с высвобождением таких молекул, как гранулизин, является предметом дискуссий.

Некоторые теории предполагают, что лекарство или его метаболит непосредственно представляются в качестве антигена рецепторам Т-лимфоцитов, а другие теории предполагают, что лекарство или его метаболит нековалентно связываются с главным комплексом гистосовместимости и изменяют связывающую щель, что приводит к образованию собственного пептида. активации Т-клеток. В любом случае активированные лимфоциты и NK-клетки приводят к обширному полнослойному некрозу кератиноцитов и субэпидермальным буллам.

Клиническая картина

Ранние признаки SJS чрезвычайно трудно диагностировать, что часто приводит к неправильной диагностике и задержке лечения. У многих пациентов появляются неспецифические продромальные симптомы, возникающие через 1-3 недели после введения препарата. SJS сначала проявляется продромальной фазой, наступающей в течение первых нескольких недель, когда у пациентов возникают лихорадка, недомогание, ринорея, светобоязнь и эритема.

Поражения слизистой оболочки часто проявляются первыми и могут включать ротовую, респираторную, конъюнктивальную и мочеполовую области. Эти поражения обычно начинаются как диффузные нечетко очерченные эритематозные пятна с пурпурными центрами, которые прогрессируют до везикул и булл, а через несколько дней отшелушиваются. После продромального периода у пациентов наступает период, в котором преобладают кожные проявления с развитием поражений слизистых оболочек и кожи, которые легко удаляются при надавливании на кожу. Это состояние считается признаком Никольского и является отличительным признаком SJS. При SJS эпидермальное отслоение затрагивает менее 10% тела. Поражения слизистой в первую очередь поражают ротоглотку, конъюнктиву, гениталии и желудочно-кишечный тракт. Поражения плоские и атипичные, развиваются на туловище и затем распространяются на конечности. Исследования крови при SJS обнаруживают анемию и лейкопению, что является плохим предиктором прогноза.

Диагноз ставится при биопсии кожи с обнаружением полнослойного некроза дермы. Эта острая фаза SJS обычно длится от 8 до 12 дней и может привести к появлению больших болезненных участков оголенной кожи, которые начнут подвергаться реэпителизации примерно через 1 неделю после появления симптомов, что может занять до 3 недель. Долгосрочные осложнения включают изменения пигментации, рубцевание кожи, нарушение зрения, заболевания пародонта, желудочно-кишечные осложнения, стеноз влагалища и уретры.

Лечение

Средняя продолжительность пребывания людей, госпитализированных с SJS, составляла 10 дней. Самый сильный предиктор продолжительности пребывания коррелировал с количеством сопутствующих заболеваний. Кроме того, с SJS были связаны сильные расовые различия.

Различные методы лечения использовались с разной степенью успеха, включая внутривенный иммуноглобулин, кортикостероиды, циклоспорин и плазмаферез; однако в основе лечения SJS лежит раннее распознавание, немедленная отмена вызывающего лекарство, поддерживающая терапия и ранняя транспортировка в ожоговое отделение, если это необходимо. Общая смертность от SJS составляет менее 10% для SJS и от 30 до 50% для ТEN. Наиболее частые причины смерти пациентов с SJS включают коинфекцию и дыхательную недостаточность. Долгосрочные осложнения могут привести к инвалидности, особенно офтальмологические осложнения, а также развитие спаек и стриктур в желудочно-кишечном и урогенитальном трактах. Если поражение кожи обширное, пациента следует по возможности госпитализировать в отделение интенсивной терапии или ожоговое отделение

Читайте также: