Роль ацетилхолина в легких. Роль гистамина в легких.

Обновлено: 16.05.2024

1 НОУ ВПО «Дагестанский медицинский стоматологический институт» Министерства образования и науки Российской Федерации

Обзор литературы посвящен актуальной проблеме пульмонологии - состоянию реактивности дыхательных путей при заболеваниях органов дыхания. В нем изложены данные о сущности феномена гиперреактивности бронхов, о ее роли в формировании, прогрессировании бронхообструктивного синдрома, о провоцирующих факторах, а также обсуждены вопросы диагностики, клиники и коррекции повышенной реактивности дыхательных путей. Отмечено, что гиперреактивность бронхов характерна для многих патологических состояний бронхолегочного аппарата (в том числе встречается и у здоровых лиц), причем различные заболевания дыхательных путей характеризу¬ются разной частотой и степенью нарушения бронхиальной реактивности. Наиболее часто и в большей степени фун¬кция рецепторного аппарата бронхов нарушена у больных бронхиальной астмой. Вопросы медикаментозной коррекции гиперреактивности дыхательных путей нуждаются в дальнейшем исследовании.


1. Айсанов З.Р. Исследование респираторной функции // Пульмонология. Клинические рекомендации. - М. : Геотар-Медиа, 2005. - 36 с.

3. Геппе Н.А., Колосова Н.Г. Современная стратегия лечения детей с бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2006. - № 3. - С. 113-118.

4. Кальмакова Е.Н. Ингаляционные провокационные тесты в пульмонологической практике // Атомосфера. Пульмонология и аллергология. - 2004. - № 3. - С. 34-37.

5. Капустина Н.А., Колосов А.А. Взаимосвязь нарушений функционального состояния дыхательных мышц и гиперреактивности дыхательных путей у больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2006. - Вып. 22. - С. 67-72.

6. Ласица О.И., Ласица Т.С. Бронхиальная астма в практике семейного врача. - Киев : ЗАТ «Атлант UMS», 2001. - 263 с.

7. Молокова А.В. Клинико-патогенетические аспекты гиперреактивности бронхиального дерева у детей с атопическим дерматитом в сочетании с бронхиальной астмой : автореф. дис. . д-ра мед. наук. - Новосибирск, 2004. - 36 с.

8. Насунова А.Ю., Дробик О.С., Битеева Д.В. Бронхиальная астма и вирусная инфекция: как и чем лечить // Астма и аллергия. - 2013. - № 3.

9. Приходько А.Г. Реактивность дыхательных путей при болезнях органов дыхания : автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Благовещенск, 2006. - 42 с.

10. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. - Владивосток : Дальнаука, 2011. - 204 с.

11. Савельева М.И., Цой А.Н. Физические нагрузки, спорт и гиперреактивность бронхов // Consilium Medicum. - 2009. - № 11 (3). - Р. 3-11.

12. Скепьян Е.Н., Василевский И.В. Бронхиальная гиперреактивность у детей : монография. - LAP - Lambert Academic Publishing Gmb Hand Co. KG. Heinrich-Bocking-Str. 6-8. Saarbrucen, Germany. - 2012. - 156 р.

13. Скороходкина О.В., Лунцов А.В. Бронхомоторные тесты в клинической диагностике бронхиальной астмы // Вестник современной клинической медицины. - 2012. - Т. 5, вып. 2. - С. 24-29.

14. Скороходкина О.В., Цибулькина В.Н., Лунцов А.В. Оценка бронхиальной гиперреактивности в диагностике бронхиальной астмы у подростков и юношей-призывников // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, № 4. - С. 491-494.

15. Тайгибова А.Г., Чамсутдинов Н.У., Абдулманапова Д.Н., Ахмедова П.Н., Ханзаева Р.М., Рамазанов М.М., Рамазанова О.Г. Механизмы развития гиперреактивности бронхов // Современные наукоемкие технологии. - 2010. - № 2. - С. 115-117.

16. Тайгибова А.Г., Чамсутдинов Н.У., Омаров О.М, Керимова А.М., Абдулманапова Д.Н., Ахмедова П.Н. Фармакотерапия гиперреактивности бронхов у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Современные наукоемкие технологии. - 2010. - № 2. - С. 117-119.

17. Трофименко И.П. Бронхиальная гиперреактивность и хроническая обструктивная болезнь легких // Клиническая медицина. - 2013. - № 5. - С. 9-15.

18. Чечель Л.В. Вирус-индуцированные обострения бронхиальной астмы // Астма та алергія. - 2013. - № 3. - С. 47-50.

20. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма в России: результаты национального исследования качества медицинской помощи больным бронхиальной астмой (2006) // Пульмонология. - 2006. - № 12. - С. 94-102.

22. Шихнебиев Д.А. Современные механизмы развития гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов // Южно-Российский медицинский журнал. - 2003. - № 1. - С. 10-13.

23. Bernstein D.I. Genetics of occupational asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - № 11 (46). - Р. 33-35.

24. Bisgaard H., Hermansen M.N., Buchvald F. et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 1487-1495.

25. Boezen H.M. Genome-wide association studies. What do they teach us about asthma and chronic obstructive pulmonary disease? // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6. - P. 701-703.

27. Koh Y.Y. Bronchial hyperresponsiveness in adolescents with long-term asthma remission: importance of a Family history of bronchial hyperresponsiveness // Chest. - 2003. - Vol. 124, № 3. - P. 819-825.

28. March M.E., Sleiman P.M., Hakonarson H. The genetics of asthma and allergic disorders // Discov. Med. - 2011. - Vol. 11 (56). - P. 35-45.

29. Message S., Clare V. Laza-Stanca, P. Mallia et al. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Th1/2 cytokine and I-10 production // Proc. Nat. Acad. Scien. - 2008. - Vol. 105. - P. 13562-13567.

30. Meyers D.A. Genetics of asthma and allergy: what have we learned? // J. Allergy ClinImmunol. - 2010. - Vol. 126 (3). - P. 439-446;

31. Papadopoulos N.G., Xepapadaki P., Mallia P. et al. Mechanisms of virus-induced asthma exacerbations: state-of-the-art. A GA2 LEN and InterAirwaysdocument // Allergy. - 2007. - Vol. 62. - P. 457-470.

33. Postma D.S., Koppelman G.H. Genetics of asthma. Where are we and where do we go? // Proc. Am. Thor. Soc. -2009. - Vol. 6. - P. 283-287.

34. Wahn U., Dass S.B. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma // Clin. Ther. - 2008. - Vol. 30, № 1026.

35. Xepapadaki P., Clare N.G. Papadopoulos, Bossios A.J. Duration of postviral airway hyperresponsiveness in children with asthma: effect of atopy // Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116 (2). - P. 299-304.

Бронхиальная гиперреактивность или гиперреактивность бронхов (ГР) является важной характеристикой функционального состо­яния бронхолегочного аппарата.

У здорового человека при воздействии как бронхоконстрикторных, так и бронхолитических препаратов, а также любых других факторов, изменяющих бронхиальный тонус (физическая нагрузка, холодный воздух, ингаляция аллергенов, простагландинов, ацетилхолина или гистамина), не наблюдается динамики показателей бронхиаль­ной проходимости или выявляются очень небольшие сдвиги ее, что связано с совершенством механизмов, регулирующих бронхиаль­ный тонус [6; 8]. Больные с ГР бронхов отличаются от здоровых тем, что при воздействии на бронхиальную систему одного и того же количества бронхоактивного вещества степень нарушения проходимости дыхательных путей у них во много раз сильнее, чем у здоровых испытуемых [10]. Следовательно, ГР бронхов - это такое состояние бронхиальных рецепторов, при котором они становятся сверхчувствительными. При этом любые раздражители, даже в ничтожных дозах, могут вызвать у них бурную реакцию и связанный с ней бронхоспазм.

В лабораторных условиях реактивность бронхов можно измерить, наблюдая за бронхоконстрикцией, возникающей в ответ на ингаляцию гистамина, метахолина, обзидана, которые позволяют оценивать функциональное состояние соответственно гистаминовых, холинергических и бета-адренергических рецепторов бронхов [1; 13; 14; 22]. Кроме того, можно использовать пробы с холодным воздухом и физической нагрузкой (в отличие от гистамина и метахолина они не оказывают прямого дейст­вия на гладкую мускулатуру дыхательных путей) [10; 11]. За наличие ГР бронхов при проведении бронхопровокационных тестов говорит снижение ОФВ1/ЖЕЛ на 20% и более, появление сухих хрипов в легких [10; 22]. Использование теста на определение бронхиальной ГР в динамике позволяет судить об эффективности проводимой терапии и степени тяжести заболевания.

В настоящее время считается, что существуют по меньшей мере два типа ГР бронхов [10; 22; 23; 28; 30]. Один - врожденный, генетически обусловленный, который неизменно проявляется при контакте с соответствующими агентами и не исчезает при удалении агентов. Другой - приобретенный - порождается действием аллергизирующих агентов, при удалении которых ГР бронхов постепенно исчезает. Кроме того, выделяют два вида ГР бронхов: специфическую и неспецифическую. Под специфической понимают реакцию бронхов на специфические (пыльцевые, пищевые, эпидермальные и др.) аллергены, а брон­хоспазм, вызванный медиаторами (ацетилхолин, гистамин, брадикинин, простагландин F2a и т.д.), физичес­кими и химическими раздражителями, определяется как неспецифическая реакция [10].

Интересно, что если у человека есть ГР бронхов на один агент, существует больше шансов, что он гиперреактивен и на другие. Так, ГР на ингаляции гистамина и метахолина тесно связана: у таких больных часто развивается бронхоспазм и в ответ на физическую нагрузку или на вдыхание холодного воздуха. Однако отсутствие у некоторых больных повышенной реакции бронхов на ингаляции аэрозоля метахолина и гистамина не исключает у них ГР бронхов, проявляющейся при воздействии других раздражителей.

Бронхиальная ГР полифакториальна, и в ее формировании большая роль отводится персистирующему воспалению дыхательных путей, атопии, нарушению нейрорегуляции бронхиального тонуса, структурным изменениям бронхов (ремоделирование), гиперплазии гладкой мускулатуры [25; 33]. Среди факторов, определяющих усиление бронхиальной реактивности, следует учитывать повышение содержания в крови биологически активных веществ, усиление перекисного окисления липидов, связанные с действием низких температур, нарушение баланса циклазных систем, кальциевого гомеостаза, синтеза оксида азота и др. [10].

Неспецифическая ГР бронхов является универсальным признаком брон­хиальной астмы (БА) и выявляется у 100% лиц с персистирующими симптомами астмы, то есть у пациентов с неконтролируемой астмой [10]. Во многих исследованиях показано, что степень ГР дыхательных путей почти пропорциональна тяжести течения БА [10; 22]. Кроме того, у больных, у которых астма начиналась в более молодом возрасте, отмечается более высокая реактивность бронхов, причем сохраняется она несколь­ко лет и после исчезновения клинических симптомов астмы. Так, при исследовании реактивности дыхательных путей у больных БА, имевших ремиссию болезни в течение 6,8 года, у 92,7% она оставалась повышенной к метахолину, хотя уровень ее стал значительно ниже, чем в период обострения [19]. Темп восстановления замедляется у тех лиц, у которых выявляется наследственная предрасположенность, особенно если оба родителя гиперреакторы.

Несмотря на то что ГР бронхов является кардиальным симптомом БА, тем не менее она может встречаться и при других заболеваниях бронхолегочного аппарата, в частности при хронических и рецидивирующих обструктивных заболеваниях легких, поллинозе, аллергическом рините, пневмонии в период реконвалесценции, бронхоэктатической болезни, эмфиземе легких, а также у здоровых лиц под влиянием определенных агентов [5; 7; 17; 27; 29]. В последнем случае бронхиальная ГР является первичной (врожденной) и может рассматриваться как биологический дефект, являющийся фактором риска развития клинически выраженной обструкции дыхательных путей. Однако выраженность ГР бронхов и ее корреляция со степенью бронхиальной обструкции и физиологические характеристики при вышеперечисленных заболеваниях значительно отличаются от соответствующих показателей при БА [10; 20]. В частности, больные БА в 60 раз более чувствительны к ингалируемому мета­холину, чем больные поллинозом, а реактивность бронхов у больных хроническим бронхитом (ХБ) занимает промежуточное положение между здоровыми и больными БА [4].

По данным литературы, вирусные инфекции являются наиболее частым триггером обострений БА как у детей, так и у взрослых [2; 8; 18; 21]. В результате временно или длительно повышается сопротивление бронхов к воздухотоку. Так, у практи­чески здоровых людей после перенесенной вирусной инфекции (грипп, риновирусы и др.) увеличивается реактивность воздухо­носных путей к действию бронхоконстрикторных агентов, восстанавливается она у этих лиц через месяц после выздо­ровления [4; 10; 35]. Однако эти реакции не универсальны, поскольку некоторые вирусные инфекции по неясным причинам не вызывают увеличения реактивности. Механизмы вирус-индуцированных обострений БА крайне сложны и недостаточно изучены. Установлено, что в его формировании участвуют несколько факторов: повреждение вирусами эпителия дыхательных путей, образование вирус-специфических IgE-антител и усиление высвобождения медиаторов [15; 24; 26; 31; 35]. Не вызывает сомнения, что входными воротами инфицирования для всех больных служат верхние дыхательные пути. Нос и носовые пазухи при раздражении ирритантных рецепторов играют важную роль в возникновении бронхоспастической реакции.

К настоящему времени накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о том, что не только провокационные ингаляционные, но и внутрикожные пробы с бактериальными аллергенами приводят у многих больных БА к нарастанию обструкции бронхов вплоть до приступов удушья. Первые приступы БА и ее повторные обострения у этих больных часто связаны с активным бактериальным воспалительным процес­сом в органах дыхания [10]. Результаты наших исследований [21] свидетельствуют о том, что у определенной части больных пневмонией, и преимущественно возникшей на фоне сопутствующего ХБ, в период реконвалесценции выявляются нарушения реактивности холинергических и бета-адренергических рецепторов бронхов.

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что ГР дыхательных путей -

облигатный признак бронхиальной астмы, но может сопровождать и другие заболевания органов дыхания, причем различные заболевания дыхательных путей характеризу­ются разной частотой и степенью нарушения бронхиальной реактивности. Наиболее часто и в большей степени фун­кция рецепторного аппарата бронхов нарушена у больных БА.

В России, как известно, диагностика БА опаздывает на шесть-восемь лет. В связи с этим важное значение имеет ранняя диагностика ГР бронхов, поскольку именно из группы лиц с высокой реактивностью формируется категория астматиков. С позиции клиники, больные ГР бронхов могут описывать её как комплекс симптомов - экспираторная одышка, свистящее дыхание, при этом температура нормальная, нет изменений показателей крови. У отдельных больных она может проявиться хрипами при курении или нахождении больного в дымной атмосфере [10].

ГР дыхательных путей может подразумевать также тенденцию реагировать на стимулы, не действующие на здорового человека. У больных могут возникать ночные хрипы в ответ на такие стимулы, как кашель или смех. Бронхоспазм (хрипы) также может появляться при охлаждении бронхов вследствие глубоких вдохов при эмоциональном возбуждении или расстройстве - именно это может лежать в основе механизма действия эмоционального фактора, утяжеляющего приступ астмы. Однако достаточно часто состояние ГР может оставаться незамеченным в виде скрытого бронхоспазма, клинически ничем не проявляясь [10]. Эпидемиологические исследова­ния показали, что в популяции при­мерно 1-7% людей имеют бронхиальную ГР при от­сутствии каких-либо симптомов [4]. Этих пациентов можно рассматривать как здоровых лиц, имеющих пограничные показатели, или же как астматиков, у которых клинических симптомов БА в период проведения бронхопровокационных тестов нет («лабора­торная астма»), но в дальнейшем они могут появиться.

В повседневной жизни больному БА очень сложно избежать контакта с различными раздражителями. Наиболее частая причина неспецифического раздражения бронхов - это физическая нагрузка, которая у многих больных астмой существенно ухудшает их состояние. Без лечения эти больные не могут переносить физическую нагрузку, особенно на холоде или в условиях загрязненной атмосферы (загазованность воздуха, табачный дым) [3]. Однако главным является микроклимат в семье, при этом источником может быть как сам человек, так и стены, полы; сейчас уже известно о вреде евроремонта. К «загрязняющим» факторам относятся и некоторые способы приготовления пищи, т.е. не только пища, но и сама ее «готовка».

Возникает вопрос - можно ли предотвратить развитие ГР бронхов у лиц после инфекционных заболеваний? Предотвратить развитие ГР, к сожалению, невозможно. В настоящее время нет таких лекарств. Слущивание эпителия и «оголение» рецепторов при воспалении, являющиеся основным патофизиологическим механизмом развития ГР дыхательных путей при инфекционном процессе, остановить невозможно. Чтобы не допустить возникновения ГР, необходимо как можно быстрее приступить к лечению заболевания дыхательных путей, носящего воспалительный характер.

Необходимо отметить, что восстановление нормальной функции рецеп­торного аппарата бронхов является важным фактором профилак­тики повторных обострений БА и других хронических бронхолегочных заболеваний. В связи с этим немалый интерес в настоящее время представляют вопросы фармакологической коррекции нарушенной реактивности бронхов.

Современные подходы медикаментозного воздействия на нару­шенную реактивность дыхательных путей строятся с учетом патогенетических механизмов ГР. Отмечено, что ингаляционные пролонгированные бета-2-агонисты (из группы сальметерола) и М-холиноблокаторы, помимо дилатации бронхов, приводят к снижению ГР бронхов у больных БА [10; 16]. Однако лекарственными средствами, непосредственно изменяющими реактивность бронхов, считаются препараты с противовоспалительной активностью, т.е. уменьшающие воспаление в бронхиальной стенке, и соответственно - ГР дыхательных путей. К ним относятся: кортикостероиды (системные и ингаляционные), кромоны (интал, тайлед) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (сингуляр, акколат) [12; 34]. Среди них наибольшей противовоспалительной активностью обладают кортикостероиды, несколько меньшей - кромоны и антагонисты лейкотриеновых рецепторов [2]. Тем не менее даже высокие дозы ингаляционных кортикостероидов при длительном систематическом использовании могут не оказать существенного влияния на степень ГР дыхательных путей у больных БА, что является, по-видимому, следствием необратимых структурных изменений в бронхах. Следовательно, чтобы предотвратить развитие необратимых структурных изменений в бронхиальном дереве у пациентов БА, необходима более ранняя фармакологическая интервенция противовоспалительными препаратами.

Подводя краткий итог вышеизложенному, следует заключить, что неспецифическая бронхиальная ГР, встречающаяся при многих заболеваниях легких, в том числе и у здоровых, является одной из ключевых особенностей БА. Несмотря на большое количество исследований, посвященных этой проблеме, не все вопросы, касающиеся ГР бронхов у больных с различной патологией бронхолегочного аппарата, выяснены полностью. В частности, нуждаются в дальнейшем исследовании вопросы медикаментозной коррекции ГР, что, несомненно, расширит возможности предупреждения развития и лечения БА.

Гиперреактивность бронхов как один из ведущих патофизиологических механизмов в возникновении рецидивов бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших пневмонию или ОРВИ

В статье представлена оригинальная точка зрения автора на значение гиперреактивности бронхов в возникновении рецидивов бронхолегочных заболеваний у детей. Двадцатилетний опыт наблюдения детей с гиперреактивностью бронхов с помощью клиника-функциональных показателей эуфиллиновой пробы и провокационных проб с ацетилхолином и гистамином позволяет выделить самостоятельный синдром гиперреактивности бронхов у реконвалесцентов, перенесших пневмонию и острые респираторные вирусные инфекции. Показана тесная взаимосвязь между наличием гиперреактивности бронхов и бронхиальной астмой.

В последние годы внимание все большего числа клиницистов-пульмонологов и патофизиологов привлекает гиперреактивность бронхов, которая является ведущим патофизиологическим механизмом развития бронхиальной астмы: степень гиперреактивности бронхов коррелирует с тяжестью заболевания. Вместе с тем распространенность гиперреактивности бронхов значительно выше, чем бронхиальной астмы [1]. Имеются данные о генетической детерминированности гиперреактивности бронхов [2]. В данной статье речь пойдет о частоте развития гиперреактивности бронхов у детей, перенесших пневмонии или ОРВИ, а также о возможных последствиях этого. Педиатры с этой проблемой практически не знакомы, что и побудило нас поделиться 20-летним опытом изучения различных аспектов гиперреактивности бронхов.

Гиперреактивность бронхов - это такое состояние ирритативных рецепторов бронхов, когда они резко реагируют бронхоспазмом и появлением сухих хрипов в легких (не всегда) на воздействие очень низких концентраций ацетилхолина, метахолина или гистамина, тогда как при нормальной реактивности бронхов указанные медиаторы в тех же концентрациях не вызывают никаких реакций. По характеру начала бронхоспазма на воздействие различных концентраций ацетилхолина и гистамина выделены следующие группы пороговой чувствительности (ПЧ)* к этим веществам (рис. 1).

I - высокая ПЧ, II - средняя ПЧ, III - умеренная ПЧ, IV - нормальная ПЧ (здоровье)
Пороговой чувствительностью (ПЧ) считают наименьшую дозу вещества, которая вызывает уменьшение ОФВ1 и ЖЕЛ на 20% и более, появление сухих хрипов в легких (не всегда).
Рис. 1. Варианты гиперреактивности бронхов в ответ на ингаляцию ацетилхолина (АЦХ) и гистамина (Гис).

С 1972 г. объектом нашего внимания стали часто и длительно болеющие дети. У многих из них в течение года наблюдались по 5-8 и более эпизодов повторных заболеваний респираторной системы. В выдвинутой нами гипотезе [3] допускалось, что у части детей, перенесших пневмонию или ОРВИ, развивается гиперреактивность бронхов, которая может быть рассмотрена как один из ведущих патофизиологических механизмов в развитии повторных заболеваний респираторной системы.

Возможный механизм развития гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции представлен в табл. 1. В условиях измененной пороговой чувствительности бронхов различные факторы внешней среды неспецифического характера (температура вдыхаемого воздуха, загрязнение воздуха, изменение метеоситуации, физическая нагрузка, пассивное курение) могут быть триггерами, способствующими появлению симптомокомплекса, сходного с воспалением (одышка, кашель, сухие и влажные хрипы), что обусловливает диагностические ошибки, так как врачи такое состояние трактуют как рецидив инфекционного заболевания. В этой связи детям необоснованно и многократно назначаются антибиотики 4.

Таблица 1. Механизмы развития синдрома гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции

Воздействие вирусного агента на слизистую оболочку дыхательных путей Возможные последствия
Повреждение и десквамация мерцательного эпителия дыхательных путей, "оголение" ирритативных рецепторов Повышение пороговой чувствительности ирритативных рецепторов; угнетение мукоцилиарного клиренса
Снижение функциональной активности мерцательного эпителия вплоть до "паралича" цилиарного аппарата Мукостаз - задержка выведения воспалительного секрета
Воздействие на субэпителиальные чувствительные клетки - активация нервно-рефлекторных механизмов Гиперчувствительность ирритативных рецепторов к ацетилхолину, гистамину, холодному воздуху, поллютантам окружающей среды
Нарушение гомеостатического равновесия между адренергической и холинергической иннервацией Формирование гиперреактивности бронхов у здоровых и обострение бронхиальной астмы у больных детей
Дисбаланс парасимпатической регуляции, обусловленный повышенным выделением ацетилхолина Развитие рецвдивирующего обструктивного бронхита, "имитирующего" таковой инфекционного генеза; развитие бронхообструктивного синдрома на повышенную физическую нагрузку
Адренергический дисбаланс: снижение бета-адренергической активности или возрастание альфа-адренергической активности Развитие бронхообструктивного синдрома при вдыхании холодного воздуха
Усиление действия сувстанции Р (бронхоконстрикторный эффект) и усиление воспаления Развитие приступов "беспричинного пароксизмального кашля"

Таблица 2. Частота встречаемости (%) детей с различной ПЧ, перенесших пневмонию, острый бронхит или ОРВИ

Нозологическая форма Общее число детей Пороговая чувствительность
высокая
(10-900)		 средняя
(900-4500)		 умеренная
(4500-8500)		 нормальная
(8500-20000)
Острая пневмония 104 8 30 14 48
Острый бронхит 125 8 33 9 49
Всего 229 8 33 12 47

Результаты обследования 229 детей, проведенного Л.Ф. Казначеевой, представлены в табл. 2, из которой видно, что у 53% детей, перенесших острое респираторное заболевание, выявлена гиперреактивность бронхов. Для проверки гипотезы о причинах повторных заболеваний респираторной системы 229 детей разделены на две группы: в первую вошли 92 ребенка, впервые заболевшие острым респираторным заболеванием, а во вторую - 137 часто и длительно болеющих детей. Среди детей первой группы гиперреактивность бронхов выявлена у 28%, а среди детей второй группы - у 70%.

Следующим принципиальным вопросом, если исходить из полученных данных, является значение ПЧ бронхов в прогнозе повторных заболеваний респираторной системы после выздоровления. Частота последних определялась уровнем ПЧ: при высокой пороговой чувствительности у 100% детей повторные заболевания респираторной системы появлялись через 10-30 дней после выздоровления, при средней - у 58% спустя 1,5-2 мес, при умеренной - у 23% детей спустя 2,5-3 мес. У детей с нормальной пороговой чувствительностью в эти сроки повторные заболевания не возникали.

Наблюдая за детьми, перенесшими острые респираторные заболевания в последующие 36 мес, мы убедились в следующем: у детей с нормальной пороговой чувствительностью бронхов на протяжении этого времени наблюдались единичные эпизоды повторных заболеваний респираторной системы, тогда как у детей с гиперреактивностью бронхов в первые 12 мес они проявлялись часто (рис. 2); в последующие месяцы по мере нормализации пороговой чувствительности бронхов повторные заболевания респираторной системы стали встречаться реже. Так была показана роль гиперреактивности бронхов в возникновении повторных заболеваний респираторной системы после перенесенной пневмонии и ОРВИ 7.

Частота бронхолегочных заболеваний среди "нормо" - (квадрат) и "гиперчувствительных" детей -(треугольник) в течение 12 мес. постгоспитального периода.
Рис. 2. Прогностическое значение показателей пороговой чувствительности ирритативных рецепторов бронхов.

Повторные заболевания респираторной системы в этих двух группах различались не только частотой, но и характером клинических проявлений (табл. 3). В группе детей с нормальной пороговой чувствительностью все повторные заболевания респираторной системы протекали остро, тогда как у детей с повышенной пороговой чувствительностью они развивались на фоне нормальной температуры и при отсутствии симптомов интоксикации. Из клинических признаков наиболее характерными были симптомы обструктивного бронхита без признаков воспаления со стороны периферической крови, инфильтративных изменений на рентгенограмме.

Таблица 3. Сравнительная характеристика клинических и параклинических показателей при бронхообструктивнам синдроме неинфекционного и инфекционного генеза

Опыт наблюдения детей с пороговой чувствительностью бронхов позволил выделить самостоятельный клинико-патогенетический вариант - синдром гиперреактивности бронхов у реконвалесцентов, перенесших пневмонию и ОРВИ, включающий три основные формы: 1 - клинические симптомокомплексы, имитирующие обструктивный бронхит инфекционного генеза; 2 - бронхообструктивный синдром физического напряжения; 3 - рецидивирующий пароксизмальный кашель. На чем основано данное утверждение? Оно опирается на клинико-функциональные показатели эуфиллиновой пробы, предложенной нами в 1976 г. (табл. 4), и провокационные пробы с ацетилхолином и гистамином, при которых наряду с бронхоспазмом появляются сухие и влажные хрипы (не у всех).

Таблица 4. Эуфиллиновая проба по С.М. Гавалову (1976 г.)

Исходные клинические параметры Изменнения исходных клинических параметров после введения эуфиллина через
15 мин 30 мин 45 мин 60 мин
Одышка +++ ++ + -
Втяженин податливых мест грудной клетки +++ ++ + -
Повышенная активность вспомогательной мускулатуры грудной клетки +++ ++ + -
Вздутие грудной киетки +++ ++ + -
Наличие дистанционных хрипов (не всегда) +++ ++ - -
Над легкими мозаичный перкуторный звук +++ ++ + -
При аускультации сухие и влажные хрипы с обеих сторон +++ ++ + -
Данные пикфлоуметрии Норма Норма

Правомерен вопрос: почему мы используем термин "имитирующий" обструктивный бронхит? Для этого необходимо вновь обратиться к табл. 3, в которой представлена сравнительная характеристика ведущих симптомов бронхообструктивного синдрома, обусловленного гиперреактиппостью бронхов. Что их различает? Дебют развития заболевания, лабильность или стойкость аускультативной картины, данные параклинического исследования, результаты эуфиллиновой пробы. Рецидивирующий пароксизмальный кашель, бронхообструктнвный синдром физического напряжения оценены в настоящее время как малые эквиваленты бронхиальной астмы у детей и у взрослых. Этому факту педиатры уделяют мало внимания, тем не менее в нем кроется одна из причин поздней диагностики бронхиальной астмы. В России диагноз бронхиальной астмы запаздывает на 4-6 лет с момента дебюта заболевания. Мы считаем, что все больные с проявлениями рецидивирующего пароксизмального кашля и бронхообструктивного синдрома физической нагрузки, имеющие атонический анамнез и наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям, при тщательном исследовании и исключении других причин должны быть включены в группу риска по бронхиальной астме. Им следует проводить все лечебные мероприятия, которые рекомендованы детям с легкой формой бронхиальной астмы.

В заключение следует подчеркнуть гетерогенность гиперреактивности бронхов: 1 - гиперреактивность бронхов - ведущее патофизиологическое звено бронхиальной астмы, и она наблюдается у всех страдающих этим заболеванием; 2 - гиперреактивность бронхов может быть следствием вирусно-бактериальной агрессии в отношении слизистой оболочки дыхательных путей, носить временный характер и проявляться в виде трех различных клинических форм; 3 - гиперреактивность бронхов может быть обнаружена у здоровых людей и никак не проявляться.

Литература

1. Sears M.R. et al. Relation between Airway Re.sponsiveness and lgE in Children with Asthma and in Apparantly Normal Children, N Engl J Meet, 1991, Vol. 325, P. 1067-1071.
2. Szentivani A. The beta-adrcnergic Theory of the Atopic Abnormality in Bronchial Asthma, J Allergy, 1968, Vol. 42, N. 4, P. 203-232.
3. Гавалов С.М. Аллергозы дыхательной системы у детей, Здравоохранение Белоруссии, 1976, N10, С. 3-9.
4. Гавалов С.М., Казначеева Л.Ф. Патогенетические основы рецидивов после острой пневмонии у детеи, В кн.; Вопросы реактивности и адаптации в педиатрии, Сб. стачей, Свердловск, 1979, С. 36-42.
5. Гавалов С.М., Казначеева Л.Ф. Новые концепции рецидивов после острых бронхолегочных заболепаний у детей, МРЖ, P.V. 1983, С. 19.
6. Гавалов С.М. Острые пневмонии у детей, Новосибирск: Изд-во НГУ, 1990,273 с.
7. Гавалов С.М. Часто и длительно болеющие дети, Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993,283 с.

Ацетилхолин и воспаление ( ХОБЛ)

При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) активность холинергической системы повышается, что является одной из причин ограничения воздушного потока, вызванного сокращением гладких мышц дыхательных путей. Следовательно, блокирование сократительных эффектов антихолинергическими средствами является полезным терапевтическим подходом для уменьшения ограничения воздушного потока. В дополнение к эффектам бронхоконстрикции и секреции слизи, накопленные данные, полученные на животных моделях ХОБЛ, позволяют предположить, что ацетилхолин играет роль в воспалении.

Эксперименты с использованием мускариновых М 3 -рецепторов у мышей с дефицитом или М 3 селективных антагонистов показали , что M 3-рецепторы на паренхимных клетках, но не на кроветворных клетках, участвуют в провоспалительном действии ацетилхолина.

Недавно для лечения ХОБЛ стали доступны комбинации β2-адренергических агонистов длительного действия (LABA) и мускариновых антагонистов длительного действия (LAMAs). Эти двойные бронходилататоры длительного действия могут оказывать синергетическое противовоспалительное действие, поскольку стимуляция β2-адренергических рецепторов индуцирует ингибирующие эффекты в воспалительных клетках посредством сигнального пути, отличного от такового путем антагонизма М 3.-рецептора, хотя эти противовоспалительные эффекты не были четко продемонстрированы у пациентов с ХОБЛ.

В отличие от провоспалительных эффектов ACh через мускариновые рецепторы, было продемонстрировано, что холинергический противовоспалительный путь, который включает парасимпатическую нервную систему, регулирует чрезмерные воспалительные реакции для защиты органов во время повреждения тканей и инфекции.

Стимуляция ацетилхолина через α7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор (α7nAChR) оказывает ингибирующее действие на лейкоциты, включая макрофаги и врожденные лимфоидные клетки 2 типа. Хотя остается неясным, могут ли ингибирующие эффекты ацетилхолина через α7nAChR в воспалительных клетках регулировать воспаление при ХОБЛ, нейроиммунные взаимодействия, включая холинергический противовоспалительный путь, могут служить потенциальными терапевтическими мишенями.

Стресс , как причина обострения астмы

Бронхиальная астма представляет собой заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей , которое связано с накоплением и активацией воспалительных клеток, таких как Т-хелперы 2 типа (Th2), эозинофилы и тучные клетки в слизистой оболочке бронхов. Воспаление дыхательных путей часто вызывает сужение и ремоделирование дыхательных путей и гиперреактивность бронхов на вдыхаемые аллергены. К концу XIX века физиологический стресс был признан потенциальным модулятором иммунной системы при астме. Кроме того, было обнаружено, что воздействие физиологического стресса как у детей, так и у взрослых сильно коррелирует с неблагоприятным прогнозом астмы. У студентов колледжей с легкой аллергической астмой школьные экзамены усугубили эозинофильное воспаление дыхательных путей и увеличили продукцию IL-5 клетками мокроты из-за повышенной тревоги и депрессии. Кроме того, обострение астмы на работе связывают с воздействием эмоционального и социально-экономического стресса. Также была продемонстрирована взаимосвязь между более низким социально-экономическим статусом и обострением астмы. Более низкий социально-экономический статус был связан с более высоким хроническим стрессом и повышенными уровнями IL-5 и IL-13, а также количества эозинофилов у детей с астмой, когда семьи снимали жилье, а не владели им. Точно так же дети, семьи которых имеют контакт с системой социального обеспечения, были определены как группа высокого риска обострения симптомов астмы. Бедность может быть фактором, способствующим обострению астмы, поскольку семьи, живущие на уровне бедности или ниже, обычно имеют плохие жилищные условия и не могут позволить себе отапливать свои дома. Точно так же психологический стресс из-за отсутствия поддержки со стороны семьи был связан с ухудшением функции легких и повышением биологических маркеров астмы у молодых людей. Было показано, что методы релаксации, используемые в качестве дополнительных методов лечения, приводят к улучшению качества жизни пациентов с астмой.

Согласно Национальному опросу о состоянии здоровья США за 2001-2007 гг., распространенность серьезного психологического стресса среди взрослых с астмой составила 7,5%, что более чем в два раза выше, чем среди населения США в целом. Было показано, что хроническое воздействие высокого уровня психосоциального стресса увеличивает риск приступов у детей с хронической астмой. Психологические проблемы, вызванные домашними и соседскими обстоятельствами, такие как тяжелая утрата и насилие, часто являются причиной обострения астмы, вызванного стрессом.

Стресс и эмоциональные факторы сильно влияют на заболеваемость и смертность от некоторых типов воспалительных заболеваний. Возможный механизм этого, предложенный в одном мета- анализе, заключается в том, что стресс вызывает одновременное усиление и подавление иммунного ответа посредством воздействия гормонов стресса путем изменения паттернов секреция цитокинов , например сдвиг Th1-Th2. В частности, Th2-доминантный профиль генерирует семейство цитокинов Th2; уровни этих цитокинов в легких коррелируют с тяжестью астмы. Кроме того, дисбаланс цитокинов среди регуляторных T (Treg), Т-хелперов 1 типа (Th1) и Th2 клеток вызывает воспаление дыхательных путей у пациентов с астмой.

Психологический стресс признан ключевым фактором обострения аллергической астмы, при этом реакции мозга на стресс действуют как иммуномодуляторы астмы. В частности, вызванное стрессом усиленное воспаление легких Т-хелперов 2-го типа (Th2) тесно связано с патогенезом астмы. Психологический стресс приводит к эозинофильному воспалению дыхательных путей за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового пути и вегетативной нервной системы. За этим следует секреция гормонов стресса в кровь, в том числе глюкокортикоидов , адреналина и норадреналина , которые усиливают профили астмы Th2 и Т-хелперного типа 17 (Th17). Данные исследований показали, что дефект μ-опиоидного рецептора в головном мозге наряду с дефектом передачи сигналов периферических глюкокортикоидных рецепторов полностью нарушало вызванное стрессом воспаление дыхательных путей у мышей. Это говорит о том, что стрессовая реакция способствует развитию событий в центральной нервной и эндокринной системах , что приводит к обострению астмы.

Нейровизуализация при обострении астмы

Передняя поясная кора (ACC) и островок мозга являются основными компонентами эмоциональной схемы, которая играет ключевую роль в когнитивных процессах психологического стресса во время обострения астмы. Эмоциональная реакция, связанная с большим изменением сигнала в ACC и островке, отрицательно коррелировала с функцией легких и индуцировала рекрутирование эозинофилов и продукцию TNF-α у пациентов с астмой. Кроме того, большая активация в передней части островка в ответ на связанные с астмой психологические стимулы индуцировала более сильные воспалительные сигналы в легких и была связана с тяжестью заболевания. Эти результаты позволяют предположить, что активация нейронов в определенных областях мозга в ответ на психологические стимулы влияет на выраженность симптомов и тяжесть астмы.

Нейропептиды

Сигналы, которые проецируются на миндалевидное тело и гипоталамус от АСС, и восприимчивость к эмоциональному стрессу лимбических структур головного мозга, связывающих миндалевидное тело, гипоталамус и ядра ложа терминальной полоски , связаны с повышенным оттоком нейропептидов , в том числе субстанции P , гистамина, эндогенных опиоидов и нейропептида Y (NPY). В исследовании морских свинок, страдающих астмой, подвергшихся стрессу, Tohdaet al. продемонстрировали, что стресс повышает уровень субстанции Р в плазме и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL), что приводит к усилению гиперчувствительности дыхательных путей к гистамину и повышенному количеству эозинофилов в жидкости BAL. Кроме того, Joachim et al. продемонстрировали, что передача сигналов через рецептор нейрокинина-1 , который имеет высокое сродство к субстанции P, опосредует увеличение воспалительных клеток у мышей с астмой, подвергшихся звуковому стрессу. При обострении астмы, вызванном стрессом, активация тучных клеток, индуцированная субстанции P, и повышенный процент TNF-α-позитивных Т-клеток под действием вещества P при аллергическом воспалении дыхательных путей могут усиливать воспалительную реакцию. Отметим, что интрацеребровентрикулярное введение антагониста рецептора 1 (H 1 R) или Н 2 R антагониста в напряженном астматического состоянии экспериментального животного ослабляются астматическим воспаление дыхательных путей ответа на психологический стресс. Это свидетельствует о том, что психологический стресс активирует гистаминовые рецепторы в ЦНС посредством механизмов, опосредованных нейропептидными рецепторами, которые передают сигнал стресса периферическим органам. Кроме того, было обнаружено, что воздействие эмоционального стресса увеличивает оборот гистамина в прилежащем ядре и полосатом теле, что продлевает стимуляцию эндогенных траснмиттеров у крыс. Кроме того, было обнаружено, что воздействие эмоционального стресса увеличивает оборот гистамина в прилежащем ядре и полосатом теле, что продлевает стимуляцию эндогенных трансмиттеров у крыс.

Результаты клинического исследования и исследования с использованием модели мышей с обострением астмы, вызванной стрессом, позволяют предположить возможную связь между стресс-индуцированной продукцией NPY и обострением астмы. А именно, уровни NPY опосредовали связь между высокими воспринимаемыми уровнями стресса и гиперэкспрессией IL-4 у пациентов с астмой. Кроме того, концентрация NPY положительно коррелировала с общим количеством лейкоцитов и эозинофилов у стрессированных астматических мышей.

Ось "гипоталамус- гипофиз - надпочечники"

Ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) является хорошо известным путем, посредством которого внешние психологические факторы вызывают периферическую реакцию на стресс. Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) и аргинин-вазопрессин из паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVN), продукция α-меланоцитостимулирующего гормона и β-эндорфина (β-END) и адренокортикотропного гормона (АCTH) из гипофиза имеют глубокие эффекты. на реакцию мозга на стресс; они функционируют как нейротрансмиттеры в начале процессов передачи сигнала через ось HPA. Они тесно связаны с тяжестью аллергических воспалительных реакций. Rонцентрация нейроэндокринных гормонов, таких как пролактин, кортизол и ACTH, была значительно выше у пациентов с астмой в состоянии стресса, чем у пациентов, не подвергавшихся стрессу; они также обнаружили, что оценка симптомов, пиковая скорость выдоха и катионный белок эозинофилов показали значительно большее улучшение у пациентов, не подвергавшихся стрессу, чем у пациентов, подвергавшихся стрессу, после сублингвальной иммунотерапии.

Вегетативная нервная система

Гипоталамус регулирует вызванную стрессом активацию вегетативной нервной системы (ANS), которая включает как парасимпатическую нервную систему (PNS), так и симпатическую нервную систему (SNS). Активация побуждает высвобождение ацетилхолина из холинергических эфферентных нервных окончаний , что способствует воспаление дыхательных путей и слизи секреции , бронхоконстрикцию и ремоделированиепомощьюмускаринового М3 рецептора. Было обнаружено, что холинергический путь лежит в основе сужения дыхательных путей у пациентов с астмой в ответ на предполагаемые психологические триггеры в повседневной жизни.Было обнаружено, что холинергический путь лежит в основе сужения дыхательных путей у пациентов с астмой в ответ на предполагаемые психологические триггеры в повседневной жизни.

Аутизм - воспаление мозга и искаженная активность нейромедиаторов

Многочисленные исследования, проведенные за последние четыре десятилетия, зафиксировали измененное нейровоспаление мозга при аутизме. Центральный гистамин (HА) играет существенную роль в регуляции нейровоспалительных процессов функций микроглии при многочисленных нервно-психических заболеваниях, включая расстройства аутистического спектра (ASD) . Белое вещество мозга ( WM) в основном состоит из глии, включая микроглию, и было высказано предположение, что нейровоспаление наряду с повышенной миелинизацией может в большей степени способствовать увеличению белого вещества при аутизме . Интересно, что поведенческие и психологические симптомы деменции ( BPSD) присутствует почти у 90% пациентов с диагнозом болезнью. Альцгеймера ( AD) и характеризуется как расстройство гетерогенных дегенеративных симптомов с нарушениями памяти и когнитивных функций, которые считаются основными симптомами в нескольких доменах симптомов. Многие проявления деменции имеют сходство с симптомами, наблюдаемыми при шизофрении и аутизме, включая депрессию, тревогу, дефицит исполнительных функций и дефицит общения.

Расстройство аутистическогго спектра является биологически обусловленным стойким нарушением развития нервной системы, основные симптомы которого включают нарушение социального взаимодействия и повторяющееся поведение с ограниченными интересами . Основные симптомы ASD, такие как стереотипия, повторяющееся поведение и ограниченные интересы, обычно могут быть диагностированы в раннем периоде развития в детстве и сохраняются на протяжении всей жизни. В настоящее время распространенность аутизма составляет примерно один на 160 детей во всем мире, и ожидается, что она будет расти . Несмотря на высокую распространенность, этиология и патогенез этого расстройства до сих пор в значительной степени неизвестны и остаются предметом спекуляций. Отсутствие конкретного этиологического диагноза можно объяснить ограниченной доступностью человеческого мозга и сложностью нейробиологии его деятельности. Расстройства аутистического спектра представляет собой гетерогенную группу нейроповеденческих аномалий с различным признанным генетическим и экологическим происхождением. Предполагается, что генетические факторы и факторы окружающей среды связаны с заболеваемостью аутизмом. Сообщалось, что риск развития аутизма составляет 35-40% из-за генетической изменчивости и около 60% из-за пре-, пери- и постнатальных факторов окружающей среды.

Фармакологическое лечение основных симптомов аутизма по-прежнему остается сложной задачей. Несмотря на расширение осведомленности и достижения науки раннего возраста, эффективное устранение этих стойких аутистических симптомов еще не достигнуто. Фармакотерапевтические варианты, которые в настоящее время используются, нацелены на сопутствующие симптомы при аутизме , но не модифицируют заболевание и не обеспечивают контроля основных симптомов. Эти сопутствующие физиологические и психиатрические симптомы аутизма включают дефицит внимания, тревогу, раздражительность, гиперактивность, самоагрессию, гетероагрессию, а также нарушения сна, сенсорные и желудочно-кишечные расстройства. Соответственно, факторы окружающей среды с точки зрения риска возникновения аутизма включали пренатальные и перинатальные осложнения , родовые и неонатальные осложнения , пожилой родительский возраст, вспомогательные репродуктивные технологии, факторы питания, материнская вирусная инфекция, аутоиммунные заболевания и воздействие химических веществ окружающей среды, токсинов и лекарств, например , таких как противосудорожная вальпроевая кислота (VPA).

Некоторое сходство между аутизмом и деменцией в позднем возрасте выявляет общие нейроанатомические области между аутизмом и деменцией в позднем возрасте, что может помочь предоставить ценную информацию для разработки терапевтических стратегий как для лечения аутизма , так и для поведенческих особенностей, наблюдаемых при легких когнитивных нарушениях (MCI) и состояниях слабоумия. Наряду с генетическими факторами и влиянием окружающей среды все больше данных свидетельствуют о связи между началом и прогрессированием аутизма и различными нейротрансмиттерными системами головного мозга, такими как ацетилхолин, дофамин, серотонин, глутамат, γ-аминомасляная кислота и гистамин. Считается, что измененная гистаминергическая и холинергическая нейротрансмиссия играет решающую роль в поведенческом фенотипе, связанном с аутизмом. Например , нарушение холинергической системы вызывает когнитивные проблемы, которые могут включать социальные проблемы и которые были устранены с помощью лечения донепезилом - ингибитором ацетилхолинэстеразы . Все больше данных доклинических исследований указывают, в частности, на то, что антагонисты рецепторов гистамина (H3R/обратные агонисты ) проявляют свойства, улучшающие когнитивные функции. Предполагается, что как ацетилхолинэстераза , так и ауто- и гетерорецепторы гистаминовых H3-рецепторов (H3R) участвуют в модуляции нескольких центральных нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин и гистамин, которые связаны с когнитивными функциями.

Читайте также: