Секреторная фаза эндометриального цикла. Механизм менструации

Обновлено: 21.09.2024

Как известно, менструальный цикл женщины состоит из двух фаз:

пролиферативной, когда происходит рост эндометрия
лютеиновой, когда эндометрий претерпевает изменения, необходимые для успешной имплантации, либо его отторжения в виде менструации.

Лютеиновая фаза - норма

Длительность лютеиновой фазы овуляторного менструального цикла всегда одинакова и составляет 14+1 день.

Таким образом, длительность овуляторного менструального цикла женщины определяется длительностью пролиферативной фазы, так как длительность лютеиновой фазы всегда постоянна. Здесь же необходимо отметить, что эти показатели применимы только к циклам, в которых происходит овуляция, то есть овуляторным. Полноценная лютеиновая фаза цикла является одним из ключевых моментов имплантации, так как известно, что наряду с полноценным эмбрионом, является необходимым компонентом наступления беременности. Необходимые для формирования полноценной лютеиновой фазы изменения эндометрия носят название секреторная трансформация. Этот процесс запускается под воздействием прогестерона, выделяемого желтым телом, функцию которого в свою очередь регулирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Для успешного формирования секреторных изменений в эндометрии, необходима подготовительная пролиферативная фаза, когда под воздействием эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) происходит увеличение толщины слизистой матки, стимулируется экспрессия рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону). Таким образом, при недостаточном влиянии эстрогенов в пролиферативную фазу лютеиновая фаза не может быть полноценной, так как только эстрогены стимулируют экспрессию рецепторов в эндометрии как к себе, так и к прогестерону. В литературе имеются указания на определенную роль эстрогенов и в лютеиновую фазу цикла. Суть секреторной трансформации эндометрия заключается в изменении железистого компонента эндометрия, набухания эпителия желез, накопления запаса питательных веществ для подготовки эндометрия к имплантации.

Окно имплантации

Существует множество предполагаемых маркеров готовности эндометрия к имплантации (пиноподии, интегрины αvβ3, Гликоделин, рецептор гиалуроновой кислоты CD44, Трофинин, Кадгерин, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста и многие другие).

Имплантация возможна только в период строго ограниченного во времени периода, так называемого окна имплантации, формирование которого индивидуально в каждом конкретном менструальном цикле и находится под влиянием гормональных факторов, молекул клеточной адгезии, факторов клеточной пролиферации и других. Рассинхронизация между стадией развития эмбриона, при которой возможна имплантация и готовностью имплантационного окна может приводить к невозможности наступления беременности в данном цикле. Имеются литературные данные о том, что при применении стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) окно имплантации смещается в более ранние сроки.

Дефект лютеиновой фазы

Нарушения формирования полноценной лютеиновой фазы - ее дефект (ДЛФ) - может быть как самостоятельной причиной имплантационных неудач, так и сопутствовать другим эндометриальным факторам бесплодия (полип эндометрия, гиперпластические процессы, хронический эндометрит и другие).

Очень важным для понимания фактором является то, что ДЛФ - это патологический процесс в эндометрии, соответственно и поставить такой диагноз можно, только изучив эндометрий в лютеиновую фазу цикла. По большому счету, ДЛФ является исключительно гистологическим диагнозом и неправомерно ставить пациентке такой диагноз, ориентируясь, только на уровень прогестерона в сыворотке крови. Хотя безусловно, что при ановуляции или существенно низком прогестероне сыворотки ДЛФ в эндометрии необходимо подразумевать и соответствующим образом корректировать.

Диагностика недостаточности лютеиновой фазы

Золотым стандартом диагностики ДЛФ является гистероскопия с биопсией эндометрия в период предполагаемого окна имплантации (5-7 постовуляторный день - ПОД) овуляторного менструального цикла. Принимая во внимание клинические данные, патоморфолог может оценить степень секреторных изменений в эндометрии и соответственно сделать заключение о недостаточности лютеиновой фазы. Крайне полезным для комплексной оценки ситуации может быть забор крови для определения уровня эстрадиола и прогестерона в день проведения биопсии эндометрия. При невозможности выполнения гистероскопии можно ограничиться аспирационной биопсией эндометрия.

Коррекция выявленного дефекта лютеиновой фазы представляет собой одновременно и простую и сложную задачу. Для коррекции любого ДЛФ, как правило, достаточно использования любых препаратов прогестинового ряда в течение 5-10 дней, в постовуляторный период. С другой стороны, с позиций механизма формирования ДЛФ оправданным является применение эстрогенов в пролиферативную фазу цикла, для стимуляции экспрессии стероидных гормонов в эндометрии. В определенных ситуациях допустимо использование препаратов хорионического гонадотропина ХГЧ (как структурного аналога ЛГ) для регуляции функции желтого тела, оправдано также применение эстрогенов.

Стероидные гормоны и другие медиаторы имплантации. Введение в рецепторологию.

Стероидные гормоны и другие медиаторы имплантации. Введение в рецепторологию

Выше неоднократно говорилось, что главными регуляторами репродуктивных процессов у всех видов млекопитающих являются стероидные гормоны. Способность эндометрия к рецепции бластоцисты является результатом его гормональной подготовки. Практически для всех видов млекопитающих в репродуктивном цикле характерны две следующие закономерности:

1) возрастающая секреция эстрогенов в фазу развития фолликулов, которая в хронологическом плане влияет на имплантацию лишь косвенно;

2) лютеальная послеовуляторная функция, когда вырабатываются значительные количества прогестагенов; значительная эстрогенная секреция в эту фазу характерна далеко не для всех видов животных (67). Выработка больших количеств прогестагенов у всех видов совпадает по времени с имплантацией, в то время как сопутствующая этому секреция эстрогенов не характерна для всех видов. Например, среди приматов, характеризующихся очень близкими человеку гормональными профилями, у резуса и бабуина нет лютеального пика эстрогенов.

Что можно думать о роли эстрогенной секреции, облигатной для фазы роста фолликулов у всех млекопитающих? Кроме их гипоталамо-гипофизарного действия и вклада в эстральное поведение, эстрогены могли бы тормозить прогрессирующую атрофию матки в промежутке между беременностями. Однако такая интерпретация кажется менее логичной с учетом того, что у животных и в группах первобытных людей инфертильные циклы относительно редки, и после родов и лактации быстро следует новая беременность.

С эволюционной точки зрения эстрогенную секрецию в фолликулярную фазу следует считать неотъемлемой частью выработанной естественным отбором гормональной программы, которая создает наиболее благоприятные условия для наступления беременности и такого ключевого события, как имплантация. Нормальная секреторная трансформация эндометрия женщины возможна только после адекватной подготовки эндометрия эстрогенами. Мы подошли к такой важной теме, как рецепция половых стероидов.

Одним из самых перспективных направлений развития современной эндокринологии является изучение рецепции гормонов, и в частности, стероидных. Крупный американский биохимик Ленинджер, выступая на одном из международных конгрессов, сказал, что мы стоим на пороге новой эры развития медицины и биологии, связанной с развитием новой науки, рецепторологии, которая значительно расширит горизонты наших знаний о биологических системах.

Правота этого утверждения особенно очевидна в области физиологии и патологии репродукции, где знание динамики стероидных рецепторов позволило во многом по-новому взглянуть на патогенез, тактику лечения и прогноз таких заболеваний, как новообразования молочной железы и эндометрия и бесплодие при дефекте фазы желтого тела. Стероидные рецепторы необходимы для нормального функционирования всех органов-мишеней, но в данном обзоре целесообразно остановиться лишь на динамике стероидных рецепторов эндометрия. Стероидные рецепторы — это, по существу, регулирующие транскрипцию белки. Особенностью стероидных рецепторов является то, что для каждого типа стероидов (эстрогены, прогестерон, андрогены, глюкокортикоиды) имеется свой рецептор, и в одной и той же клетке могут одновременно находиться рецепторы для разных типов стероидов. Уровни стероидных рецепторов меняются в соответствии с сезонными и циркадными ритмами (62).

При отсутствии стероидных рецепторов для данного гормона в клетке, гормон не окажет своего физиологического действия до тех пор, пока в клетке не появятся рецепторы к нему. Одними из главных регуляторов уровней внутриклеточных стероидных рецепторов являются стероидные гормоны. Хотя до сих пор не создано метода быстрого и точного мониторинга уровней внутриклеточных стероидных рецепторов, рецепторология их достигла уже значительных успехов и синтез данных молекулярной эндокринологии, кинетики клеточного цикла и биохимии позволяет дать следующую схему действия женских половых стероидов на эндометрий (46).

I. Взаимодействие внутриклеточных стероидных рецепторов с гормонами зависит от уровня свободного гормона плазмы, представляющего .активное" состояние гормона. Количество свободного гормона плазмы крови находится под влиянием связывающих белков плазмы. Сродство гормонов к связывающим белкам плазмы колеблется от очень слабого (Кd 10 -3 M) до очень сильного (Кd 10 -10 M). Высоким сродством к эстрадиолу и тестостерону обладают SВР (sex steroid binding plasma protein, TEBG, testosterone-estrogen binding globulin) и aльфа-фетопротеин (уровень его падает от высокого в период новорожденности до низкого в препубертатный период). Прогестерон и кортикостероиды обладают высоким сродством к транскортину (СВG, corticosteroid binding globulin). Неспецифическим связывающим стероиды белком плазмы является альбумин (Kd 10 -4 — 10 -5 М, относительно слабое средство).

Сродство эстрадиола и эстриола к внутриклеточным эстрогенным рецепторам составляет соответственно 10 -10 и 10 -9 М. Таким образом, эстрадиол должен быть в 10 раз активнее эстриола. Однако по способности оказывать специфическое действие в организме активность их примерно одинакова. Это объясняется тем, что сродство альбумина сыворотки к эстрадиолу в 10 — 100 раз больше, чем к эстриолу. Эстрадиол сам может оказывать влияние на уровень сывороточного альбумина, так как он вызывает задержку и накопление сывороточного альбумина в тканях-мишенях, в частности, в матке (повышение уровня связанного эстрадиола в матке по сравнению с другими органами).

II. Стероидные гормоны одинаково легко входят в клетки-мишени и не-мишени при широком спектре концентраций (0,2 — 5 000 нг/мл), что проще всего объясняется простой диффузией.

III. После попадания стероидного гормона в клетку, он связывается либо с неспецифическим белковым компонентом цитоплазмы (низкое сродство, неспецифичность, большая связывающая способность), либо со специфическим рецептором (высокое сродство, специфичность, малая связывающая способность). В первую очередь гормон связывается со своим специфическим рецептором, к которому имеет наибольшее сродство. Например, рецептор эстрогенов прочнее связывает эстрадиол, чем эстриол и эстрон. В то же время он может очень активно связывать нестероидные эстрогены (диэтилстилбестрол). И, наконец, антагонисты эстрогенов (нафоксидин, тамоксифен). Напротив, эстрогеновый рецептор не связывает ни прогестерона, ни кортизола. Связь стероида с рецептором обратимая и нековалентная.

IV. Цитозольный комплекс гормона и рецептора следует в ядро. Ядерные и цитозольные рецепторы стероидных гормонов по современным представлениям идентичны. В физиологических условиях (температура 37 о С, ионная сила раствора 0,15 и рН 7,4) комплекс гормон-рецептор "активируется", либо трансформируется. Природа этой трансформации пока не ясна, однако известно, что такая трансформация благоприятствует переходу комплексов в ядро и сродство ядра к стероидным рецепторам резко повышается.

V. Биологические ответы эндометрия. Общим для стероидных гормонов действием является то, что гормональная стимуляция усиливает транскрипцию определенного числа генов. Это действие приписывается комплексам гормон-рецептор, выполняющим в ядре функцию регуляторов, модулирующих генную экспрессию. Однако точный механизм связывания рецепторов с ядерным материалом и тип регуляции пока не известны.

Одним из самых важных свойств стероидных гормонов является их влияние на уровни стероидных рецепторов внутри клеток-мишеней. Эстрадиол усиливает синтез собственных рецепторов, рецепторов прогестерона и рецепторов андрогенов. Андрогены могут усиливать синтез собственных рецепторов. Прогестерон не только не усиливает синтез собственных рецепторов, но подавляет его. Подавляет он и синтез рецепторов эстрадиола.

В фолликулярную фазу менструального цикла женщины концентрация рецепторов эстрадиола в эндометрии под влиянием секреции эстрадиола яичниками повышается и сопровождается повышением сродства их к ядру. Вероятно, что рецептор, синтезированный в цитоплазме, немедленно переходит в ядро вместе с гормоном. С началом секреторной фазы уровень эстрадиоловых рецепторов начинает быстро падать, что обусловлено растущей концентрацией прогестерона и одновременным снижением концентрации эстрадиола плазмы, активность которого снижается вдобавок и потому, что на уровне эндометрия усиливается трансформация эстрадиола в эстрон вследствие повышения активности 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, стимулируемой прогестероном (37).

Что касается рецепторов прогестерона, то их концентрация тоже повышается в пролиферативную фазу и держится на высоком уровне до тех пор, пока в кровообращении не появится прогестерон. После овуляции их уровень падает параллельно росту секреции прогестерона и относительному снижению уровня эстрадиола. Однако, что очень важно, не смотря на понижение общей внутриклеточной концентрации рецепторов прогестерона, их уровень в ядре к моменту имплантации (20 — 22 день) относительно повышается. Интересно отметить, что колебания уровней стероидных рецепторов в эндометрии женщины можно объяснить на основании принципов, открытых в опытах на лабораторных животных.

Рецепторы половых стероидов в клетках эндометрия женщины

Из сказанного выше ясно, что кроме метаболического действия, в общебиологическом плане фолликулярная секреция эстрогенов совершенно необходима для создания условий для нормальной рецепции эндометрием прогестерона в фазу желтого тела и для нормальной имплантации.

Действие прогестерона в секреторную фазу цикла:

1) Он может влиять на динамику собственных рецепторов и рецепторов эстрадиола.

2) Может быть, самое важное в смысле регуляции то, что растущие титры прогестерона могут влиять на генную экспрессию, индуцированную соединением комплекса эстрадиоловый рецептор — эстроген с хроматином ядра. Кроме изменения эстроген-индуцированной транскрипции, могут происходить изменения на уровне связанной с ней трансляции.

3) Собственные эффекты прогестерона, связанные со специфическими для него регуляторными факторами.

Общим результатом действия прогестерона во вторую фазу цикла является прогрессирующая дифференцировка клеток и завершение подготовки к приему бластоцисты. Эстрогены в эту фазу могут оказывать лишь модулирующее влияние на генную экспрессию обусловленную прогестероном.

Крайне сложную динамику стероидных рецепторов эндометрия при подготовке его к приему бластоцисты продемонстрировали исследования Martel и Psychoyos (1976, мышь). Они показали, что в преимплантационном периоде динамика комплексов эстроген-рецептор имеет четко выраженный циркадный ритм с максимальной концентрацией комплексов в ядре в полночь и минимальной концентрацией в полдень. Каждую ночь происходит как бы подзарядка ядра комплексами эстроген-рецептор, причем ночная концентрация комплексов в ядре может превышать дневную на 200%. Циркадная динамика стероидных рецепторов эндометрия женщины в периимплантационном периоде пока не изучена.

Кроме стероидных гормонов, важную роль в имплантации могут играть и некоторые другие гормоны. Так, пролактин тоже является гормоном поздней лютеиновой фазы и ранней беременности. Известно, что он синтезируется предецидуальными и децидуальными клетками эндометрия женщины независимо от присутствия зародыша (74). Высокими уровнями пролактина в лютеальную фазу объяснялось бесплодие у некоторых нормально овулирующих женщин (89). Возможно, он участвует в предотвращении иммунной реакции матери в ответ на зародыш (36). Фолликул, желтое тело и эндометрий женщины производят и релаксин. Концентрация его в перитонеальной жидкости очень высока между пятым и десятым днями после овуляции (119), а пролактин, возможно, является его антагонистом в действии на миометрий (12). Релаксин определяется в сыворотке крови в раннюю беременность, но роль его в имплантации не ясна (88).

Что касается простагландинов матки, то отношение простагландин E/простагландин F в пролиферативную фазу приблизительно равно единице, а в секреторную фазу этот индекс значительно повышается как в эндометрии, так и в миометрии (36). Кроме своего действия на сократимость матки, простагландины могут выполнять и другие функции. Они могут быть связаны о образованием децидуальных клеток, так как чувствительность матки к децидуогенным стимулам изменяется параллельно росту концентрации простагландина Е2. Простагландины Е и/или I повышают проницаемость сосудов эндометрия. Роль простагландинов в имплантации пока не ясна. У разных млекопитающих в разных концентрациях они могут оказывать как благоприятное, так и неблагоприятное действие на имплантацию.

Вместе с гистамином они могут повышать проницаемость капилляров матки в месте имплантации (34). Они могут участвовать и в освобождении бластоцисты от прозрачной оболочки (6). Простагландин Е, вероятно оказывает в месте имплантации неспецифическое иммуносупрессивное действие, защищающее зародыш. Это действие не связано с влиянием на сократимость матки (44).

Имплантация сопровождается изменениями стромы эндометрия. После адгезии бластоцисты в месте непосредственной близости к зародышу повышается проницаемость капилляров, развивается отек стромы, и повышается напряжение кислорода. Децидуальная трансформация начинает проявляться лишь на самых поздних стадиях имплантации у человека. У человека, как и у большинства других видов, децидуальная трансформация развивается вначале в непосредственной близости к бластоцисте и зависит от стимула со стороны бластоцисты (41). В физиологических условиях обязательным посредником в передаче децидуогенного сигнала зародыша строме является эпителий эндометрия. Децидуогенный сигнал бластоцисты может быть кратковременным. Однако запущенный им метаболический сигнал эпителия, передающий приказ о запуске децидуальной реакции строме, должен поддерживаться несколько часов. Роль химического посредника между эпителием и стромой в децидуальной реакции играют, видимо, гистамин и/или простагландины (66).

В течение всего прогестационного периода между бластоцистой и организмом матери идет обмен информацией, модулирующий как поведение и развитие бластоцисты, так и распознавание беременности организмом матери. Природа этих сигналов мало изучена и включает в себя пиноцитоз, непосредственный контакт, гормональные сигналы. Еще в преимплантационном периоде бластоциста начинает секретировать ХГ, поступающий в материнский кровоток до имплантации. Пока не известно, идентичен ли ХГ т. н. "фактору ранней беременности" (11), который подавляет реакцию розеткообразования лимфоцитов матери и позволяет диагностировать зачатие до имплантации. Расшифровка механизмов взаимодействия зародыша и материнского организма в преимплантационном периоде дело будущего.

Определенное значение в обеспечении нормальной имплантации может иметь двигательная активность миометрия, которая может быть локальной или распространяться вниз по миометрию. Вероятно, один водитель ритма вызывает серии разрядов с интервалами в несколько секунд, в то время как другой контролирует число разрядов в каждой серии. Частота серий определяет частоту сокращений, а число разрядов в каждой серии — их интенсивность. Локальная моторика небеременной матки характеризуется высокой частотой, низким активным давлением и нерегулярностью сократительных циклов.

Успешная пересадка бластоцисты в матку возможна, как правило, только в ночные часы (лучше в полночь) (34). Это может быть связано с циркадным ритмом моторики миометрия, а также с циркадными ритмами динамики стероидных рецепторов, выработки ХГ, кортикостероидов, простагландинов, пролактина, покоем центральной нервной системы. На спонтанную моторику миометрия могут оказывать влияние многочисленные внешние факторы: боль, страх, половое возбуждение, оргазм, волнение (36). Нарушение имплантации при стрессе (и при эмоциональном бесплодии ?) может быть связано с выбросом пролактина.

Практически не изучены иммунофизиология и иммунопатология имплантации. Понятно, что иммунологические факторы могут влиять на успешность репродуктивного процесса на многих этапах прогестации, но механизмы иммунного распознавания и иммунной защиты зародыша пока не раскрыты. Видимо, иммунное узнавание зародыша необходимо для включения иммунной защиты. Любопытные данные были получены при изучении хаттеритов, инбредного человеческого изолята, в котором запрещена контрацепция, и который характеризуется высокой плодовитостью и большими размерами семьи. Было установлено, что в семьях, в которых у супругов общие HLA А и HLА В антигены, репродуктивные показатели были хуже, чем в семьях, в которых у супругов эти антигены 6ыли различны. Авторы предполагают, что совместимые в иммунном отношении плоды могут не вызвать иммунного ответа матери, направленного на защиту плода, хотя при трактовке данных нужно быть очень осторожным (83).

Физиология нормального менструального цикла

Автор: Коррин К. Велт, доктор медицинских наук
Редакторы: Вильям Ф. Кроули-младший, доктор медицинских наук
Эми Б. Миддлман, доктор медицинских наук, доктор философии, профессор образования
Заместитель главного редактора Катрин А. Мартин, доктор медицинских наук

Краткое содержание

Условно, первый день менструации представляет собой первый день цикла (день 1). Весь цикл подразделяется на две фазы: фолликулярную и лютеиновую.

Фолликулярная фаза начинается с началом менструации и заканчивается в день быстрого увеличения концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Лютеиновая фаза начинается в день быстрого увеличения концентрации ЛГ и заканчивается в начале следующей менструации.

В большинстве случаев, пик продолжительности менструального цикла приходится на 25-30 лет и затем постепенно снижается так, что 40-летнии женщины имеют более короткий цикл. Изменения межменструального интервала происходят в первую очередь из-за изменений в фолликулярной фазе, при этом продолжительность лютеиновой фазы остается относительно неизменной.

Введение

Нормальный менструальный цикл - это тонко скоординированный циклический процесс стимулирующих и ингибирующих эффектов, которые приводят к высвобождению одной зрелой яйцеклетки из пула сотен и тысяч примордиальных фолликулов. В регуляции этого процесса участвуют различные факторы, включая гормоны, паракринные и аутокринные факторы, которые идентифицируются по настоящее время. Циклические изменения концентрации гормонов аденогипофиза и яичников показаны на рисунках (рис.1 и рис.2).

Рис.1. Гормональные изменения в ходе нормального менструального цикла. Последовательные изменения концентрации гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ, левая панель) и яичников (эстроген и прогестерон, правая панель) в сыворотке крови во время нормального менструального цикла. Условно, первый день менструации является 1-ым днем цикла (здесь показан, как день-14).
Цикл делится на две фазы: фолликулярная фаза - от начала менструации до резкого роста концентрации ЛГ (день 0) и лютеиновая фаза - от пика концентрации ЛГ до следующей менструации. Для преобразования концентрации эстрадиола в сыворотке в размерность пмоль/л (pmol/L), умножить показатели графика на 3.67, а для преобразования концентрации сывороточного прогестерона в размерность нмоль/л (nmol/L), умножить показатели графика на 3,18.

Рис.2. Менструальный цикл

В настоящем обзоре будет обсуждаться физиология нормального менструального цикла.

Фазы и продолжительность менструального цикла

Условно, первый день менструации представляет собой первый день цикла (день 1). Менструальный цикл подразделяется на две фазы: фолликулярную и лютеиновую.

Рис.3. Возрастная зависимость продолжительности менструального цикла. Отображенные перцентили для распределения продолжительности менструального цикла в зависимости от возраста получены на результатах для 200 000 циклов. Удлинение межменструального интервала происходит у женщин сразу после менархе и за несколько лет до менопаузы.

В дальнейшем в данной статье будут рассмотрены гормональные изменения, а также изменения в яичниках и эндометрии, которые происходят в различных фазах менструального цикла.

Ранняя фолликулярная фаза

Ранняя фолликулярная фаза - это период, когда яичник находится в состоянии наименьшей гормональной активности, что приводит к низким концентрациям эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (рис.1). При освобождении от тормозящих эффектов отрицательной обратной связи эстрадиола, прогестерона и, возможно, ингибина А на гипофиз, приводит в поздней лютеиновой/ранней фолликулярной фазе к увеличению частоты колебаний концентрации гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) с последующим увеличением сывороточной концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) приблизительно на 30% [4]. Это небольшое увеличение секреции ФСГ происходит, по-видимому, для вовлечения пула развивающихся фолликулов,

Сывороточная концентрация ингибина B, секретируемого отобранным пулом мелких фолликулов, максимальна в раннюю фолликулярную фазу и может играть роль в подавлении дальнейшего роста концентрации ФСГ в данную фазу цикла (рис.4) [8]. Также в это время происходит резкое увеличение частоты колебаний концентрации ЛГ, от одного колебания каждые 4 часа в поздней лютеиновой фазе до одного колебания каждые 90 минут в раннюю фолликулярную фазу [9].

Рис.4. Уровни гормонов: старший и более молодой репродуктивные возраста. Значения по дням уровня гонадотропинов, половых стероидов и ингибинов в старшей возрастной группе (35-46 лет; n=21) показаны красным, в более молодой (20-34 года; n=23) - синим.

Ранняя фолликулярная фаза также характеризуется уникальным нейроэндокринным феноменом: замедление или прекращение колебаний концентрации ЛГ во время сна, что не происходит в другое время менструального цикла (рис.5). Механизм процесса в настоящее время неизвестен.

Рис.5. Эпизодическая секреция ЛГ в фолликулярную фазу. Паттерны эпизодической секреции ЛГ во время ранней (РФФ), средней (СФФ) и поздней (ПФФ) фолликулярными фазами менструального цикла. День 0 - это день резкого увеличения концентрации ЛГ в середине цикла. В РФФ отмечена уникальная супрессия секреции ЛГ в фазе сна.

Яичники и эндометрий. При УЗ обследовании каких-либо изменений в яичниках, характерных для данной фазы менструального цикла не выявляется, за исключением иногда различимого регрессирующего желтого тела, оставшегося с предыдущего цикла. Эндометрий во время менструации относительно однороден, после завершения менструации он представляет собой тонкий слой. В это время обычно визуализируются фолликулы 3-8 мм в диаметре.

Средняя фолликулярная фаза

Умеренное увеличение секреции ФСГ в раннюю фолликулярную фазу постепенно стимулирует фолликулогенез и продукцию эстрадиола, что ведет к росту фолликулов из пула, отобранных в данном цикле. Как только несколько фолликулов созревают до антральной стадии, клетки их гранулезы гипертрофируются и делятся, что приводит к увеличению сывороточной концентрации сначала эстрадиола (через ФСГ-стимуляцию ароматазы), а затем ингибина A.

Увеличение продукции эстрадиола по механизму отрицательной обратной связи влияет на гипоталамус и гипофиз, приводя к снижению значений сывороточной концентрации ФСГ и ЛГ, а также к снижению амплитуды колебаний ЛГ. Для сравнения, генерация импульсов ГнРГ несколько ускоряется до средних значений частоты колебаний ЛГ - одно в час (по сравнению с одним за 90 минут в начале фолликулярной фазы). Предположительно стимуляция ГнРГ происходит из-за окончания эффекта отрицательной обратной связи прогестерона от предыдущей лютеиновой фазы. Изменения в яичниках и эндометрии. В первые 7 дней от начала менструации, при УЗ исследовании яичников визуализируются антральные фолликулы, размером 9-10мм. Растущая концентрация эстрадиола в плазме приводит к пролиферации эндометрия, который становится толще, в нем увеличивается количество желез и появляется картина «тройной полосы» (трехслойность), видимая при УЗ исследовании (рис.2) [10].

Поздняя фолликулярная фаза

Концентрация в сыворотке эстрадиола и ингибина A увеличивается ежедневно в течение недели до овуляции, за счет выработки данных гормонов растущим фолликулом. Концентрация ФСГ и ЛГ в сыворотке в это время падает из-за эффектов отрицательной обратной связи от эстрадиола и, возможно, других гормонов, образующихся в яичниках (рис.1). После определения доминантного фолликула ФСГ индуцирует появление ЛГ-рецепторов в яичнике и увеличивает секрецию внутриматочных факторов роста, таких, например, как инсулиноподобный фактор роста - 1 (ИФР-1).

Изменения в яичниках, эндометрии и слизистой цервикального канала. К поздней фолликулярной фазе определен единственный доминантный фолликул, остальной пул созревающих фолликулов останавливается в своем развитии и подвергается атрезии. Доминантный фолликул увеличивается в размерах на 2 мм в день до достижения в зрелом состоянии диаметра 20-26 мм.

Увеличивающаяся концентрация эстрадиола в сыворотке приводит к постепенному утолщению эндометрия матки и увеличению количества и «растяжимости» (кристаллизация слизи) цервикальной слизи. Многие женщины замечают эти изменения характера слизи. Исследования образцов слизи цервикального канала во время менструального цикла демонстрируют пик концентрации муцинового белка MUC5B в позднюю фолликулярную фазу, что может оказаться важным при проникновении сперматозоидов в полость матки [11].

Лютеиновая фаза: быстрый рост в середине цикла и овуляция

Концентрация эстрадиола в плазме продолжает увеличиваться до тех пор, пока не достигает максимального значения приблизительно за день до овуляции. Затем происходит уникальный нейроэндокринный феномен: быстрый рост в середине цикла [12]. Быстрый рост представляет собой резкий переход от контроля секреции ЛГ гормонами яичника (такими как эстрадиол или прогестерон) механизмом отрицательной обратной связи к внезапному эффекту положительной обратной связи, приводящему к 10-кратному увеличению концентрации ЛГ и несколько меньшему увеличению ФСГ в сыворотке крови (рис.1). В дополнение к эстрогену и прогестерону существуют и другие факторы, вырабатываемые яичниками, которые способствуют быстрому росту концентрации ЛГ. Невозможно достигнуть концентрации ЛГ в сыворотке подобной наблюдаемой в середине цикла простым введением эстрогена и прогестина женщинам в раннем периоде средней фолликулярной фазы [13].

В это время частота колебаний импульса ЛГ происходит примерно один раз в час, но амплитуда колебаний импульса сильно увеличивается. Переход от эффектов отрицательной к эффектам положительной обратной связи в механизме высвобождения ЛГ в настоящее время плохо изучен. Этому может способствовать увеличение числа ГнРГ-рецепторов гипофиза, но при направленном введении ГнРГ в гипофиз изменения, вероятно, не происходят [14].

Изменения в яичниках. Быстрый рост ЛГ инициирует значительные изменения в яичниках. Яйцеклетка в доминантном фолликуле завершает свое первое мейотическое деление. Кроме того, увеличивается локальная секреция активатора плазминогена и других цитокинов, необходимых для процесса овуляции [15,16]. Яйцеклетка высвобождается из фолликула на поверхности яичника примерно через 36 часов после быстрого роста концентрации ЛГ. Затем она мигрирует вниз вдоль по фаллопиевой трубе к полости матки. Процесс разрыва фолликула и высвобождения яйцеклетки находится в тесной связи с быстрым ростом ЛГ; поэтому, измерение концентрации ЛГ в сыворотке или моче может быть использовано для оценки времени овуляции у бесплодных женщин.

Еще до высвобождения яйцеклетки, клетки гранулезы вокруг нее начинают лютеинизироваться и вырабатывать прогестерон. Прогестерон быстро замедляет генератор импульсов ЛГ и, таким образом, к концу фазы быстрого роста импульсы ЛГ становятся менее частыми. Эндометрий. Постепенное увеличение сывороточной концентрации прогестерона оказывает глубокое воздействие на нижние слои эндометрия, что приводит к прекращению митоза и «организации» желез [17]. Это изменение можно обнаружить при УЗ исследовании в относительно короткие сроки после овуляции: картина «тройной полосы» исчезает, эндометрий становится равномерно ярким (рис.2>) [10].

Средняя и поздняя лютеиновые фазы

В период средней и поздней лютеиновой фазы секреция прогестерона желтым телом [18] приводит к постепенному увеличению его концентрации. Это, в свою очередь, приводит к прогрессивному снижению частоты колебаний концентрации ЛГ до одного колебания за 4 часа. Колебания концентрации прогестерона начинают происходить вскоре после замедления колебаний концентрации ЛГ. В результате, имеют место значительные колебания в сывороточной концентрации прогестерона во время лютеиновой фазы (рис.6) [19]. Ингибин A также вырабатывается желтым телом и пик его концентрации в сыворотке приходится на середину лютеиновой фазы. Секреция ингибина B фактически отсутствует в лютеиновой фазе (рис.4). Сывороточная концентрация лептина выше всего в лютеиновой фазе [20].

Рис.6. Колебания ЛГ стимулируют высвобождение прогестерона в среднюю лютниновую фазу. Плазменная концентрация лютеинизирующего гормона и прогестерона в течение 24 часов забора образцов крови с 10-минутным интервалом у нормальных женщин, обследованных в среднюю лютеиновую фазу. Между колебаниями ЛГ и увеличением концентрации прогестерона в плазме существует заметная корреляция. Для преобразования концентрации сывороточного прогестерона в нмоль/л (nmol/L) необходимо умножить на 3,18.

В поздней лютеиновой фазе постепенное снижение секреции ЛГ приводит к постепенному снижению продукции прогестерона и эстрадиола желтым телом в отсутствие оплодотворенной яйцеклетки. Однако, при оплодотворении яйцеклетки, последняя имплантируется в эндометрий в течение нескольких дней после овуляции. Ранний эмбриональный период после оплодотворения начинается с производства эмбрионом хорионического гонадотропина, который поддерживает желтое тело и продукцию прогестерона.

Изменения в эндометрии. Снижение выделения эстрадиола и прогестерона из регрессирующего желтого тела вызывает прекращение тока крови к эндометрию, отторжению эндометрия и началу менструации примерно через 14 дней после фазы быстрого роста концентрации ЛГ. Менструации не являются точным маркером гормональных событий в менструальном цикле, так как существует значительная межиндивидуальная изменчивость между началом отторжения эндометрия и падением в сыворотке крови концентрации гормона в лютеиновой фазе (рис.2) [4]. В связи с уменьшением выработки желтым телом стероидов, гипоталамо-гипофизарная система освобождается от действия отрицательной обратной связи, происходит повышение уровня ФСГ и, таким образом, начало следующего цикла.

Циклические фазы эндометрия

Менструальный цикл обусловлен изменениями, происходящими в эндометрии (внутреннем слизистом слое матки). Менструация - процесс выхода крови и тканей из матки вне состояния беременности, происходящий циклически ежемесячно.

При ановуляторном цикле яичник не производит зрелый фолликул, не формируется желтое тело, эндометрий не переходит в фазу секреции, оставаясь в фазе пролиферации до менструации.

Гормоны, вырабатываемые яичниками, обуславливают изменения в эндометрии. Различают 3 циклические фазы, переходящие друг в друга.

Фаза менструации

1-й день менструации является началом очередного менструального цикла. Функциональный слой матки отторгается и выходит из полости. Обычно повторяется каждые 28 дней и длится 3-6 дней.

Фаза пролиферации (фолликулярная фаза)

Продолжается с 6 по 14 день цикла и связана с ростом фолликулов в яичниках. Под воздействием эстрогенов толщина эндометрия увеличивается в 2-3 раза. Клетки поверхностного эпителия покрывают эндометрий, железы увеличиваются в объеме и количестве, спиральные артерии удлиняются, но не достигают поверхности.

Фаза секреции (лютеиновая фаза)

Продолжается с 16 по 28 день цикла и связана с формированием и ростом желтого тела. Прогестерон, вырабатываемый желтым телом, стимулирует железистый эпителий к продукции вещества, богатого гликогеном. Железы расширяются и становятся извилистыми, спиральные артерии достигают поверхностного слоя и становятся завитыми.

Если ооцит, вышедший из фолликула при овуляции, оплодотворяется, примерно на 20-й день этой фазы происходит имплантация бластоцисты в эндометрий. Если оплодотворение не происходит, секреторный эндометрий ишемизируется и переходит в фазу предменструации в течение 2-х последних дней цикла.

Ишемическая фаза

Ишемическая фаза является последним этапом секреторной фазы и обусловлена недостаточностью кровоснабжения, вызванного сокращением спиральных артерий на фоне снижения выработки гормонов дегенерирующим желтым телом.

Ближе к концу ишемической фазы спиральные артерии сокращаются сильнее, кровь выходит через поврежденные стенки артерий в окружающую строму и на поверхность эндометрия, что приводит к кровотечению и началу нового менструального цикла.

Слущивание эндометрия и артериальное кровотечение в полость матки приводит к потере около 35 мл крови и через 3-6 дней поверхностные слои эндометрия полностью отторгаются.

Обычно менструальный цикл сохраняется до конца репродуктивного возраста (приблизительно 47-52 года).

В случае наступления беременности менструации прекращаются, а эндометрий переходит в фазу беременности. После прекращения беременности яичниковые и менструальные циклы восстанавливаются через определенное время (6-10 недель), если нет грудного вскармливания.

Регуляция менструального цикла

Гормональная регуляция менструального цикла - сложный процесс, который осуществляется гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой, включающей в себя несколько уровней. Различные отделы и структуры взаимодействуют между собой, обеспечивая нормальное течение всех процессов.

Уровни регуляции менструального цикла

В основе функционирования женской репродуктивной системы лежит нормальная деятельность ЦНС. Центральная нервная система реагирует на множество внешних и внутренних факторов. Например, серьезные стрессы способны привести к нарушению менструального цикла. Существует несколько десятков пептидов (особых молекул), которые влияют на продукцию ГнРГ гипоталамусом.

Гипоталамус - отдел головного мозга, который представляет собой скопление нервных клеток, воспринимающих информацию о деятельности различных систем организма. В этом отделе мозга располагаются центры, которые регулируют температуру, сон, голод, жажду.

Гипоталамус отвечает за синтез ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона), который обеспечивает усиление секреции определенных гормонов передней долей гипофиза, воздействуя на специальные клетки гипофиза, имеющие рецепторы к ГнРГ. ГнРГ выделяется периодически, то есть происходят его выбросы с определенной частотой, и именно от их регулярности зависит нормальная секреция гонадотропинов и, в частности, соотношение ФСГ и ЛГ.
Гипофиз начинает активно вырабатывать гонадотропные гормоны (то есть гормоны, воздействующие на гонады - половые железы. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) регулирует рост и созревание фолликулов в яичниках. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) влияет на продукцию эстрогенов яичниками. Кроме того, именно резкий выброс (пик) ЛГ запускает механизм овуляции - выхода зрелой яйцеклетки из яичников в брюшную полость. Гипофизом вырабатывается также пролактин, усиленная продукция которого негативно влияет на выработку яичниками стероидных гормонов, а значит, тормозит рост и развитие фолликулов.

Если нейрогуморальная связь между гипоталамусом и гипофизом нарушается, менструальный цикл прекращается.

Для того, чтобы фолликул активно синтезировал и секретировал эстрадиол, важно участие как ФСГ, так и ЛГ. Лютеинизирующий гормон обусловливает продукцию андрогенов клетками оболочки фолликула. Фолликулостимулирующий гормон обеспечивает превращение андрогенов в эстрогены. Изменение уровня ЛГ тесно связано с количеством эстрогенов, которые секретируются яичниками. Активная продукция эстрогенов и ингибина доминантным (наиболее развитым) фолликулом приводит к тому, что гипофиз начинает вырабатывать меньше ФСГ. Как следствие, все остальные фолликулы регрессируют.

К моменту овуляции доминантный фолликул продуцирует большое количество эстрадиола, достижение определенной концентрации является необходимым для пикового выброса ЛГ и, как следствие, наступления овуляции.

После овуляции на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело - эндокринная железа, содержащая лютеин (желтый пигмент) и активно продуцирующая прогестерон, а также эстрадиол. На протяжении недели после овуляции осуществляется формирование желтого тела, и в течение всего этого периода отмечается повышение уровня стероидов. Если оплодотворения яйцеклетки в этом цикле не произошло, желтое тело спустя неделю начинает претерпевать обратное развитие, продуцируя все меньшее количество гормонов. Количества стероидов не хватает для поддержания жизнедеятельности утолщенного эндометрия, кровообращение нарушается, и функциональный слой начинает отторгаться. Низкая концентрация эстрадиола и прогестерона в результате обусловливает усиление продукции гипоталамусом ГнРГ, что происходит по принципу обратной отрицательной связи.

В регуляции менструального цикла принимают участие такие эндокринные органы, как надпочечники и щитовидная железа, а также различные органы-мишени, имеющие рецепторы к гормонам. К ним, в частности, относятся шейка и тело матки, фаллопиевы трубы, молочные железы. Под воздействием гормонов в них происходят характерные циклические изменения.

Помимо этого, следует упомянуть о важной роли биологически активных веществ: простагландинов, факторов роста, гистамина. Так, например, простагландины участвуют в процессе овуляции, участвуя в разрыве оболочки фолликула.

Итак, вкратце, регуляция менструального цикла осуществляется следующим образом. Гипоталамус вырабатывает гонадотропин-рилизинг-гормоны, которые способствуют продукции гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) гипофизом. ЛГ и ФСГ стимулируют рост и развитие фолликулов, в которых происходит образование эстрогенов, которые влияют на повышение уровня лютеинизирующего гормона. Пиковый выброс ЛГ инициирует овуляцию. После овуляции на месте фолликула образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон и эстрадиол. Если оплодотворения не происходит, желтое тело начинает регрессировать, и уровень стероидов снижается. Низкий уровень стероидов провоцирует отторжение функционального слоя эндометрия в матке, то есть начало менструации.

Читайте также: