Различия устойчивости к кислороду. Удаление активных радикалов при отравлении кислородом

Обновлено: 18.05.2024

При избыточной концентрации АФК вызывают генетические мутации, повреждают ДНК, клеточную мембрану, хроматин и способствуют развитию канцерогенеза . Системы образования АФК возникают во всех отделах клетки спонтанно или с участием ферментов . АФК продуцирует в большей степени дыхательная цепь митохондрий. Также АФК поддерживают иммунную защиту организма усиливая синтез цитокинов и иммунных рецепторов . В реакциях АФК с ненасыщенными жирными кислотами происходит свободно-радикальный процесс - перекисное окисление липидов (ПОЛ) ,который должен контролироваться на определенном уровне. Активация ПОЛ сигнализирует о наличии в организме патологий, таких как онкологические заболевания. При высоком уровне содержания АФК происходит окислительный стресс, который приводит к повреждению наиболее важных биологических молекул - нуклеиновых кислот, белков, липидов. В настоящее время окислительный стресс в организме рассматривается как универсальный неспецифический механизм инициации опухолевого роста, процесс окислительного стресса осуществляет антителозависимую цитотоксичность. При активация фагоцитов, которая возникает при контакте плазматической мембраны с опухолевой клеткой, при этом возникает состояние - респираторный взрыв.

2. Anderson K.E., Boyle K.B., Davidson K. et al. cD18-dependent activation of the neutrophil NADPH oxidase during phagocytosis of Escherichia coli or Staphylococcus aureus is regulated by class III but not class I or II PI3ks // Blood. - 2008. - V. 112. - Р. 5202-5211.

3. Князева О.А., Уразаева А.И. Влияние хронического стресса на развитие привитой миеломы Sp 2/0 Ag 14 у мышей BALB/c на фоне ингаляционного введения эфирных масел // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18, № 4. - С. 83-87.

5. Bokoch G.M., Zhao T. Regulation of the phagocyte NADPH oxidase by Rac GTPase. Antioxid // Redox Signal. - 2006. - V. 8. - Р. 1533-1548.

6. Groemping Y., Rittinger K. Activation and assembly of the NADPH oxidase: a structural perspective // Biochem. J. - 2005. - V. 386. - Р. 401-416.

7. Воробьева Н.В. NADPH-оксидаза нейтрофилов и заболевания, связанные с ее дисфункцией // Иммунология. - 2013. - № 4. - С. 227-232.

9. Князева О.А., Уразаева С.И., Конкина И.Г., Муринов Ю.И. Влияние глюконатов 3d-металлов на активность антиоксидантных ферментов и окислительные процессы in vivo при экспериментальном иммунодефиците // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2018. - № 4. - С. 48-52.

Канцерогенез является сложным патофизиологическим процессом возникновения и развития опухоли. В последние годы широкое признание получила свободно-радикальная теория канцерогенеза.

Активные формы кислорода (АФК) - это группа свободно-радикальных молекул, являющихся частично восстановленными производными кислорода, обладающих очень мощной окислительной способностью. К ним относятся: супероксидный анион-радикал (O2-), перекись водорода (Н2O2), гидроксильный радикал (ОН·), синглетный кислород (′O2), гипогалоиды и другие. Зачастую они являются побочными продуктами работы дыхательной цепи - группы митохондриальных белков, утилизирующих кислород и непрерывно поставляющих клетке энергию в форме АТФ. Системы образования АФК возникают во всех отделах клетки спонтанно или с участием ферментов. Существенный вклад в этот процесс вносит дыхательная цепь митохондрий при низкой концентрации АДФ. Важную роль играет цитохром Р-450, локализованный в эндоплазматической сети. Также АФК вырабатывается ферментами с участием NADPH в плазматической мембране фагоцитов [1].

АФК необходимы для иммунной защиты, так как усиливают синтез цитокинов и иммунных рецепторов, способствуют выходу лейкоцитов в ткани, лизируют фагоцитированные бактерии, подавляют синтез ДНК и деление клеток и могут активировать апоптоз, что предупреждает прогрессирование опухолевых процессов .

АФК, вызывая генетические мутации, играют существенную роль на всех этапах канцерогенеза. Считается, что они вызывают мутаций больше, чем алкилирующие вещества. Действие АФК заключается в повреждении хроматина, ДНК, клеточных мембран, кальциевых каналов, что вызывает нарушение поступления кальция в клетку. Наиболее реактивная форма АФК - ОН·-радикал вызывает разрывы цепей ДНК, повреждение хромосом, что, в свою очередь, запускают механизмы повреждения и гибели клеток, а также их злокачественного перерождения. Мутации под действием АФК в половых клетках, служат источником наследуемых онкологических заболеваний [2].

При реакции АФК с ненасыщенными жирными кислотами плазматических мембран происходит перекисное окисление липидов (ПОЛ) - свободно-радикальный процесс, постоянно протекающий в организме. В норме он поддерживается на определенном уровне.

Активация ПОЛ характерна при таком патологическом состоянии как канцерогенез, который является многоступенчатым процессом накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к развитию разнообразных форм рака .

При избыточной концентрации АФК повреждают клетки и способствуют развитию острых воспалительных и злокачественных процессов. Высвобождение АФК в ходе «респираторного взрыва « происходит в фагосомы и в окружающую среду, при этом бактериальные клетки теряют свою биологическую активность ,также при этом могут повреждаться сами фагоциты и здоровые нормальные ткани.

При чрезмерном накоплении АФК, пероксидов и окисленных продуктов происходит окислительный стресс, который способствует разрушению фагоцитируемого обьекта. В этом случае АФК выделяются во внешнюю среду. Это универсальный эффекторный механизм фагоцита. Окислительный стресс приводит к повреждению наиболее важных биологических молекул - нуклеиновых кислот, белков, липидов. В настоящее время окислительный стресс в организме рассматривается как универсальный неспецифический механизм инициации опухолевого роста [3].

Получая сигнал от лимфоцита, с помощью антител, взаимодействующих с Fc-рецепторами фагоцита, процесс окислительного стресса осуществляет антителозависимую цитотоксичность. Активация фагоцитов заключается в повышении проницаемости цитоплазматической мембраны и перестройке клеточного метаболизма, опосредованной повышением внутриклеточной концентрации ионов кальция, активированием аденилатциклазы и протеинкиназы С. В активированных фагоцитах значительно усиливается окисление глюкозы по апотомическому пути (пентозофосфатный цикл) и резко (в десятки раз) усиливается потребление кислорода. Последнее обстоятельство, а также внезапность и скорость, с которой возникают и развиваются эти реакции, послужили основанием для того, чтобы назвать это явление «респираторным « взрывом - одним из универсальных проявлений реактивности фагоцитирующих клеток. Основной механизм сводится к активации фагоцитов в результате контакта плазматической мембраны с опухолевой клеткой, что стимулирует активность цитоплазматического ферментного комплекса NADPH-оксидазы, который катализирует перенос электронов с NADPH на молекулярный кислород с образованием супероксидного анион-радикала [4].

NADPH-оксидаза представляет собой мультикомпонентную систему, состоящую из мембраносвязанных и цитозольных компонентов. В ее состав входят два интегральных мембранных белка, четыре цитозольных белка: р40рhox, р47phoх , р67phox и гуанин-нуклеотидсвязывающий белок Rac2. Фермент локализован на мембране таким образом, что NADPH-связывающий центр направлен внутрь клетки, а супероксиданион-связывающий центр расположен на внешней стороне мембраны. В результате молекулярный кислород восстанавливается на внутренней поверхности мембраны, а супероксидный анион-радикал выделяется в среду окружающую фагоцит. Убыль NADPH по механизму обратной связи стимулирует пентозофосфатный цикл окисления глюкозы, восполняющий фонд НАДФН [5].

Сборка и активация комплекса NADPH оксидазы происходит следующим образом:

Стимуляция нейтрофила вызывает переход Rac в активную форму и фосфорилирование цитозольных компонентов p47phox и p67phox. Эти субъединицы транслоцируются к мембране и связываются с р22рhox и gp91phox, что инициирует продукцию АФК.

Субъединицы р22рhох и gp91рhох образуют гетеродимерный флавопротеин, известный как цитохром b558 , который локализован в мембранах секреторных везикул и специфических гранул. Субъединица gp91phoх является гликозилированной р-субъединицей цитохрома b558, р22рhох: -а-субъединицей. Стабильность каждой субъединицы флавоцитохрома b зависит от гетеродимерной формации таким образом, что мутации как gp91phoх так и p22phox приводят к отсутствию обоих субъединиц на клеточной поверхности.

Цитохром fe558 содержит одну молекулу флавина и два гема, которые образуют электронно-транспортную цепь NADPH оксидазы. Экспериментально показано, что цитохром Ь558 способен генерировать 0~2 в отсутствии других компонентов NADPH оксидазы [5].

Белок gp91phox рассматривается как член семейства NOX-белков, которые экспрессируются в нефагоцитирующих клетках, и имеют множество функций, не относящихся к антимикробной активности .

Цитозольный компонент p47phox состоит из 390 аминокислот. Он содержит два SH3 мотива, один обогащенный пролином регион и один РХ домен (плекстрин-гомологичный домен). РХ-домен специфически взаимодействует с инозитолфосфатидами, в частности, с фосфатидилинозит-3,4-дифосфатом, что важно для удержания p47phох в примембранной области. SH3 мотивы и обогащенный пролином домен также участвуют во взаимодействии с цитохромом b558 и p67phox. Во время активации NADPH оксидазы p47phox связывается с цитохромом b558, обеспечивая транслокацию цитозольного комплекса p40phox - p47phox - p67phox из цитозоля к мембране. Этот процесс не происходит без множественного фосфорилирования р47рhох . Показано, что р47рhох является наиболее фосфорилированной субъединицей NADPH оксидазы, имеющей 11 сайтов фосфорилирования . Известно, что p47phox является субстратом ПКС, MAPKs, РКА, р21-активируемой киназы, ФИ-З-К для фосфорилирования in vitro. Какой из этих ферментов фосфорилирует in vivo и по какому сайту, остается неизвестным. Подобно p47phox, p22phox и p67phox также фосфорилируются при активации клетки, хотя функциональная значимость фосфорилирования не известна [6].

Субъединица p67phox состоит из 526 аминокислот, содержит два SH3 домена: пролин-обогащенный и связывающий NADPH. Белок p67phox тесно взаимодействует с цитоскелетом и фосфорилируется во время стимуляции нейтрофила, но в меньшей степени, чем p47phox. Эта субъединица взаимодействует с Rac2 и с цитохромом Ь558 и регулирует каталитическую активность NADPH оксидазы через последовательность, называемую «активный домен « «Активный домен» (200-210 аминокислот) необходим для активации переноса электрона через флавоцитохром b558 .

Субъединица p40phox состоит из 339 аминокислот, содержит один SH3 домен и один РХ домен. Белок слабо фосфорилируется при активации клетки и не является необходимым для сборки NADPH оксидазы. Функциональная роль белка p40phox до конца не определена, в экспериментах in vitro было показано как и его стимулирующее, так и ингибирующее действие на NADPH оксидазу. РХ домен специфично связывается с фосфатидилинозит-3-фосфатом, который накапливается в фагосомальных мембранах, что способствует удержанию NADPH оксидазного комплекса в мембране.

Структура и сборка NADPH-оксидазы показана на рисунке.

Структура и сборка NADPH-оксидазы

Цитохром b, состоящий из субъединиц gp91phox (NOX2; ген CYBB) и p22phox (ген CYBA), расположен в цитоплазматической мембране и мембранах внутриклеточных гранул. После активации цитозольные компоненты p47phox (NOXО2; NCF1), р67phox (NOXA2; NCF2), р40phox (NCF4) и Rac2 (Rac2) транслоцируются к цитохрому b с образованием функциональной NADPH-оксидазы. При активации NADPH оксидазы на плазматической мембране происходит образование внеклеточных АФК, а при активации ферментного комплекса на внутренних мембранах образуются внутриклеточные фагосомальные (фАФК) и нефагосомальные АФК (нфАФК), остающиеся внутри клетки. [7].

В настоящее время ведутся исследования, направленные на возможность использования в комплексной терапии онкологических заболеваний иммунокорригирующих препаратов, проявляющих антиокислительные свойства. Так, отмечены позитивные изменения в уровне АФК под действием соединений 3d-металлов с глюконовой кислотой, способствующих повышению активности антиоксидантных ферментов [8]. Показана взаимосвязь между показателями ПОЛ, окислительной модификации белка и развитием злокачественной опухоли у мышей с индуцированной миеломой [9].

Гипероксия: механизм развития, симптомы, лечение

Гипероксия - это отравление в результате потребления кислородосодержащей газовой смеси с высоким парциальным давлением кислорода (pO2).

Дабы понять, что такое гипероксия и чем она опасна, следует рассмотреть сам процесс дыхания: как он осуществляется, какие явления происходят.

Если говорить предельно просто, дыхание осуществляется следующим образом: в момент вдыхания через альвиолярнокапиллярный барьер О2 поступает в кровоток, а далее - образует связь с белком гемоглобином в эритроцитах. Эти клетки транспортируют молекулы О2 ко всем тканям организма, гемоглобин восстанавливается, отсоединяет О2, связывая СО2. Далее кровь оказывается в легких, а железосодержащий белок снова окисляется и отсоединяет О2, последний, в свою очередь, удаляется при выдохе.

Как развивается гипероксия и что происходит в организме

Хотя механизмы токсического воздействия кислорода на ткани изучен недостаточно, отмечается, что при гипероксии О2 воздействует на весь организм, и основа этого действия лежит в угнетении важнейших процессов жизнедеятельности - тканевого дыхания.

Процессы, патологические явления, вызываемые кислородным отравлением, и проникающей радиацией требуют средств защиты одинакового действия - антиокислителей.

Нарушение метаболизма кислорода, что включает нарушение процесса транспортировки газов, приводит к повреждению мембран клеток всего организма.

Первый признак отравления кислородом и поражения легких называют снижение максимального объема воздуха, который может вдохнуть человек. Обусловливается это страхом перед усилением боли за грудиной и сильным кашлем.

Также возможны небольшие ателектазы - спадение легких, что происходит по следующим причинам:

отсутствие «опоры» газа;
негативное влияние кислорода на стенку капилляров легких, что способствует увеличению их проницаемости;
вымывается сурфактант - поверхностно-активное вещество, находящееся на альвеолах, что способствует увеличению поверхностного натяжения.

Отеки легких провоцируются спазмами и увеличением проницаемости капилляров при гипероксии. Так, по причине повреждающего действия кислорода для альвеолярнокапиллярной мембраны и патологии вентиляционно-перфузионных процессов ухудшается и способность легких к диффузии.

Описанные функционально-морфологические изменения в легких приводят к кислородному голоданию и вероятному летальному исходу даже в том случае, если во вдыхаемой смеси избыток кислорода, а не дефицит.

Также кислородное отравление токсически воздействует на кровеносную и кардиоваскулярную системы. Наблюдается снижение осмотической сопротивляемости красных кровяных телец, уменьшается активность лимфоцитов и нейтрофилов. Также возникают изменения на кардиограмме: уширение и деформация зубцов P, увеличение амплитуды T.

Резкое возбуждение ЦНС, перенасыщение кислородом мозга, в большей части - стволового отдела, возникают конвульсии.

Утяжеляется степень гипероксии при высокой концентрации углекислоты, ядовитых газов во вдыхаемом воздухе, а также при высокой и пониженной температуре.

Клинические формы

Выделяют 3 вида гипероксии, в зависимости от типа и формы проявлений: легочную, судорожную и сосудистую. В самом начале отмечаются такие симптомы отравления кислородом, как дрожание нижней части лица, сильная рвота, шаткость, головокружение, парестезии. Далее - конвульсии, потеря сознания, тяжелая рвота, развитие туннельного зрения и слепота.

Признаки и их выраженность вариабельны, и зависят от личных особенностей, компенсаторных возможностей и устойчивости организма к кислородной интоксикации.

Усугубляют проявления гипероксии тяжелый физический труд, пониженная температура окружающей среды, СО2 и наркотическая концентрация индифферентных газов во вдыхаемой смеси.

Преимущественно отмечаются негативные влияния на дыхательные пути, что сопровождается жжением, першением в горле, сухостью и отеком слизистой носа, сильным кашлем с болью в груди.

Поднимается температура до субфебрильных значений.

С повышением степени гипероксии возможна геморрагия.

При возвращении к нормальному кислородному дыханию выраженность симптомов гипероксии спадает и ослабевает в течение пары часов, а полностью они пропадают спустя несколько дней.

По большей части поражается ЦНС.

Кожа влажная, бледная, синюшная, либо землистая. Отмечается сонливость, вялое состояние, апатия, либо, наоборот, - эйфория и возбуждение. В некоторых случаях возникает растерянность и смятение, сменяющиеся панической атакой.

По мере повышения степени гипероксии нарушается слух, отмечается возникновение сильной рвоты со спазмами, подергивание мышц лица, обморок и судороги с последующей потерей памяти.

Хотя есть риск получения физической травмы либо утопления (у водолазов, например) судорожная форма гипероксии не дает остаточных симптомов. При переключении на дыхание нормальной газовой смесью судороги проходят спустя пару мин, пострадавший приходит в сознание. Далее он может быстро заснуть и проспать 2-3 ч, как после эпилептического припадка.

Достаточно опасная форма гипероксии.

Отмечается молниеносное расширение кровеносных сосудов с последующим резким снижением артериального давления, угнетением деятельности сердца, что делает вероятной внезапную смерть от остановки сердца.

Во внутренние органы возможны кровоизлияния.

В тяжелых случаях переизбыток кислорода в организме может привести к летальному исходу.

Симптомы

С возрастанием парциального давления кислорода и с увеличением экспозиции развиваются патологические реакции, перетекающие в типичную картину кислородного отравления. По мере увеличения парциального давления и удлинения экспозиции сначала возникают функциональные нарушения, а далее - деструктивные явления в организме.

ЦНС наиболее чувствительна к кислородной интоксикации. Существует 7 групп проявлений гипероксии со стороны нервной системы:

Конвульсии. Это специфический признак отравления ЦНС кислородом, который возникает спонтанно, либо с предшествующими «стертыми» симптомами.
Тошнота. Возможна рвота, сопровождающаяся сильными спазмами.
Зрительные нарушения. Ухудшение периферического зрения, субъективное ощущение помутнения в глазах.
Головокружение. Сопровождается пошатываниями, нарушениями координации, вялостью.
Слуховые симптомы. Субъективное ощущение шума в ушах.
Парестезии и тики. Первые симптомы гипероксии, которых, впрочем, может и не быть.
Ментальные изменения. Раздражительность, растерянность, замешательство, нарастающее чувство паники.

Хотя в большинстве случаев кислородное отравление начинает проявлять себя парестезиями (онемение конечностей), тиками лица и ощущением тревоги, в некоторых случаях таких проявлений может и не быть, либо предсудорожная аура быстро переходит в судороги и обморок. Последние иногда наступают абсолютно внезапно. Причиной тому может стать очень быстрое повышение pO2 газовой смеси.

Как помочь пострадавшему

При развитии гипероксии во время подводных работ следует сразу приостановить деятельность и обеспечить перемещение человека на оптимальную глубину спуска.

При кислородном отравлении, развившимся в барокамере, следует как можно быстрее перевести человека на потребление обычного воздуха либо бедной кислородом газовой смесью. Если возникли судороги, следует держать, защищая от физических травм.

Лечение

Главный принцип лечения гипероксии - восстановление оптимального кислородного режима пострадавшего.

При легочной форме кислородного отравления показаны препараты, уменьшающие гидратацию легких, а также противовоспалительные средства.

При судорожном кислородном отравлении необходим покой в палате с комфортной температурой, а также постоянное наблюдение для контроля возобновления приступов. В наиболее тяжелых случаях показано введение агуахлорала, димедрола, седуксена.

Профилактика

Дабы предупредить развитие гипероксии, следует строго придерживаться следующих правил:

При спусках на нитроксах (газовая смесь для подводных погружений) строго запрещается повышать допустимую глубину.
Не следует превышать оптимальное время работы на глубине при использовании аппаратов с подачей газовой смеси через шланг.
При осуществлении процедур в барокамере не следует превышать установленное время.
Регенеративные аппараты требуют безукоризненного мониторинга технического состояния.

Не следует паниковать. Необходимо обеспечить пострадавшему безопасность, поспособствовать его быстрому восстановлению, придерживаться мер безопасности, дабы предупредить переход физреакций на кислородное отравление в патологию.

Антигипоксанты и антиоксиданты: действие, препараты, вещества и продукты

Гипоксический синдром

Такой патологический процесс, как гипоксический синдром, происходящий на клеточном уровне, хотя и редко встречается в чистом виде, тем не менее, часто сопровождает (осложняет) многие и без того серьезные состояния.

Недостаточное получение клетками кислорода:

гипоксия на примере нарушения кровоснабжения мозга, мозг максимально заметно реагирует на недостаток кислорода

Для восстановления оптимальной энергопродукции путем снижения потребления тканями кислорода и нормализации его утилизации со второй половины 20 века используют лекарственные средства, названные антигипоксантами, которые, в первую очередь, показаны в следующих случаях:

Шоковые состояния;
Недостаточность сердечной деятельности;
Коллапс, кома;
В периоде гестации и во время родов - гипоксия плода;
Анемический синдром;
Тяжелые отравления и абстиненция;
Обширные хирургические операции.

Таким образом, антигипоксанты - лекарственные вещества, которые по своим характеристикам обладают способностями снижать либо вовсе нивелировать симптомы гипоксии.

Антигипоксанты

Очень многие антигипоксанты пациенты называют «сосудистыми препаратами» или средствами для лечения сердечных болезней, поскольку они признаны лучшими в лечении патологии сердечно-сосудистой системы. В принципе, все лекарства, улучшающие кровоснабжение (сосудистые), выполняют и антигипоксическую функцию. Например, любой человек, которого тронули проблемы нарушения мозгового кровообращения либо сердечной деятельности, наверняка, не раз получал такие лекарственные средства, как:

Винпоцетин и Кавинтон, что одно и то же - препараты растительного происхождения (производные основного алколоида барвинка - винкамина), они считаются лучшими в своей группе, поскольку не отличаются большим набором противопоказаний и при этом заметно улучшают кровообращение и метаболизм в тканях мозга;
Пирацетам - улучшает мозговой кровоток и процессы метаболизма в тканях головного мозга, защищает нейроны ГМ от повреждающего воздействия гипоксии, позитивно влияет на память и внимание, помогает в обучении, применяется в неврологии, психиатрии, наркологии, педиатрии;
Рибоксин - нормализует обменные процессы в сердечной мышце и снижает проявления кислородного голодания тканей;
Милдронат (Мельдоний) - представляет собой аналог компонента, присутствующего в каждой живой клетке человеческого организма (γ-бутиробетаин), нормализует обмен и энергообеспечение тканей, подвергшихся кислородному голоданию. В последнее время в спортивной среде препарат был признан допингом и стал поводом для дисквалификации некоторых талантливых российских спортсменов;
Цитохром С - показан к применению у новорожденных (гипоксия в результате асфиксии), а также при сердечной недостаточности, бронхиальной астме, гипоксии миокарда (ишемической болезни сердца);
Инозин - активирует ферменты цикла трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса), поддерживает энергетический баланс, позитивно влияет на обменные процессы в миокарде, повышает выносливость организма, стимулирует иммунный ответ;
Триметазидин - оказывает позитивное воздействие на клетки сердечной мышцы, оптимизирует их обменные и функциональные способности, способствует нормализации артериального давления, повышает толерантность к нагрузкам (умственным и физическим);
Фезам - комбинированное лекарственное средство, обеспечивающее мощный антигипоксический эффект.

Безусловно, список препаратов вышеназванными лекарствами не ограничивается, он довольно широк, к тому же, многие из них имеют несколько лекарственных форм. Например, Винпоцетин выпускается в таблетках (Винпоцетин, Винпоцетин форте, Винпоцетин-САР), аэрозоли (Винпоцетин-АКОС), концентратов для приготовления инфузионных растворов (Винпоцетин-АКОС, Винпоцетин-САР, Винпоцетин-ЭСКОМ) или Рибоксин, выпускаемый в таблетках (Рибоксин-Ферейн, Рибоксин-Лект) и растворах для внутривенного введения (Рибоксин буфус).

К медикаментозным средствам с фармакологическим эффектом «антигипоксический» относятся назальные капли Семакс, которые, помимо антигипоксического, дают антиоксидантный и ангиопротекторный эффект, а также гель и мазь Солкосерил, обладающие регенерирующим и ранозаживляющим действием.

Между тем, многие из приведенного списка препаратов, хотя и обозначены в некоторых справочниках, как антигипоксические средства, не лишены антиоксидантного действия, поэтому не стоит удивляться, если в других источниках они будут отнесены к группе антиоксидантов и антигипоксантов.

Свободные радикалы

Народ ныне грамотный и пациенты наслышаны, что существуют некие свободные радикалы, которые весьма опасны для здоровья человека и способны запустить любой патологический процесс. Свободные радикалы - это нестабильные частицы (неустойчивые), наделенные свободным (неспаренным) электроном, пару которому эти частицы так и норовят забрать из нормальных молекул, повреждая при этом здоровую клетку. Отдавая «свое», клетка страдает и теряет способность к физиологическому функционированию. Самое печальное, что в подобных ситуациях одно цепляется за другое, возбуждая цепную реакцию, остановить которую сам организм бывает не в состоянии по причине потери защитных сил.

Однако следует заметить, что некоторое, совсем небольшое количество таких радикалов, должно присутствовать в организме и выполнять определенную задачу, например: помогать бороться с болезнетворными микроорганизмами или препятствовать образованию опухолевых клеток.

Появляются свободные радикалы в ходе биохимических реакций расщепления продуктов питания и утилизации кислорода. Накопление лишних свободных радикалов ведет к:

Повреждению и гибели клеток;
Падению иммунитета;
Преждевременному старению организма;
Возникновению вредных мутаций;
Развитию онкологического процесса.

В условиях ослабления иммунной защиты, свободные радикалы начинают особо активную деятельность, принося, порой, непоправимый вред органам и системам.

Одним из способов борьбы с лишними свободными радикалами является применение антиоксидантов, как раз-таки имеющих в своей молекуле недостающий свободный электрон, отдавая который данные препараты нейтрализуют вредное влияние этих нестабильных частиц.

антиоксидант отдает электрон свободному радикалу и нейтрализует его действие, не давая “забирать” электроны у клеток организма и разрушать их

Антиоксиданты

Самые лучшие антиоксиданты - природные, то есть, те, которые содержат витамины и которые легко найти в доступных продуктах питания:

Альфа-токоферола ацетат - витамин E (арахис, кукуруза, горох, спаржа);
Аскорбиновая кислота - витамин C (цитрусовые, капуста белокочанная, особенно, в квашеном виде, клюква, сладкий болгарский перец);
Бета-каротин - провитамин A (морковь, брокколи, шпинат).

В качестве антиоксидантного средства, предупреждающего старение организма, нередко рекомендуют селен, который содержится в чесноке, фисташках, кокосе. Селен входит в число главных природных антиоксидантов. Он стимулирует иммунитет, ведет активную борьбу со свободными радикалами, тормозит воспалительные реакции, вызванные вирусной и бактериальной инфекцией, предупреждает развитие опухолевых заболеваний, участвует в обменных процессах. Селен решает еще много полезных задач, однако следует помнить, что при неразумном использовании человеком (применение в больших дозах или поступление селена извне из других источников) столь ценный химический элемент может стать опасным.

Рисунок: антиоксиданты в продуктах

В аптеке всегда можно увидеть готовые препараты, обозначенные как антиоксидантные (поливитаминные) комплексы (например, широко распространенный - Антиоксикапс). Почти во всех случаях эти средства в своем составе имеют витамины различных групп (Е, А, С) и отдельные химические элементы: селен (Антиоксикапс с селеном), цинк (Антиоксикапс с цинком), железо (Антиоксикапс с железом), йод (Антиоксикапс с йодом).

Между ними нет четкой границы

Ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда;
Острого нарушения мозгового обращения как по ишемическому , так и по геморрагическому типу;
Кардиалгий, вызванных гормональным дисбалансом;
Заболеваний, связанных с нарушением кровообращения в каком-то отдельно взятом регионе;
Атеросклеротического процесса;
Сосудистых осложнений сахарного диабета;
Септических состояний;
Обширных ожогов, травм, массивных кровопотерь;
Профессиональной деятельности, связанной с экстримом;
Хронических болезней дыхательной системы (бронхов, легких).

Кроме этого, антигипоксанты и антиоксиданты, входя в состав любой комплексной терапии, поддерживают на должном уровне клеточный и гуморальный иммунитет, предотвращая его снижение и потерю защиты организма. В общем, практически универсальные лекарственные средства, которые хороши на все случаи жизни.

Антиоксиданты, наряду с антигипоксантами, принимают активное участие в борьбе с последствиями гипоксии, а антигипоксанты также не остаются в стороне от свободно-радикальных процессов, поэтому многие лекарственные средства, обладающие такими характеристиками, относят к общей фармацевтической группе «Препараты антигипоксанты и антиоксиданты», например:

Распространенный и довольно популярный препарат Актовегин - он улучшает питание и дыхание тканей, ускоряет процессы метаболизма в них и способствует их регенерации;
Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия - несет выраженный антигипоксический эффект, поддерживая в оптимальном режиме аэробные процессы и дыхание тканей (в митохондриях клеток), повышает устойчивость к психоэмоциональным и физическим нагрузкам;
Этилтиобензимидазола гидробромид - помогает органам и тканям «выжить» в условиях кислородного голодания, оказывает антиастеническое, психо- и иммуностимулирующее действие, повышает трудоспособность, внимание, выносливость;
Эмоксипин - тормозит свободно-радикальные реакции клеточных мембран, и, таким образом, защищает их, активирует антиоксидантные ферменты, несет выраженный антигипоксический эффект;
Этилметилгидроксипиридина сукцинат - блокирует свободно-радикальное окисление, защищает мембраны клеток от повреждения и, вместе с тем, обладает ноотропным и выраженным антигипоксическим действием;
Пробукол - имея гипохолестеринемические свойства, нормализует липидный обмен, а заодно - «работает» в качестве антиоксидантного средства.

В эту же группу можно зачислить и препараты, о которых мы рассказали выше, то есть, трудно выделить «чистый антиоксидант» либо «чистый антигипоксант».

Между тем, читатель должен понимать, что списки препаратов (наиболее распространенных) приводятся отнюдь не для того, чтобы пациенты занялись самолечением. Не глядя на то, что многие антигипоксанты и антиоксиданты свободно продаются в аптеке, применять их без участия врача крайне нежелательно. Как любые медикаментозные средства, они могут давать индивидуальные реакции, обусловленные повышенной чувствительностью к некоторым компонентам, либо не совмещаться с отдельными препаратами других фармацевтических групп.

Различия устойчивости к кислороду. Удаление активных радикалов при отравлении кислородом

Свободные радикалы и повреждение клетки

С егодня стало очевидным, что образование свободных радикалов является одним из универсальных патогенетических механизмов при различных типах повреждения клетки, включая следующие:
- реперфузия клеток после периода ишемии
- некоторые медикаментозно-индуцированные формы гемолитической анемии
- отравление некоторыми гербицидами
- отравление четыреххлористым углеродом
- ионизирующее излучение
- некоторые механизмы старения клетки (напр., накопление липидных продуктов в клетке - цероидов и липофусцинов)
- кислородотоксичность
-атерогенез - вследствие окисления липопротеидов низкой плотности в клетках артериальной стенки.

Cвободные радикалы участвуют в процессах:
* старения
* канцерогенеза
* химического и лекарственного поражения клеток
* воспаления
* радиоактивного повреждения
* атерогенеза
* кислородной и озоновой токсичности

Что такое свободный радикал ?
Свободный радикал - это молекула или атом, имеющий неспаренный электрон на внешней орбите, что обуславливает его агрессивность и способность не только вступать в реакцию с молекулами клеточной мембраны, но также и превращать их в свободные радикалы (самоподдерживающаяся лавинообразная реакция).

Схема процесса повреждения клетки свободными радикалами в результате перекисного окисления липидов ее мембраны

1. Запускающий фактор ® формирование гидроксильного радикала ОН ·
2. Радикал ОН · извлекает атом водорода из боковых цепей ненасыщенных жирных кислот, при этом образуется углерод-содержащий радикал и молекула воды.

3. Углерод-содержащий радикал вступает в реакцию с молекулярным кислородом, образуя пероксидный радикал СОО ·
С · + О 2 ® СОО ·
4. Пероксидный радикал извлекает водород из боковой цепи ненасыщенных жирных кислот, образуя липидный гидропероксид и еще один углерод-содержащий радикал

5. Липидные гидропероксиды увеличивают концентрацию цитотоксичных альдегидов, а углерод-содержащий радикал поддерживает реакцию формирования пероксидных радикалов и т.д. (по цепочке).
Известны различные механизмы образования свободных радикалов. Один из них - воздействие ионизирующей радиации. В некоторых ситуациях в процессе восстановления молекулярного кислорода присоединяется один электрон вместо двух и образуется высокореактивный супероксидный анион ( О₂ - ). Образование супероксида- это один из защитных механизмов от бактериальной инфекции: без свободных кислородных радикалов нейтрофилы и макрофаги не могут уничтожать бактерии.
Наличие антиоксидантов как в клетке, так и во внеклеточном пространстве указывает на то, что образование свободных радикалов - это не эпизодическое явление, обусловленное воздействием ионизирующего излучения или токсинов, а постоянное, сопровождающее реакции окисления в обычных условиях. К основным антиоксидантам относятся ферменты группы супероксидных дисмутаз (SODs), функция которых заключается в каталитическом превращении перекисного аниона в перекись водорода и молекулярный кислород. Поскольку супероксидные дисмутазы встречаются повсеместно, правомерно предположить, что супероксидный анион является одним из основных побочных продуктов всех процессов окисления. Каталазы и пероксидазы превращают образующуюся в процессе дисмутации перекись водорода в воду.

ЭФФЕКТЫ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ

Окисление ненасыщенных жирных кислот в составе клеточных мембран является одним из основных эффектов свободных радикалов. Свободные радикалы также повреждают белки (особенно тиол-содержащие) и ДНК. Морфологическим исходом окисления липидов клеточной стенки является формирование полярных каналов проницаемости, что увеличивает пассивную проницаемость мембраны для ионов Са 2+ , избыток которого депонируется в митохондриях. Реакции окисления обычно подавляются гидрофобными антиоксидантами, такими как витамин Е и глютатион-пероксидаза. Подобные витамину Е антиоксиданты, разрывающие цепи окисления, содержатся в свежих овощах и фруктах.
Свободные радикалы также реагируют с молекулами в ионной и водной среде клеточных компартментов. В ионной среде антиоксидантный потенциал сохраняют молекулы таких веществ, как восстановленный глютатион, аскорбиновая кислота и цистеин. Защитные свойства антиоксидантов становятся очевидны, когда при истощении их запасов в изолированной клетке наблюдают характерные морфологические и функциональные изменения, обусловленные окислением липидов клеточной мембраны.
Типы вызываемых свободными радикалами повреждений определяются не только агрессивностью продуцируемых радикалов, но и структурными и биохимическими характеристиками объекта воздействия. Например, во внеклеточном пространстве свободные радикалы разрушают гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани, что может быть одним из механизмов деструкции суставов (например, при ревматоидном артрите). Свободные радикалы изменяют проницаемость (следовательно, и барьерную функцию) цитоплазматических мембран в связи с формированием каналов повышенной проницаемости, что приводит к нарушению водно-ионного гомеостаза клетки.

По материалам "Basic and Systematic Pathology", Neville Woolf, PhD, Med (Path), FRCPath (University College Medical School, London, UK)

Изучены метаболические изменения и эффекты антиоксидантов, возникающие в условиях гипоксической гипоксии. В работе исследованы процессы липопероксидации и состояние ферментного звена антиоксидантной системы головного мозга. Проведена сравнительная оценка состояния процессов свободно-радикального окисления при различных условиях. Показано депотенцирующее действие оксибутирата натрия и цитофлавина.

Гипоксия - типовой патологический процесс, осложняющий течение различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы. Несмотря на различие инициирующих механизмов развития гипоксии при тех или иных формах патологии, приводящих к расстройствам системной гемодинамики, регионарного кровотока, микроциркуляции, изменениям качественного и количественного состава крови, активности ферментов тканевого дыхания, результирующим метаболическим сдвигом при гипоксии является недостаточность окислительно-восстановительных процессов и энергообеспечения тканей (5,6).

Как известно, характерными особенностями гипоксического синдрома являются избыточное накопление промежуточных продуктов гликолиза, липолиза, протеолиза, развитие метаболического ацидоза с последующими вторичными неспецифическими метаболическими и функциональными сдвигами, усугубляющими течение основного заболевания (6). Под влиянием избытка ионов Н + в условиях гипоксии возникает повышение проницаемости лизосомальных мембран и соответственно развитие деструктивных процессов в тканях под влиянием лизосомальных гидролаз. Последние инициируют образование эйкозаноидов и простаноидов, в процессе взаимного превращения которых возникают свободные радикалы (2).

Причиной избыточного образования свободных радикалов при гипоксии являются блокада конечного звена дыхательной цепи в митохондриях, утечка электронов по пути следования к цитохромоксидазе, что приводит к одноэлектронному восстановлению кислорода с образованием его активных форм. Как известно, в условиях гипоксии усиливается трансформация ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, инициирующей образование супероксидного анион-радикала (2,6). В то же время активация симпато-адреналовой системы, формирующаяся при гипоксии различного генеза также сопровождается усилением образования активных форм кислорода при аутоокислении адреналина (4,6).

В последние годы высказывается точка зрения, что высоко активные радикалы, такие как NO, супероксид и продукт их реакции - пероксинитрит играют важную роль в патогенезе различных заболеваний, являясь медиаторами воспаления, модифицируя белки и повреждая нуклеиновые кислоты (1,3). Мутагенный эффект избыточных концентраций пероксинитрита при хронических формах инфекционного воспалительного процесса может инициировать развитие канцерогенеза (Маеда Х., Акаике Т., 1998). И, наконец, в условиях ишемии, на фоне антигенной стимуляции макро- и микрофагами, неизменно включается лейкоцитарный механизм активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Глоба А.Г., Демидова В.С., Темяков В.Г., 1991),(5,6).

Вышеизложенное указывает на то, что эфферентным звеном системных функциональных и метаболических расстройств при гипоксиях различного генеза является активация свободно-радикального окисления, в частности, липопероксидация. В связи с этим очевидна значимость экспериментальных исследований, направленных на изучение метаболических эффектов различных видов антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов в условиях острой гипоксии.

Целью настоящего исследования являлась сравнительная оценка действия цитофлавина и оксибутирата натрия на состояние процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы в тканях коры головного мозга в условиях острой гипоксической гипоксии.

Материалы и методы. Эксперименты выполнялись на 60 белых беспородных мышах, самцах массой 16 - 18 г. Гипоксическую гипоксию моделировали согласно методике, предложенной научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан», Санкт-Петербург в 2000г. Об активности процессов липопероксидации судили по уровню малонового диальдегида (МДА) и гидроперекисей липидов (ГПЛ) в тканях коры головного мозга, определяемых общепринятыми спектрофотометрическими методами исследования (Супланов С.Н., Баркова Э.Н.,1985г, Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983г.). О состоянии ферментного звена антиоксидантной системы головного мозга судили по активности каталазы гомогената мозга (Conen S.,Denbuc D.,Marses S.,1970).

Проведена сравнительная оценка состояния процессов свободно-радикального окисления в четырех сериях экспериментов:

на фоне развития гипоксической гипоксии без медикаментозной коррекции;
в группе животных с экспериментальной гипоксией, развивающейся на фоне предварительного внутривенного введения физиологического раствора (контроль);
в группе животных с экспериментальной гипоксией, развивающейся на фоне предварительного внутривенного введения антиоксиданта оксибутирата натрия (500мг/кг);
в группе животных с гипоксической гипоксией на фоне предварительного внутривенного введения цитофлавина(1.2мл/кг). Метаболические эффекты цитофлавина и оксибутирата натрия проводили спустя 30 мин. с момента развития острой гипоксической гипоксии, также как и оценка состояния расстройств метаболизма в экспериментах на животных с острой гипоксической гипоксии без медикаментозной коррекции.

Результаты и их обсуждение. Результаты проведенных исследований позволяют установить, что в условиях экспериментальной острой гипоксической гипоксии продолжительность жизни животных составляет около 32 мин. (рис. 1).

Рисунок 1. Продолжительность жизни животных (мин) в условиях гипоксической гипоксии: 2 - интактные животные, 3 - при введении физиологического раствора, 4 - при введении оксибутирата натрия, 5 - при введении цитофлавина.

Примечание: в рис. приведены статистически достоверные данные Р- в тексте.

Острая гипоксическая гипоксия сопровождалась нарастанием ГПЛ (рис. 2) и МДА (рис.3) в тканях коры головного мозга экспериментальных животных и снижением активности каталазы (рис.4).

В сравнительной серии экспериментов с предварительным введением плацебо (физиологический раствор) и последующим развитием гипоксической гипоксии выявлено достоверное снижение продолжительности жизни животных, как и в группе сравнения животных с гипоксической гипоксией без введения физиологического раствора (рис. 1). Одновременно имело место возрастание уровня ГПЛ (р<0.001) и МДА (р< 0.02) в тканях коры головного мозга по сравнению с таковыми показателями в группе животные с гипоксической гипоксией без введения физиологического раствора (рис. 2 и 3 соответственно). Активность каталазы (р<0.001) оставалась низкой, как и в группе животных с гипоксической гипоксией без введения физиологического раствора (рис.4).

Таким образом, введение физиологического раствора без фармакологических препаратов не привносило сколько-нибудь существенных изменений в интенсивность ПОЛ и состояние активности каталазы гомогената мозга.

Рисунок 2. Значение величины гидроперекиси липидов (ГПЛ) 1 - у интактных животных, 2 - при гипоксической гипоксии, 3 - в условиях гипоксической гипоксии при введении физиологического раствора, 4 - в условиях гипоксической гипоксии при введении оксибутирата натрия, 5 - в условиях гипоксической гипоксии при ввдении цитофлавина.

Рисунок 3. Содержание малонового диальдегида (МДА) 1 - у интактных животных, 2 - при гипоксической гипоксии, 3 - в условиях гипоксической гипоксии при введении физиологического раствора, 4 - в условиях гипоксической гипоксии при введении оксибутирата натрия, 5 - в условиях гипоксической гипоксии при введении цитофлавина.

Рисунок 4. Значение активности каталазы 1 - у интактных животных, 2 - в условиях гипоксической гипоксии, 3 - в условиях гипоксической гипоксии при введении физиологического раствора, 4 - в условиях гипоксической гипоксии при введении оксибутирата натрия, 5 - в условиях гипоксической гипоксии при введении цитофлавина.

Целью последующих экспериментов являлось исследование возможности фармакологической коррекции метаболических сдвигов в тканях мозга в условиях гипоксической гипоксии на фоне предварительного введения антиоксидантов оксибутирата натрия и цитофлавина. Причем экспериментальные исследования проводились, как и в группе животных без медикаментозной коррекции, спустя 30 мин. с момента развития гипоксической гипоксии.

Оксибутират натрия - препарат, обладающий противосудорожной активностью, улучшающий микроциркуляцию, предотвращающий невротические расстройства и вегетативные реакции на стрессовые воздействия, повышает устойчивость организма к гипоксии.

В последующих сериях экспериментов изучены метаболические эффекты другого антиоксиданта - цитофлавина.

Цитофлавин новый метаболический препарат, предложенный научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан», Санкт-Петербург,2000 г, обладает свойствами антиоксиданта. Активными компонентами цитофлавина являются: янтарная кислота, никотинамид, рибоксин, рибофлавин мононуклеотид. Вспомогательные вещества: N-метилглюкамин, натрия гидроокись. Основа: вода для инъекций. Янтарная кислота представляет собой универсальный внутриклеточный метаболит, участвующий в обменных реакциях организма и обладающий рядом биологических эффектов таких как:

антигипоксическим действием за счет влияния на транспорт медиаторных аминокислот и увеличения содержания в мозге ГАМК,
противоишемическим эффектом, обусловленным не только активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и восстановлением цитохромоксидазы,
интенсификация диффузии кислорода в различные ткани и органы, стимуляцией клеточного дыхания, усилением утилизации кислорода, тканями на фоне восстановления НАД - зависимого клеточного дыхания
ингибированием процессов перекисного окисления липидов.

Никотинамид улучшает углеводный обмен и оказывает сосудорасширяющее действие, являясь простетической группой ферментов - кодегидрогеназы I (НАД) и кодегидрогеназы II (НАДФ).

Рибоксин - производное пурина, рассматривается как предшественник АТФ. Стимулирует обменные процессы в миокарде, улучшая коронарное кровообращение, повышает энергетический баланс миокарда.

Рибофлавина мононуклеотид - входит в состав ферментов, регулирующих окислительно-восстановительные процессы, участвуя в процессах белкового и жирового обмена.

Читайте также: