Рекомендации по химиотерапии у беременной

Обновлено: 05.05.2024

1 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва;
2 ФГБНУ Научный центр психического здоровья РАН, Москва

Проведен сравнительный анализ результатов исследований, опубликованных в научной литературе и посвященных изучению воздействия химиотерапии на здоровье матери и плода. Рассмотрены рекомендации по изменению существующих алгоритмов ведения беременности пациенток с онкологическими заболеваниями. Дальнейшие исследования позволят найти разумный обоснованный подход к решению проблемы, связанной с проведением эффективного лечения онкологического заболевания беременной пациентки при условии сохранения здоровья ее ребенка.

Наличие онкологического заболевания у беременных женщин несет серьезную угрозу здоровью пациентки и ее плоду. По многолетним наблюдениям рак осложняет одну из тысячи беременностей 3. В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту частоты диагностики опухолевых заболеваний среди беременных пациенток.

Среди онкологических заболеваний, выявляемых во время беременности, наиболее часто встречаются: рак молочной железы, рак шейки матки, лимфомы, рак щитовидной железы, меланома и лейкозы [1, 2, 4].

Выбор программы лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями зависит от нозологической группы, стадии и агрессивности заболевания. Так, к основным схемам лечения при раке молочной железы относятся: AC (доксорубицин и циклофосфамид) и ЕС (эпирубицин и доксорубицин) [5]. При лимфомах лечение проводится либо в виде монохимиотерапи (винбластин), либо по схемам: CHOP (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон), ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин), EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), BEACOPP-14 (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон) [6].

Лечение и ведение беременности женщин с онкологическими заболеваниями сопровождается клинической дилеммой: с одной стороны необходимо минимизировать потенциально неблагоприятное воздействие противоопухолевого лечения на плод, с другой - сохранить здоровье матери.

При лечении беременных женщин со злокачественными заболеваниями необходимо учесть:

Влияние физиологических изменений, происходящих в организме беременной пациентки, на фармакокинетику и фармакодинамику химиотерапевтических агентов и, следовательно, на эффективность химиотерапии и выраженность побочных эффектов терапии.
Возможность трансплацентарной передачи цитотоксической химиотерапии плоду.
Влияние химиотерапии на органогенез и физиологию всех систем организма плода как внутриутробно, так и впоследствии на протяжении всей жизни.

С увеличением срока беременности наблюдается повышение активности почечных транспортеров (в частности органических катионов и Р-гликопротеинов) [8], вследствие чего происходит повышение почечного клиренса лекарств (от 20 до 65%). В итоге уменьшается период полувыведения лекарственных средств [10].

Многие противоопухолевые препараты являются пролекарствами - их активное действующее вещество после трансформации в печени преобразуется в активный метаболит. Во время беременности наблюдается увеличение печеночной гемодинамики с нарастанием биодоступности лекарственных препаратов. В работе N. Isoherranen и соавт. [10] показано, что в период гестации повышается активность ферментов в системе цитохрома Р450 в печени (в частности фермента CYP3A4), которые участвуют в метаболизме ряда химиотерапевтических средств. С увеличением активности ферментов происходит более интенсивное превращение пролекарства в активный метаболит. Активность печеночного метаболизма напрямую влияет на эффективность терапии. Таким образом, биотрансформация лекарства в организме беременных пациенток происходит быстрее, чем у небеременных.

Следует отметить, что чрезмерное превышение концентрации активного метаболита в крови увеличивает риск возникновения токсических эффектов. Напротив, при снижении активности ферментов пролекарство медленно трансформируется в активный метаболит, эффективность терапии снижается, лекарство выводится в неизмененном виде, терапевтические концентрации препарата в крови не достигают целевых значений.

Ключевым вопросом при лечении беременных пациенток с онкологическими заболеваниями является вопрос оптимизации доз химиопрепаратов. В развитых странах в практике лечения различных заболеваний активно используется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). ТЛМ позволяет определить концентрацию препаратов в биологических пробах организма и для каждого пациента индивидуально подобрать дозы лекарственных средств, позволяющие эффективно воздействовать на мишень и минимизировать побочные явления терапии [11]. ТЛМ в основном используется для наблюдения за лекарствами, имеющими узкий терапевтический диапазон, и лекарствами с выраженной нестабильностью фармакокинетики.

Противоопухолевая терапия обычно включает в себя применение сложных химиотерапевтических препаратов. Наиболее перспективным методом для проведения ТЛМ беременных с онкологическими заболеваниями является хромато-масс-спектрометрия. Хромато-масс-спектрометрия позволяет в отсутствии полной тест-системы химиопрепарата, валидировав методику измерения для каждой молекулы препарата на чистой субстанции, определить концентрацию лекарства в биологической пробе [12].

Материалы конгрессов и конференций

Заболеваемость лимфогранулематозом, по современной классификации - лимфома Ходжкина (ЛХ), в России составляет 2,3 на 100000. В отличие от других онкологических заболеваний, первый пик заболеваемости лимфомой Ходжкина приходится на возраст 25-35 лет, и среди этих больных преобладают женщины репродуктивного возраста. За вторую половину прошедшего века в лечении лимфомы Ходжкина были достигнуты большие успехи: если в 1940 г., по данным Graft C.B., 5 лет переживало лишь 5% больных, и надежды на выздоровление не мог предоставить ни один вид лечения, то к концу ХХ века возможность выздоровления и полноценной жизни у больных в ранних стадиях достигла 80%, а при распространенных стадиях - 40% [5].

Одним из показателей качества жизни женщин, перенесших лимфому Ходжкина, может служить возможность нормальной беременности и родов. Однако работ, посвященных проблеме беременности и родов у женщин с лимфомой Ходжкина как в Российской, так и в зарубежной литературе, немного, и все они основаны на ограниченном числе наблюдений, а многие работы носят лишь описательный характер [1, 4]. В обычной акушерской практике сочетание беременности и лимфомы Ходжкина встречается редко. Так, по данным Henry Ford Hospital [16], за 10 лет из 18000 беременных женщин с лимфомой Ходжкина было только 3, а по данным Palacios Costa с соавт. - лишь 5 женщин из 30000 беременных [15]. Вместе с тем, интерес к этой проблеме возрастает, так как с каждым годом увеличивается число излеченных от лимфомы Ходжкина женщин.

Проблема беременности и лимфомы Ходжкина имеет четыре основных аспекта:

определение влияния беременности на течение лимфомы Ходжкина;
выработка совместной тактики онколога и акушера, особенно если беременность сочетается с активным течением лимфомы Ходжкина и возникает необходимость специфического лечения женщины;
определение рациональной врачебной тактики при беременности у излеченных больных;
изучение патологии плода и здоровья ребенка при проводимом специфическом лечении лимфомы Ходжкина.

Долгое время считалось, что беременность отягощает течение лимфомы Ходжкина [3, 15, 16], однако работы конца 50-х гг. и последующих лет опровергли это мнение [6, 12, 14]. В Memorial Sloan-Kettering Hospital за период наблюдения с 1910 по 1960 гг. из 347 женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте от 18 до 40 лет 84 женщины сохранили беременность. Медиана выживаемости оказалась одинаковой и составила 90 мес. как в группе беременных женщин, так и в контрольной группе, скорректированной по полу и возрасту [11]. Еще в начале 50-х гг. Stewart HL и Montoro RW [16] показали, что лимфома Ходжкина не влияет на акушерскую тактику у этих женщин во время беременности, родов и послеродовом периоде. Эти данные были впоследствии подтверждены М.М. Шехтманом, который также указал, что беременность и роды при лимфоме Ходжкина протекают нормально [7, 8].

По данным исследователей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России беременность и роды у женщин, перенесших лимфогранулематоз и рожавших в полной ремиссии, не отягощают прогноза заболевания [2]. Сроки возникновения рецидивов в этой группе женщин также соответствуют срокам возникновения рецидивов в общей популяции больных. Частота рецидивов лимфогранулематоза у женщин, рожавших в полной ремиссии лимфомы Ходжкина, составляет 14%, что не превышает частоты рецидивов в общей популяции больных лимфогранулематозом. Количество рецидивов лимфогранулематоза после родов достоверно ниже (9%) в группе женщин, находившихся в полной ремиссии более 3-х лет, по сравнению с женщинами, у которых были более короткие сроки полной ремиссии (44%). Это распределение рецидивов соответствует и популяционной частоте рецидива: две трети рецидивов лимфомы Ходжкина возникают именно в первые 3 года после окончания лечения, и, что особенно важно, не зависит от наличия беременности [5]. Целесообразно лишь предупреждать женщин о большей вероятности рецидива в первые 3-5 лет после окончания лечения и нежелательности наступления беременности в эти сроки.

Следует отметить, что беременность и роды препятствуют полноценному обследованию при впервые диагностируемой лимфоме Ходжкина. При этом возникают две проблемы. Во-первых, беременность препятствует адекватному лечению и может осложнить течение самого заболевания. Во-вторых, нельзя не учитывать возможность мутагенного воздействия противоопухолевых препаратов и лучевой терапии, что часто заставляет акушеров прерывать беременность, особенно если лимфома Ходжкина диагностируется в первом триместре [10, 13, 17]. На поздних сроках беременности (III триместр) в случае отсутствия симптомов интоксикации, быстрого прогрессирования болезни и компрессионного синдрома, предпочтительна и возможна выжидательная тактика и донашивание беременности до сроков, близких к срокам родов [17]. Однако сразу после родов необходимо прерывать лактацию и начать лечение лимфомы Ходжкина.

Наиболее сложна и неоднозначна для принятия решения о тактике ведения больной ситуация, когда болезнь выявляется во втором триместре беременности. Если женщина настаивает на сохранении беременности, для адекватной терапии лимфомы Ходжкина следует выбирать химиопрепараты, не проникающие через плацентарный барьер (антрациклины, алкалоиды - винкристин, винбластин, производные пуриновых оснований - метотрексат) и прервать лечение за 3 недели до планируемых родов, чтобы избежать миелосупрессивного влияния лечения на кроветворную систему ребенка [13, 17].

Традиционные взгляды, согласно которым лечение женщин во время II и/или III триместров беременности может негативно сказаться на состоянии плода и ребенка, поддерживают целый ряд исследователей [15, 16]. Однако имеются работы, в частности Aviles с соавт [9], которые провели анализ здоровья и уровня развития 43 детей, матери которых были больны лимфомой Ходжкина и получали химиотерапию во время беременности. Различий по сравнению с контрольной группой детей не выявлено [9].

Цель исследования состояла в анализе исходов беременности и родов у женщин с лимфомой Ходжкина при современных подходах к лечению данного заболевания.

Течение беременности проанализировано у 41 женщины в возрасте от 19 до 39 лет, наблюдавшихся в НЦ АГиП РАМН с 1986 по 2002 гг. Из них у 34 женщин беременность наступила в период от 1 года до 16 лет с момента диагностирования лимфомы Ходжкина, а у 7 женщин лимфома Ходжкина была впервые диагностирована во время беременности.

Из 41 женщины у 7 беременность была прервана. По медицинским показаниям: у 3-х женщин в связи с началом заболевания во время данной беременности, у 2 - при обострении болезни, у 1 с коротким сроком ремиссии и еще у 1 - по желанию женщины. Следует особо подчеркнуть, что из 7 женщин, заболевание у которых было впервые выявлено во время данной беременности, у 3 беременность прервана по состоянию болезни, у 2 беременных в сроки после 16 недель проведена химиотерапия и лучевая терапия, и роды закончились при доношенной беременности; еще у 1 пациентки начало заболевания диагностировано в 30 недель беременности, и женщина родоразрешена по поводу преждевременной отслойки плаценты в 36 недель; 1 женщина отказалась от прерывания беременности, и роды произошли при доношенной беременности. Общие репродуктивные потери во время анализируемой беременности составили 16,8%. У 34 женщин беременность была пролонгирована и закончилась родами, из них 30 женщин рожали в полной ремиссии лимфомы Ходжкина, а 4 - на фоне заболевания и лечения.

Специфическое лечение по поводу лимфомы Ходжкина до родов получали 30 женщин. Из рожавших впоследствии женщин 13 (43,3%) девочек получали лечение по поводу лимфомы Ходжкина в возрасте от 5 до 14 лет, 3 (10%) пациентки - в возрасте с 15 до 17 лет. У 11 (36,7%) женщин лечение проведено в возрастном интервале от 18 до 25 лет, и 3 (10%) женщины были старше 25 лет. Спленэктомия произведена у 29 женщин, и у 6 из них выполнена фиксация яичников.

Из 34 беременных женщин, вошедших в группу наблюдения, первородящих было 27, повторнородящих - 7, из них у 4 женщин первая беременность закончилась абортами, у 2 - своевременными родами и у 1 - самопроизвольным выкидышем.

После лечения лимфомы Ходжкина в первые 2 года беременность наступила и была прервана у 8 из 30 (26,6%) впоследствии рожавших женщин: у 2 женщин произошел самопроизвольный выкидыш на ранних сроках беременности, у 1 - неразвивающаяся беременность, 3 женщины были направлены на прерывание беременности по медицинским показаниям, из них 1 - дважды, а другая - 4 раза. Еще две женщины после лечения до наступления настоящей беременности произвели 3 и 4 аборта.

По результатам функционального исследования (УЗИ, кардиотокография) было выявлено: гипотрофия плода - у 3 беременных, хроническая гипоксия плода - у одной. У 4 женщин наблюдалось одно из осложнений беременности, у 18 беременных отмечалось сочетание различных осложнений У 12 (35,3%) остальных женщин течение беременности было не осложненным.

Родоразрешение путем операции кесарева сечения было проведено у 9 женщин. Показаниями к операции у 5 женщин явились анатомические особенности строения таза, у 3 женщин - гипоксия плода, и только у одной преждевременное родоразрешение проведено в связи с необходимостью лечения лимфомы Ходжкина. Осложнений в послеоперационном периоде не было ни у одной родильницы. Средняя кровопотеря не отличалась от величины кровопотери здоровых женщин и составила 600,0±75,5 мл.

Роды через естественные родовые пути произошли у 25 женщин, причем только у 1 из них (4%) - осложнившиеся вторичной слабостью родовой деятельности. Средняя продолжительность родов не отличалась от здоровых женщин и составила у первородящих 7,5±0,7 часа, повторнородящих 5,5±0,4 часа. Послеродовой период протекал без осложнений у всех родильниц.

Родилось 37 детей, из числа родившихся детей мальчиков было 21, девочек 16, из них - три двойни. Недоношенным родился один новорожденный. Внутриутробная задержка плода, оцененная по перцентилям (при Р10 и менее), отмечена у 3 (7,85%), из них у 2 детей - из двойни. Морфофункциональная незрелость отмечена у 5 (13,1%) новорожденных, что было выше, чем в общей популяции. Уровень физического развития был в пределах нормы, различия между росто-весовыми показателями были закономерны. Средний вес мальчиков составил 3390,0±26,7г, рост 51,5±0,3см, девочек - 3150,0±53,7г, рост 50,5±0,3см., что было несколько ниже показателей физического развития детей, родившихся от здоровых матерей. Среди доношенных детей в состоянии гипоксии (оценка по шкале Апгар 6-7 баллов) родилось 4 (10,5%). Аномалии развития отмечены у 2 (5,2%) новорожденных: у одного - шестипалость, у другого - косолапость. Кожно-геморрагический синдром развился у 4 (10,5%) детей, незаращение овального окна - у 1 ребенка, кисты головного мозга диагностированы также у 1 ребенка. В связи с малым числом наблюдений трудно оценить достоверность частоты аномалий. Степень физиологического падения массы новорожденных в первые дни неонатального периода составила 6,4%. Все дети были выписаны домой.

Дальнейшее наблюдение за этими женщинами показало, что у 4 женщин в дальнейшем произошли вторые, а у одной - третьи роды.

Течение беременности у женщин, перенесших лимфому Ходжкина, было осложнено несколько чаще, чем в популяции, однако при своевременной коррекции осложнений беременность донашивается до сроков родов. На современном этапе требует пересмотра положение о необходимости прерывания беременности, если заболевание возникло во время беременности. Проведение адекватного лечения после того, как сформировался плод, позволяет получить полноценную ремиссию лимфомы Ходжкина у матери, не причиняя вреда ребенку. Физическое развитие новорожденных, рожденных женщинами, которые получали лечение по поводу лимфомы Ходжкина, их адаптация в первые дни неонатального периода не отличались от детей, рожденных здоровыми матерями.

Список литературы:
1. Байсоголов Г.В., Шишкин И.П.// Мед. радиология, 1985, N 5, стр. 5-37.
2. Демина Е.А., Сусулева Н.А., Каверзнева М.М., Ильяшенко В.В., Червонобаб Ю.В. //Вестник ОНЦ АМН России, 1995, N1, стр.39-42.
3. Зонштейн И.Р // Акушерство и гинекология, 1958, №4, стр.46-49.
4. Корчмару И.Ф., Параскова Л.М.// Вопр. онкологии, 1982, N 7, стр. 34-38.
5. Клиническая онкогематология под ред. проф. Волковой М.А.// Медицина, 2001г., 314-335.
6. Перельштейн А.Э. // Акушерство и гинекология, 1958, №2, стр. 86-89.
7. Шехтман М.М., Соколова М.Ю.// Акушерство и гинекология, 1991, N 3, стр. 22-24.
8. Шехтман М.М. // Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных, Москва ,1999.
9. Aviles A., Dias-Maquero J.C., Talavera A. et al // Am J Hematol 1991; 36: 243-248.
10. Barnicl M.M.// Sem Oncol Nurs 1992; 8: 124-132.
11. Barry R.M., Diamond H.D., Carver L.F.// Am. J. Obstet. Gynecol. 1962; 84:445-454.
12. Bichel J.// Acta Radiol. 1950; 33: 427-434.
13. Cordon-Cardo C., O'Brien J.P., Casals D et al // Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 695-698.
14. Hennessy J.P., Rottino A.// Am. J. Obstet. Gynecol. 1963; 87: 851-853.
15. Palacios Costa N., Chavanne F.C., Zebel Fernancdes D.// An de atenio. Buenos Aires, 1945:127.
16. Stewart H.L., Monto R.W.// Am. J. Obstet. Gynecol. 1952; 63:570-578.
17. Yahalom J. //Leuk Lymphoma 1990; 2:151-161.

Кафедра акушерства и гинекологии Московского факультета Российского государственного медицинского университета

Кафедра акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Кафедра акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

Химиотерапия во время беременности: возможности и риски

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(3): 81‑85

Беременность, ассоциированная с онкопатологией, является актуальной проблемой современного акушерства. Ежегодно регистрируется от 17 до 38 новых случаев заболевания на 100 000 родов. Возможность пролонгирования беременности определяется индивидуально и зависит от срока гестации, распространенности опухолевого процесса и желания пациентки. В I триместре рекомендованы прерывание беременности и проведение стандартной комплексной терапии. Со II триместра лечебные мероприятия включают хирургическое и медикаментозное воздействие. Химиотерапия возможна и относительно безопасна после окончания периода эмбриогенеза. Схемы и дозы применяемых препаратов идентичны разработанным для небеременных пациенток. Последний курс химиотерапии должен быть завершен не позднее 3-й недели перед родоразрешением. В статье представлена информация о специфике действия химиопрепаратов и рисках, связанных с их применением на фоне беременности.

Термин «беременность, ассоциированная с онкопатологией», подразумевает обнаружение злокачественного новообразования на фоне гестации и/или в течение 1 года после родов. Впервые опухоли диагностируются в 17—38 наблюдениях на 100 000 беременных. Среди всей патологии наиболее часто встречаются рак молочной железы, рак шейки матки и лимфопролиферативные заболевания [1]. Смещение периода деторождения в сторону старшего репродуктивного возраста рассматривается в качестве ведущей причины роста частоты выявления онкологической патологии у беременных [1, 2]. Прогнозы течения болезни во многом определяются сроком беременности, при котором был поставлен диагноз. При своевременном начале терапии, как правило, прогноз не ухудшается, однако отсроченное лечение значительно снижает 5-летнюю выживаемость [1].

Согласно российским и международным рекомендациям, в I триместре показано прерывание беременности. Со II триместра возможно проведение системной химиотерапии по схемам, разработанным для небеременных пациенток [1—3].

Химиотерапия во время беременности

Согласно классификации FDA, все лекарственные средства, применяемые во время беременности, разделяются по категориям их безопасности. Химиотерапевтические препараты отнесены к категории X, т. е. противопоказаны в связи с эмбрио- и тератогенным воздействием. Накопленный опыт свидетельствует о том, что использование данных препаратов возможно после завершения периода эмбриогенеза. Наиболее уязвимым является интервал с 5-й по 10-ю неделю, в период эмбриогенеза, когда применение антиметаболитов и алкилирующих агентов приводит к грубым порокам развития в 16% наблюдений. Введение одного цитостатика в I триместре повышает риск развития пороков до 10%, а нескольких — до 25% [4]. После 12 нед проведения химиотерапии не повышается риск возникновения пороков развития у плода, но ассоциировано с акушерскими осложнениями (задержка роста плода, преждевременные роды, анте- и интранатальная гибель плода, подавление гемопоэтических клеток) в 27% [4—6] (табл. 1). Таблица 1. Влияние противоопухолевых препаратов на плод [8—10]

Органогенез продолжается до 10-й недели беременности, а становление функций головного мозга продолжается на протяжении всего периода гестации. Поэтому и головной, и спиной мозг остаются потенциально уязвимыми. Пока нет достаточных данных для суждения о рисках и отдаленных последствиях нейротоксичного действия внутриутробной химиотерапии [7].

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, влияют на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию лекарственных средств. В связи с увеличением объема циркулирующей крови и снижением концентрации альбумина значительно изменяются процессы распределения и клиренса препаратов [6]. Повышение уровня эстрогенов и прогестерона приводит к изменению функционирования микросомальной оксидазной системы печени и скорости трансформации лекарственных средств [11, 12]. Увеличение сердечного выброса и объема крови на 50% (в основном за счет увеличения объема плазмы на 45%) приводит к росту перфузии, скорости клубочковой фильтрации в почках и скорости почечной элиминации. Появление нового третьего пространства, представленного околоплодными водами, приводит к увеличению объема распределения и снижению концентрации препаратов в системном кровотоке [6, 12]. Любое лекарственное средство, которое вводится матери, в некоторой степени может проникать через плаценту [13].

Плацента выступает в качестве биологического барьера, а также может влиять на метаболизм лекарственных средств за счет имеющихся в ее структуре ферментов. Трансплацентарный перенос любых веществ осуществляется путем пассивной диффузии, активного транспорта, облегченной диффузии, фагоцитоза или пиноцитоза [14, 15]. Трансплацентарный перенос химиотерапевтических препаратов в основном происходит путем пассивной диффузии, зависящей от градиента концентрации препарата между материнской и фетальной циркуляцией и скоростью плацентарного кровотока. Вещества с низкой молекулярной массой (500 г/моль), жирорастворимые и не связанные с белком-переносчиком, легко преодолевают плацентарный барьер [16]. На материнской поверхности плаценты экспрессируются специфические белки-транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-GP: MDR 1/ABCB1), белок резистентности рака молочной железы (BCRP/ABCG2), белки 1—3 и 5 множественной лекарственной резистентности (MRP 1—3 и 5/ABCC1—3 и 5), которые способствуют перемещению химиопрепаратов [14, 17].

Наиболее эффективным является еженедельное введение химиопрепарата, что позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества в крови и риск его токсического действия. Побочные эффекты химиотерапии можно купировать за счет использования безопасных противорвотных средств, ондансетрона или метоклопрамида [18]. Противорвотные средства (прометазин, селективные блокаторы серотонина — 5-HT, антагонисты нейрокинина-1 — NK1 и дроперидол) в сочетании с дифенгидрамином или дексаметазоном используются для купирования выраженной тошноты и рвоты [1].

Проведение химиотерапии заканчивают за 3 нед до предполагаемых родов, так как препараты вызывают супрессию костного мозга у плода, повышая вероятность развития сепсиса, тяжелой анемии, кровотечения и смерти новорожденного [5].

Химиотерапия при беременности, ассоциированной с раком яичников

Схемы лечения беременных, больных раком яичников, не должны отличаться от разработанных для данной патологии. Назначается стандартная схема химиотерапии: паклитаксел с карбоплатином. Исследования, проведенные на моделях животных, показали, что таксаны не влияют на органогенез и когнитивные функции. Однако способность этих препаратов проникать через трансплацентарный барьер у человека до конца не известна [18]. Концентрация циклофосфамида в амниотической жидкости составила 25% от его уровня в материнской плазме [18]. Цисплатин накапливается в амниотической жидкости в количествах до 13%, а карбоплатин от 2,2 до 23,7% от плазменной концентрации. Доксорубицин, проникая трансплацентарно, накапливается в легких, печени и почках плода. Трансплацентарный переход паклитаксела незначителен и составляет около 5% от введенной дозы [19, 20].

Из препаратов платины при лечении рака яичников наиболее часто используют цисплатин и карбоплатин. Платиносодержащие препараты оказывают тератогенное действие и могут приводить к антенатальной гибели плода. Они легко проникают через плаценту, циркулируя в пуповинной крови плода и у новорожденного [21]. Карбоплатин является платиносодержащим препаратом второго поколения, его побочные эффекты менее выражены, в связи с чем применение препарата у беременных предпочтительно. Карбоплатин и паклитаксел во второй половине беременности могут быть использованы в терапии больных раком яичников. Стартовые дозы не отличаются от таковых вне беременности, но на фоне терапии проводится их корректировка в зависимости от показателей крови [22].

Химиотерапия при беременности, ассоциированной с раком шейки матки

Согласно рекомендациям Международного Консенсуса по «гинекологическим ракам», проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) рака шейки матки во время беременности рекомендовано [23, 24] в следующих ситуациях:

1. При IB 1-й стадии, в отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах и размерах опухоли менее 2 см НАХТ возможна со II триместра.

2. При IB 1-й стадии и размерах опухоли 2—4 см НАХТ может быть назначена пациенткам, у которых отсутствуют метастазы в регионарных лимфатических узлах, либо тем больным, у которых лимфаденэктомия не была выполнена.

3. При IB2—IIB стадиях НАХТ проводится для пролонгирования беременности до периода жизнеспособности плода.

В большинстве наблюдений НАХТ включает платиносодержащие препараты: цисплатин (50—100 мг/м 2 ) в монорежиме или в комбинации с паклитакселом (175 мг/м 2 ) каждые 3 нед [25]. Эффективна также комбинация цисплатина (75 мг/м 2 ) с ифосфамидом 2 г/м 2 каждые 2 нед [26, 27]. Терапия должна быть завершена за 3 нед до предполагаемого родоразрешения.

В случае инвазивного рака шейки матки методом родоразрешения является кесарево сечение корпоральным разрезом.

Ведение беременности

В большинстве случаев на фоне химиотерапии проводится рутинное наблюдение, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности. Дополнительными являются мониторинг за состоянием плода (кардиотокография после 33 нед беременности) и допплерометрия маточно-плацентарного кровотока (до начала курса химиотерапии и через 2 дня после него) [1, 7]. Проведение химиотерапии сочетается с угнетением красного ростка кроветворения, что сопровождается развитием анемического синдрома. Для оценки степени его выраженности и эффективности лечения проводится дополнительное исследование клинического анализа крови с оценкой уровня ферритина. На фоне и после окончания курса химиотерапии проводится биохимическое исследование крови для оценки функции печеночных ферментов.

В ряде случаев (особенно при терапии больных с лимфопролиферативными заболеваниями) целесообразно использование низкомолекулярных гепаринов под контролем показателей свертывающей системы крови.

В идеале родоразрешение должно проводиться после 37 нед. Метод определяется акушерскими показаниями и опухолевым процессом. При раке молочных желез, мочевого пузыря, лимфопролиферативных процессах возможны влагалищные роды. При инвазивном раке шейки матки проводится оперативное родоразрешение. Оно предпочтительно при наличии метастазов в трубчатых костях (риск переломов), в ЦНС (противопоказаны потуги), при раке шейки матки и вульвы [18].

После родов химиотерапия может быть начата через 7 дней. В табл. 2 суммированы Таблица 2. Акушерская тактика при ведении беременных с онкопатологией базовые положения по наблюдению беременных с онкозаболеваниями [1, 5, 7, 12, 17, 22].

Заключение

Одной из сложных и противоречивых проблем в онкологии является ведение беременных со злокачественными новообразованиями. В структуре смертности женщин репродуктивного возраста онкологические заболевания занимают второе место, а частота сочетания опухолей и беременности достигает 1:1000 [10]. Беременность теоретически может оказывать влияние на течение опухолевого процесса за счет гормональных, иммунологических и микроциркуляторных изменений. Физиологические изменения, связанные с увеличением объема циркулирующей крови, снижением уровня белков, появлением третьего пространства (околоплодные воды), могут оказывать влияние на терапевтические эффекты проводимого лечения.

Согласно Российскому законодательству, постановка диагноза злокачественного новообразования в I триместре беременности является показанием к ее прерыванию. После 14 нед, когда процессы органогенеза завершены, возможно проведение химиотерапии без риска эмбриотоксического и тератогенного действия. Выбор препаратов зависит от гистологического типа опухоли и проводится согласно разработанным нормативам для небеременных пациенток. Последний курс химиотерапии должен быть завершен не позднее чем за 3 нед перед родами для предотвращения развития у ребенка миелосупрессии и вторичных инфекционных осложнений. В случае первичного выявления заболевания после 32 нед проведение химиотерапии нецелесообразно, так как один курс лечения не окажет существенного влияния на прогноз. Сроки родоразрешения должны быть максимально приближены к доношенным (более 37 нед); раннее (34—37 нед) и очень раннее (до 34 нед) преждевременное родоразрешение проводится только по абсолютным показаниям у матери и плода.

Онкологические заболевания во время беременности

В статье рассматривается вопрос о влиянии онкологических заболеваний на беременность и здоровье плода. Описаны действие химиотерапии на течение беременности, плод и состояние иммунной системы беременной и плода, риски развития патологии центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой системы, общего состояния здоровья и физического развития новорожденных. Рассмотрен иммунный статус новорожденного у матерей, получавших химиотерапию во время беременности, вакцинопрофилактика в первые сутки жизни детям, чьи матери получали химиотерапию во время беременности. Представлены тактика ведения беременности, оптимальные сроки назначения и отмены химиотерапии, исходы беременности при раннем и отсроченном начале проведения терапии, последние результаты исследований по оптимизации сроков родоразрешения как для матери, так и для плода.

По данным мировой литературы, в настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты онкологических заболеваний в структуре заболеваемости у женщин репродуктивного возраста. Если в 1964 г. частота злокачественных новообразований среди беременных женщин составляла 1:2000, то к 2000-м гг. частота заболеваемости раком увеличилась до 1-2 случаев на 1000 беременных 1. Среди 805 500 женщин, которым был поставлен диагноз рака в 2013 г., около 20-30% были моложе 45 лет [6]. Рост частоты заболеваемости может быть связан с увеличением возраста наступления первой беременности у женщин. Так, возраст матери при рождении первого ребенка в некоторых европейских странах достиг 30 лет [6, 7].

Наиболее часто во время беременности встречаются рак молочной железы (РМЖ), рак шейки матки (РШМ), лейкемия, лимфома и рак легких. Ведущее место в структуре заболеваемости занимают РМЖ и лимфома, составляя 1-3 и 1-6 случаев на 10 000 беременных женщин соответственно [8].

Основные принципы химиотерапии

До недавнего времени онкологический диагноз являлся приговором для материнства и служил показанием для прерывания беременности. Достижения современной медицины, развитие высокотехнологической помощи способствуют повышению качества жизни данной группы пациенток и в большинстве случаев позволяют не только пролонгировать беременность, но и проводить терапию, которая оказывает минимальное влияние на плод. Одними из ведущих методов лечения онкологических заболеваний являются неоадъювантная и адъювантная химиотерапия. Неоадъювантная химиотерапия применяется при распространенных опухолях с целью уменьшения объема опухоли до проведения операции, она также воздействует, но в меньшей степени, и на метастазы. Адъювантная химиотерапия дополняет хирургические и лучевые методы лечения рака, ее основной целью является подавление микрометастазов после хирургического лечения. Продолжительность неоадъювантной химиотерапии занимает обычно от 2 до 3 месяцев, адъювантной химиотерапии - от 4 до 6 месяцев.

Противоопухолевая терапия включает комбинацию нескольких химиопрепаратов, которые подразделяются на 5 групп: 1-я группа - алкилирующие препараты (циклофосфамид, тиофосфамид, мелфалан, нитрозометилмочевина, кармустин, хлорамбуцил и др.), вступающие во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами клетки, что приводит к нарушению обмена и гибели клетки; 2-я группа - антиметаболиты (метотрексат, 5-фторурацил, фторафур, 6-меркаптопурин и др.), селективно тормозящие образование ДНК в S-фазе, что приводит к остановке деления клетки и ее гибели; 3-я группа - антибиотики (адриамицин, блеомицин, актиномицин D, митомицин С, эпирубицин и др.), вызывающие нарушение синтеза ДНК и РНК; 4-я группа - препараты растительного происхождения (винкристин, винбластин, этопозид, колхамин, таксол, таксотер, доцетаксел, паклитаксел) - митотические ядовитые вещества, блокирующие фазу митоза клеток; 5-я группа - другие противоопухолевые препараты (L-аспарагиназа, дакарбазин, цисплатин, карбоплатин) - вещества из различных химических классов.

Одним из наиболее важных достижений фармакологии является создание таргетных препаратов, которые воздействуют на определенные, заранее установленные внутриклеточные молекулярные мишени опухолевой клетки.

Цели таргетных препаратов:

- рецепторы к эпидермальным факторам роста (EGFR) и факторам роста сосудов - VEGF (рецепторы ангиогенеза - VEGFR);
- белки, осуществляющие проведение митогенных сигналов от рецепторных молекул;
- молекулы, контролирующие запуск и течение программированной смерти клеток;
- гены, отвечающие за рост и деление раковых клеток;
- «выключение» (сайленсинг, от англ. silence - молчание) генов на основе механизма РНК-интерференции (механизма ингибирования экспрессии гена на стадии трансляции с помощью малых интерферирующих РНК).

Большая часть таргетных препаратов ингибирует пролиферацию и/или стимулирует дифференцировку опухолевых клеток за счет выключения механизмов, отвечающих за формирование злокачественного фенотипа (цитостатическое воздействие), из чего следует, что главным эффектом является сдерживание роста опухолевых клеток или уменьшение опухолевой массы. Данная задача является важной частью лечения и замедления роста опухоли, но применение химиотерапии остается одним из основных методов лечения онкологических заболеваний.

Эффективность применения химиотерапии во время беременности зависит от нескольких факторов, в том числе от продолжительности и времени начала проведения химиотерапии, дозировки препаратов, механизма воздействия на клетки. От того, в каком триместре беременности начато проведение химиотерапии, какие препараты использовали, их комбинации, дозы и молекулярной массы, зависит оказываемое влияние на плод. Так, применение цитотоксических препаратов во время оплодотворения или имплантации (в течение первых 10 дней после зачатия) может привести к гибели эмбриона, однако не исключены благоприятный исход и физиолог.

Читайте также: