Прогностическое значение хромосомных нарушений при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ)

Обновлено: 02.05.2024

Острый лейкоз - заболевание, в основе которого лежит образование клона злокачественных (бластных) клеток, имеющих общую клетку-предшественницу. Бласты инфильтрируют костный мозг, вытесняя постепенно нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к резкому угнетению кроветворения. Для многих типов лейкозов характерна также бластная инфильтрация внутренних органов.

Острый лейкоз подразделяют на лимфобластный (ОЛЛ) и миелобластный (ОМЛ). Считается, что возникновение острого лейкоза могут обусловить следующие факторы:

  • неустановленные (чаще всего);
  • наследственные:
  1. синдром Дауна
  2. синдром Блума
  3. анемия Фанкони
  4. атаксия-телеангиэктазия
  5. синдром Клайнфелтера
  6. несовершенный остеогенез
  7. синдром Вискотта - Олдрича
  8. лейкоз у близнецов
  • химические:
  1. бензол
  2. алкилирующие агенты (хлорамбуцил, мельфалан)
  • радиоактивное облучение
  • предрасполагающие гематологические расстройства (миелодисплазия, апластическая анемия)
  • вирусы HTLV-I, вызывающие Т-клеточный лейкоз и лимфому у взрослых.

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении острых лейкозов. Пятилетняя выживаемость зависит от типа лейкоза и возраста пациентов:

  • ОЛЛ у детей - 65 - 75%;
  • ОЛЛ у взрослых - 20 - 35%;
  • ОМЛ у пациентов моложе 55 лет - 40 - 60%;
  • ОМЛ у пациентов старше 55 лет - 20%.

Классификация

Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях названных типов лейкозов. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза.
Как ОЛЛ, так и ОМЛ в свою очередь подразделяются на несколько вариантов согласно FAB- классификации (French-American-British). Так, существуют три варианта ОЛЛ - L1, L2, L3 и семь вариантов ОМЛ:

  • М0 - недифференцированный ОМЛ;
  • М1 - миелобластный лейкоз без созревания клеток;
  • М2 - миелобластный лейкоз с неполным созреванием клеток;
  • М3 - промиелоцитарный лейкоз;
  • М4 - миеломоноцитарный лейкоз;
  • М5 - монобластный лейкоз;
  • М6 - эритролейкоз;
  • М7 - мегакариобластный лейкоз.

В соответствии с экспрессируемыми антигенами ОЛЛ делится на Т-клеточный и В-клеточный типы, включающие в себя в зависимости от степени зрелости несколько подтипов (пре-Т-клеточный, Т-клеточный, ранний пре-В-клеточный, пре-В-клеточный, В-клеточный). Четкая корреляция между морфологическими и иммунофенотипическими вариантами отсутствует, за исключением того, что морфология L3 характерна для В-клеточного лейкоза.
Что касается ОМЛ, иммунофенотипирование (т.е. определение экспрессируемых антигенов) не всегда помогает различить варианты М0 - М5. С этой целью дополнительно используют специальное цитохимическое окрашивание. Для постановки диагноза эритролейкоза (М6) и мегакариобластного лейкоза (М7) бывает достаточно иммунофенотипирования.

Распространенность

ОЛЛ наиболее часто возникает в возрасте 2 - 10 лет (пик в 3 - 4 года), затем распространенность заболевания снижается, однако после 40 лет отмечается повторный подъем. ОЛЛ составляет около 85% лейкозов, встречающихся у детей. ОМЛ, напротив, наиболее часто встречается у взрослых, причем частота его увеличивается с возрастом.

Клинические проявления

Клинические проявления при лейкозах обусловлены бластной инфильтрацией костного мозга и внутренних органов. Анемия проявляется бледностью, вялостью, одышкой. Нейтропения приводит к различным инфекционным осложнениям. Основные проявления тромбоцитопении - спонтанное образование гематом, кровотечения из носа, матки, мест инъекций, десен. Характерны также боли в костях, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. Возможны затруднение дыхания в связи с наличием медиастинальных масс, увеличение яичек, менингеальные симптомы. При ОМЛ встречается гипертрофия десен.

Обследование пациентов

Общий анализ крови: возможно снижение уровня гемоглобина и числа тромбоцитов; содержание лейкоцитов - от менее 1,0 • 10 9 /л до 200 • 10 9 /л, дифференцировка их нарушена, присутствуют бласты.
Коагулограмма может быть изменена, особенно при промиелоцитарном лейкозе, когда в бластных клетках имеются гранулы, содержащие прокоагулянты.
Биохимический анализ крови при высоком лейкоцитозе может свидетельствовать о почечной недостаточности.
Рентгенограмма органов грудной клетки позволяет выявить медиастинальные массы, которые встречаются у 70% больных с Т-клеточным лейкозом.
Костномозговая пункция: гиперклеточность с преобладанием бластов.
Иммунофенотипирование - определяющий метод в разграничении ОЛЛ и ОМЛ.
Цитогенетические и молекулярные исследования позволяют выявлять хромосомные аномалии, например филадельфийскую хромосому (продукт транслокации части 9-й хромосомы на 22-ю; определяет плохой прогноз при ОЛЛ).
Люмбальная пункция используется для выявления поражения центральной нервной системы (нейролейкоз).

Все пациенты с подозреваемым или установленным лейкозом должны быть как можно быстрее направлены для обследования и лечения в специализированные стационары.
Поддерживающая терапия предусматривает трансфузии тромбоцитов, эритроцитов, свежезамороженной плазмы, антибиотикотерапию инфекционных осложнений.


Цель химиотерапии - индукция ремиссии (менее 5% бластов в костном мозге) и последующая элиминация резидуальных бластных клеток посредством консолидирующей терапии. Химиопрепараты нарушают способность злокачественных клеток к делению, а комбинирование двух или трех препаратов повышает эффективность терапии и снижает риск развития резистентности бластов к терапии. Для профилактики и лечения нейролейкоза используются эндолюмбальные введения метотрексата и краниальное облучение.
Трансплантация костного мозга (ТКМ). Аллогенная ТКМ может применяться в случае плохого прогноза при ОЛЛ, при ОМЛ в первую ремиссию, при рецидивах лейкозов. Однако в связи с дефицитом совместимых доноров эта возможность доступна далеко не всем пациентам.
Факторы,обусловливающие плохой прогноз при острых лейкозах, представлены в таблице.

Токсичность терапии

Ранняя токсичность включает тошноту, рвоту, мукозиты, выпадение волос, нейропатии, печеночную и почечную недостаточность, выраженное угнетение кроветворения.
Поздняя токсичность может проявляться поражениями различных органов:

  • сердце - аритмии, кардиомиопатии;
  • легкие - фиброз;
  • эндокринная система - задержка роста, гипотиреоидизм, бесплодие;
  • почки - снижение гломерулярной фильтрации;
  • психика - эмоциональные и интеллектуальные нарушения;
  • вторичные опухоли;
  • катаракта.

Все пациенты с острым лейкозом должны наблюдаться не менее 10 лет по завершении лечения. Особого внимания требуют к себе такие проблемы, как задержка роста и эндокринные дисфункции у детей.

Материалы конгрессов и конференций

Еще в конце 80-х - начале 90-х годов был сделан вывод о том, что хромосомный анализ является одним из важнейших прогностических методов при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ). Этот вывод подтвержден данными больших многоцентровых исследований самых последних лет (Grimwade et al., 1998; Kern et al, 2000; Slovak et al, 2000, Visani et al., 2001).

Изменения кариотипа, характерные для ОНЛЛ, принято делить на три группы в зависимости от их прогностического значения. Первая группа включает хромосомные аномалии, предвещающие хороший ответ на лечение, в ней доля больных с безрецидивной 5-летней выживаемостью составляет 60-70%. В группе с плохим прогнозом этот показатель не превышает 10-15%. Остальные изменения кариотипа аcсоциированы с "промежуточным" ответом на лечение (Grimwade et al., 1998). Прогностическое значение отдельных хромосомных аномалий можно выяснить только при сравнении групп больных, получавших одинаковое лечение. Например, до 1991 года в отделении детской гематологии нашего центра 16 детей с прогностически благоприятной хромосомной транслокацией t(8;21) получили лечение по протоколу "7+3", а после 1991 года 12 детей с этой же аномалией получили лечение по модифицированному протоколу BFM-87. У подавляющего большинства пациентов получены полные ремиссии. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в первой группе составила 15,3±10%, а во второй - 58,3±20% (р=0,03).

Разделение большой неоднородной группы острых миелоидных лейкозов на три прогностические подгруппы в зависимости от особенностей кариотипа предложено около 20 лет назад (Heim et Mitelman, 1995). За прошедшие годы классификация изменилась и продолжает меняться. Это обусловлено накоплением новых знаний о клиническом значении неслучайных хромосомных аномалий.

В настоящее время к изменениям кариотипа, имеющим благоприятное прогностическое значение, относят хромосомные транслокации t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q21), t(16;16)(p13;q22) и инверсию хромосомы 16 - inv(16)(p13;q22). В группу цитогенетических изменений, имеющих неблагоприятное прогностическое значение, включают изменения длинного плеча хромосомы 3, затрагивающие районы 3q21 и /или 3q26, утраты хромосом пятой и седьмой пар, делеции длинного плеча хромосомы 5, транслокации t(6;9)(p23;q34) и t(9;22)(q34;q13), различные перестройки короткого плеча хромосомы 17 и сложные изменения кариотипа, то есть лейкозы с тремя или более хромосомными нарушениями. Все остальные случаи попадают в группу промежуточного прогноза. Остановимся на некоторых новых данных, важных для клинической практики.

В большинстве зарубежных клиник и в многоцентровых исследованиях все изменения хромосомного района 11q23 относят к прогностически неблагоприятным. Известно, что изменения этого района крайне многообразны, в частности, описаны хромосомные транслокации района 11q23 более чем с 40 различными участками кариотипа. Каждая из названных аномалий, хотя и представляет цитогенетически однородную группу, может затрагивать разные гены, а это обусловливает различия в чувствительности к химиопрепаратам.

Цитогенетические изменения, выглядящие при световой микроскопии абсолютно идентичными, оказываются разными, когда для их изучения используются молекулярно-генетические методики, такие как флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) и полимеразная цепная реакция (PCR). С помощью этих методов установлено, что при ОНЛЛ имеют место еще более разнообразные генетические изменения, чем это было обнаружено при стандартном хромосомном анализе. К настоящему времени накопились факты, не позволяющие включать все изменения района 11q23 в группу прогностически неблагоприятных аномалий кариотипа. Уже с середины 90-х годов публикуются серии наблюдений, свидетельствующие о хорошем эффекте лечения лейкозов с транслокацией t(9;11) (Mrozek et al., 1997, Swansbury et al., 1998; Pui et al, 2000): пятилетняя выживаемость составила 60-70%, то есть является такой же, как в группе с прогностически благоприятными изменениями кариотипа.

Недавние международные многоцентровые исследования, включающие большие серии (сотни случаев) одинаково леченных ОНЛЛ, позволили придти к выводу о том, что прогноз при ОНЛЛ с перестройками, вовлекающими район 11q23, определяется не только генами, локализованными в этом районе, но и вторым участником транслокации.

Еще один пример - транслокация t(10;11)(p12-13;q23). Это очень редкая аномалия (1-2% ОНЛЛ). У подавляющего большинства пациентов с транслокациями t(9;11)(p22;q23) и t(10;11)(p12-13;q23) одним из генов-участников является ген MLL. При транслокации t(9;11) известен только один возможный партнер гена MLL, при участии которого возникает слитный (химерный, гибридный) ген. В то же время молекулярно-генетическое изучение транслокации t(10;11)(p12-13;q23) обнаружило уже 4 гена. Это гены MLL и CALM, локализованные в районе 11q23, и гены AF10 и ABI1, локализованные в районе 10p12-13. Данные о длительности жизни при лейкозе с хромосомной транслокацией t(10;11) пока весьма немногочисленны. В литературе есть сведения менее чем о 100 больных, получавших разное лечение. Обращает на себя внимание большая вариабельность показателей выживаемости: у одних пациентов рецидив наступил на втором месяце от начала ремиссии, другие пережили 5 лет. Молекулярно-генетические исследования проводились не всегда, однако, создается впечатление, что химерный ген ABI1-MLL ассоциирован со значительно более благоприятным прогнозом, чем другие химерные гены, возникающие при транслокации t(10;11) (Shibuya et al., 2001).

Индивидуальный прогноз, то есть риск развития рецидива и время его наступления у конкретного больного ОНЛЛ невозможно оценить, не проводя молекулярный мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ). Лейкозные клетки, сохранившиеся, несмотря на применение цитостатической терапии и персистирующие во время полной клинико-гематологической ремиссии, составляют биологический субстрат минимальной резидуальной болезни. Эти клетки не выявляются при клинических анализах крови и костного мозга, но обнаруживаются с помощью более чувствительных методов, среди которых на первом месте стоит полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (РТ-ПЦР). Установлена тесная связь МРБ с прогнозом заболевания. Показано, что частота рецидивов значительно выше в группе больных, где удается обнаружить минимальную резидуальную болезнь по сравнению с группой пациентов, где МРБ не выявляется. Кроме того, установлено, что, чем больше количество оставшихся лейкозных клеток, тем меньше сроки от начала ремиссии до наступления рецидива (Radich, 2000). Новые количественные методики ПЦР позволяют проводить мониторинг МРБ лучше, чем качественные модификации (Tobal et al, 2000). Введены новые понятия "молекулярная ремиссия" и "молекулярный рецидив". Показано, что при достижении гематологической ремиссии происходит значительное снижение уровня транскрипта химерного гена. Во время гематологической ремиссии определяется постоянная низкая экспрессия химерного транскрипта или ПЦР-негативность, то есть имеет место молекулярная ремиссия. За 4-6 месяцев до истинного рецидива уровень транскрипта существенно повышается, то есть наблюдается молекулярный рецидив.

Транслокация t(8;21)(q22;q22) - одна из самых частых специфических аномалий кариотипа при ОНЛЛ. Она наблюдается в 20% случаев у взрослых и у 40% детей с М2-вариантом. При этой транслокации в результате слияния фрагментов двух генов - AML1 и ETO образуется химерный ген AML1-ETO. Химерный ген или его транскрипт может быть обнаружен с помощью ПЦР или FISH у всех больных с t(8;21). В отдельных случаях транслокация является скрытой: ее удается обнаружить не при стандартном цитогенетическом анализе, а только с помощью ПЦР или FISH (Krauter et al., 1998). Химерный транскрипт при транслокации t(8;21) обнаруживается у большинства больных даже в ходе длительной ремиссии (Nucifora et al, 1993; Kusek et al., 1994). Следовательно, качественная ПЦР не подходит для мониторинга МРБ у больных с t(8;21). Количественная ПЦР позволяет оценить эффективность лечения и предсказать гематологический рецидив, который обязательно следует за молекулярным рецидивом (Tobal et al., 1998). Недавно опубликованы работы, в которых приводятся данные о том, что исчезновение химерного транскрипта AML1-ETO в результате лечения предвещает длительную стойкую ремиссию (Morschauser et al, 2000).

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ, М3) тесно ассоциирован с хромосомной транслокацией t(15;17)(q22;q21), которая является важнейшим диагностическим маркером ОПЛ. В результате этой транслокации возникают химерные гены PML-RARa и RARa -РML. Химерные транскрипты PML-RARa и RARa -РML являются важными маркерами для молекулярного диагноза и мониторинга МРБ (Grimwade et al., 1997; Krauter et al., 1998). Hа огромном материале (сотни больных) было продемонстрировано, что исчезновение химерного транскрипта после консолидационных курсов лечения сопровождалось наступлением гематологической ремиссии. При сохранении транскрипта, несмотря на достижение полной гематологической ремиссии, последняя оказывалась короткой: наблюдались ранние рецидивы. В случаях, где после периода ПЦР-негативности (молекулярной ремиссии) химерный транскрипт обнаруживался вновь (молекулярный рецидив), практически всегда не позже, чем через полгода развивался гематологический рецидив (Diverio et al., 1998; Burnett et al, 1999). Опубликованы несколько успешных попыток предотвратить гематологический рецидив ОПЛ, начав лечение во время молекулярного рецидива (Grimwade et al., 1997; Diverio et al., 1998). Последняя из этих публикаций - весьма обнадеживающая: повторные молекулярные ремиссии были достигнуты у 12 из 14 пациентов в результате интенсификации терапии во время молекулярного рецидива.

В группу ОНЛЛ с благоприятным прогнозом включены также лейкозы с перицентрической инверсией хромосомы 16 - inv(16)(p13;q22) или транслокацией t(16;16)(p13;q22), в результате которых возникает химерный ген CBFb-MYH11 . Эти аномалии наблюдаются у всех больных с морфологическим вариантом ОМЛ-M4Eo, они обнаруживаются также в 40% случаев ОМЛ-М4. Среди всех случаев, где обнаружен химерный ген CBFb-MYH11, только половину составляют миеломоноцитарные лейкозы, в остальных случаях был поставлен диагноз М2, реже - М1 или М5. Химерный транскрипт слитного гена CBFb-MYH11 выявляется у всех больных с помощью ПЦР (Langabeer et al., 1997). Кинетика химерного транскрипта CBFb-MYH11 в ходе заболевания изучена хуже, чем других транскриптов у больных в группе ОНЛЛ с относительно благоприятным прогнозом. В большинстве случаев наступление полной молекулярной ремиссии существенно отстает от установления полной гематологической ремиссии. Химерный транскрипт может определяться вплоть до 24 месяцев от начала гематологической ремиссии. Рецидивы чаще наблюдаются у пациентов, у которых транскрипт обнаруживается в течение 6 месяцев и более от начала ремиссии (Martin et al, 2000). Появление химерного транскрипта после периода ПЦР-негативности в ходе ремиссии предвещает приближение гематологического рецидива (Laczika et al., 1998).

Сейчас мы делаем первые шаги по использованию одной из модификаций так называемой конкурентной РТ-ПЦР для определения уровня химерного транскрипта AML1-ETO в костном мозге и крови больных (количественный метод). Всего обследованы 6 человек. Подтверждены литературные данные о снижении уровня химерного транскрипта после первых терапевтических курсов (индукции и консолидации). У двух пациентов, обследованных несколько раз в ходе гематологической ремиссии, зафиксировано постепенное понижение уровня транскрипта. Наблюдение продолжается. Планируется интенсификация терапии при обнаружении молекулярного рецидива.

Приведенные данные демонстрируют необходимость продолжения цитогенетических исследований при ОНЛЛ с целью уточнения прогностического значения отдельных хромосомных аномалий, в частности, редких изменений кариотипа. Эти исследования невозможны без использования молекулярно-генетических методик. Большие надежды возлагаются на мониторинг МРБ как перспективный метод индивидуального прогнозирования.

Список литературы:

1. Baer MR, Stewart CC, Lawrence D et al. Blood 1997, 90: 1643-1648.

2. Burnett AK, Grimwade D, Solomon E et al. Blood, 1999, 93: 4131-4143.

3. Creutzig U, Zimmerman M, Kitter J et al. Br J Haematol. 1999,104: 630-639.

4. Diverio D, Rossi V, Avvisati G et al. Blood, 1998, 92: 784-789.

5. Grimwade D, Gorman P, Duprez E et al. Blood 1997, 90: 4876-4875.

6. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998, 92: 2322-2333.

7. Ferrara F, Morabito F, Martino B.J et al. Clin Oncol. 2000, 18: 1295-1300.

8. Heim S, Mitelman F. Cancer Cytogenetics. Second ed., Wiley-Liss, 1995.

9. Kern W, Schoch c, Haferlach T et al. Leukemia 2000, 14: 226-231.

10. Кrauter J, Paschberg B, Heinze B et al. Br J Haematol.1998, 103: 72.

11. Kusek R, Laczika K, Knobl P et al. Leukemia 1994, 8: 735-739.

12. Laczika K, Novak N, Hilgarth B et al. Clin Oncol. 1998, 16: 1519-1525.

13. Langabeer S, Walker H, Rogers HR et al. Brit J Haematol. 1997, 99: 925-928.

14. Lemez P, Galikova J, Haas T et al. Leuk Res 2000, 24: 207-15.

15. Martin G, Barragan E, Bolufer P et al. Haematologica 2000, 85: 699-703.

17. Mrozek K, Heinonen K, Lawrence D et al. Blood 1997, 90: 4532-38.

18. Nucifora G, Larson R, Rowley JD. Blood 1993, 82: 712-715.

19. Peniket AJ, Wainscoat JS, Wheatley K et al. Blood 1999; 94: 496a.

20. Radich JP. Curr Opin Oncol., 2000, 12: 36-40.

22. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA et al. Blood, 2000, 96: 4075-83.

23. Shibuya N, Taki T, Mugishima H et al. Genes Chrom Cancer 2001, 32:1-10.

24. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ et al. Leukemia 1998, 12: 792-800.

25. Tamura S, Takemoto Y, Wada H et al., 1998 Brit J Haematol. 101: 743-748.

26. Tobal K, Liu Yin JA. Leuk Lymphoma, 1998, 1-2: 115-120.

27. Tobal K et al. Blood, 2000, 95: 815-819.

28. Visani G, Bernasconi P, Boni M et al. Leukemia 2001,15: 903-909.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз - это группа гетерогенных злокачественных новообразований из клеток - лимфоидных предшественников (лимфобласты), имеющих определенные генетические и иммунофенотипические характеристики.

Острые лимфобластные лейкозы самые распространённые лейкозы в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Протекают с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки, вилочковой железы, а также других органов.

Что провоцирует / Причины Острого лимфобластного лейкоза:

В генетической основе развития острого лимфобластного лейкоза лежат изменения в структуре хромосом, т.е. хромосомные аберрации. При лейкозах выделяют специфические или первичные и неспецифические хромомомнве аберрации. К первичным принято относить транслокации, делеции, инверсии, амплификации участков хромосом, содержащих онкогены, гены клеточных рецепторов, гены ростовых факторов. Подобные изменения способны образовывать новые последовательности ДНК и появление новых свойств у клетки, образование специфического клона. Вторичные хромосомные аберрации появляются на стадии опухолевой прогрессии в результате изменений сформировавшегося клона. Причем схожие аберрации могут наблюдаться при различных вариантах лейкозов. Так, филадельфийская хромосома может выявляться как при острых, так и при хронических лейкозах.

Причины развития острого лимфобластного лейкоза у детей до сих пор точно не установлены, однако имеются данные о большом значении инфекционных заболеваний в младенческом возрасте, воздействию различных физических (например, рентгенодиагностика, лучевая терапия, ио­ни­зи­рующая ра­ди­ация) , действие хи­ми­че­ских му­таге­нов . при воз­действию бен­зо­ла, сре­ди боль­ных, по­лу­чавших ци­то­ста­ти­че­ские имму­но­депрес­сан­ты ( иму­ран , ци­клофосфан , лейка­ран, сар­ко­ли­зин , му­старген и др.), биологических (вирусных) мутагенов на организм матери во время беременности. Доказана также связь между многими врожденными хромосомными аномалиями и развитием острого лейкоза.

Патогенез (что происходит?) во время Острого лимфобластного лейкоза:

В костном мозге, периферической крови и в других органах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с ШИК-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.

В 2/3 случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитогенетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между хромосомами.

Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками T- и B-лимфоцитов. На T-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10-15 % наблюдений. Преобладают B-клеточные лейкозы.

Руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток, выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие B-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии параглобулина CD10, поверхностного иммуноглобулина и активности терминальной диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами T-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и T-рецепторов.

Симптомы Острого лимфобластного лейкоза:

Различают два типа течения острого лимфобластного лейкоза: В-линейный и Т-линейный, в зависимости от типа клеток - лимфоидных предшественников.

Все лейкоциты в организме человека делятся на 2 типа - гранулоцитарные и агранулоцитарные (зернистые и незернистые), эти две группы, в свою очередь, подразделяются на эозинофилы, базофилы, нейтрофилы (гранулоцитарные), и лимфоциты (В- и Т-типа) и моноциты (агранулоцитарные). В процессе созревания и развития (дифференцировки) все клетки проходят несколько этапов, первым из которых является бластный этап (лимфобласты). Из-за поражения костного мозга опухолью, лимфоциты не успевают достаточно развиться для того, чтобы полноценно исполнять свои защитные функции. По большей части, при остром лимфобластном лейкозе поражаются В-лимфоциты (примерно в 85% случаев), отвечающие за образование антител в организме.

Клинические признаки острого лимфобластного лейкоза

  • Синдром интоксикации - слабость, лихорадка, недомогание, потеря веса. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).
  • Гиперпластический синдром - увеличение всех групп периферических лимфоузлов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к их увеличению, что может проявляться болями в животе. Могут появиться боль и ломота в костях из-за лейкемической инфильтрации надкостницы и суставной капсулы и опухолевого увеличения объема костного мозга. При этом на рентгенограммах можно обнаружить характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов.
  • Анемический синдром - бледность, слабость, тахикардия, кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.
  • Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.
  • У мальчиков может обнаруживаться инициальное увеличение яичек ( 5-30% случаев первичного ОЛЛ). Это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.
  • Дыхательные нарушения, связанные с увеличение лимфоузлов средостения, которые могут привести к дыхательной недостаточности. Этот признак характерен для Т-линейного ОЛЛ.
  • Могут появиться кровоизлияния в сетчатку глаза, отек зрительного нерва. При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.
  • Из-за сильно сниженного иммунитета любое повреждение кожи является очагом инфекции, могут появиться паронихии, панариции, инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.

Достаточно редкими осложнениями могут являться поражения почек в результате инфильтрации (клинические проявления могут и отсутствовать) и выпотной перикардит из-за нарушения лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

Диагностика Острого лимфобластного лейкоза:

Для постановки диагноза острого лимфобластного лейкоза содержание бластных клеток в костном мозге должно быть больше 30%. Если содержание бластных клеток в крови превышает 30%, диагноз может быть поставлен и без исследования костного мозга.

Лечение Острого лимфобластного лейкоза:

Существует несколько различных способов лечения пациентов с взрослым ОЛЛ.

Некоторые способы лечения являются стандартными (применяются в настоящее время), а некоторые новые способы лечения проходят клинические испытание. Клиническое испытание - это исследовательское изучение, целью которого является улучшение стандартного способа лечения или получение информации о результатах новых способов лечения онкобольных. Если клинические испытания показывают, что новый способ лечения лучше, чем стандартный, новый способ лечения может впоследствии стать стандартным способом лечения. Пациенты также могут принимать участие в клинических испытаниях. В некоторых клинических испытаниях могут принимать участия только пациенты, которые не проходили никакого лечения.

Лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза обычно проходит в два этапа.

Этапы лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза:

Ремиссионо-индукционная терапия. Цель данного этапа лечения - уничтожить лейкозные клетки в крови и костном мозгу и достичь ремиссии.

Постремиссионная терапия. Это второй этап лечения. Начинается сразу, как только удается достичь ремиссии. Цель постремиссионной терапии - уничтожить оставшиеся лейкозные клетки, которые могут быть и не активными, но впоследствии могут начать расти и это приведет к рецидиву. Этот этап называется также продолжением ремиссионнной терапии.

Лечебно-профилактическая терапия центральной нервной системы обычно проводится на каждом этапе лечения. Из-за того, что химиотерапевтические препараты принимаются перорально или делаются инъекции внутривенно, лекарственное вещество часто не может уничтожить лейкозные клетки, попавшие в ЦНС - центральную нервную систему (мозг и спинной мозг). Лейкозные клетки находят «убежище» (прячутся) в центральной нервной системе. Интратекальная химиотерапия и радиационная терапия могут уничтожить лейкозные клетки, попавшие в ЦНС, и тем самым предотвратить рецидив заболевания. Такой вид лечения называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС.

На сегодняшний день существует четыре стандартных способа лечения:

Химиотерапия

Химиотерапия - способ лечения онкологических заболеваний сильнодействующими химиотерапевтическими препаратами. Химиотерапевтические препараты способны остановить и уничтожить рост раковых клеток, предотвратить их отделение и проникновение в другие ткани и органы. При химиотерапии лекарства могут приниматься перорально (в виде таблеток, капсул) или вводятся внутривенные или внутримышечные инъекции. Лекарственное вещество попадает в кровоток, распространяется по организму и поражает раковые клетки (систематическая химиотерапия). Если химиотерапевтические препараты вводятся непосредственно в позвоночник (интратекальная химиотерапия), орган или полость (например, брюшную), лекарственное вещество поражает главным образом раковые клетки в данных участках (региональная химиотерапия). Комбинированная химиотерапия - лечения, при котором используется более одного противоракового химиотерапевтического препарата. Способ применения химиотерапии зависит от вида и стадии онкологического заболевания.

Интратекальная химиотерапия может применяться при лечении взрослого ОЛЛ, который имеет тенденцию к распространению в мозг и спинной мозг. Терапия, применяемая во избежание распространения раковых клеток в организме и их проникновения в мозг или спинной мозг, называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС. Интратекальная химиотерапия проводится в сочетании с обычной химиотерапией, при которой лекарственные препараты принимаются перорально или в виде инъекций.

Интратекальная химиотерапия. Противоопухолевые средства вводятся в интратекальную полость позвоночного канала, где находится цереброспинальная жидкость (ЦСЖ показана голубым на рисунке). Существует два разных способа введения химиотерапевтических препаратов. Первый способ, изображен в верхней части рисунка, лекарственный препарат вводиться в резервуаре Оммайя. (Выпуклый контейнер, который вводят в желудочки мозга. Контейнер удерживает основную часть лекарственного препарата, чтобы лекарственное вещество могло медленно поступать в мозг через маленькие трубочки). Другой метод, показан в нижней части рисунка, лекарственный препарат вводится непосредственно в цереброспинальную жидкость в позвоночный столб на уровне поясницы. Процедура проводиться под местным наркозом.

Лучевая терапия

Лучевая терапия - это способ лечения онкозаболевания, при котором используются жесткое рентгеновское излучение или другие виды радиационных излучений для уничтожения раковых клеток или предотвращения роста раковых клеток. Существует два вида лучевой терапии. Лучевая внешняя терапия - специальный аппарат фокусирует радиационное излучение в области опухоли. Лучевая внутренняя терапия - применение радиоактивных веществ, герметично запакованных в иголки, капсулы, стержни или катетеры, которые размещаются непосредственно в или возле опухоли. Лучевая внешняя терапия может применяться для лечения взрослого ОЛЛ, который имеет тенденцию к распространению в мозг и спинной мозг. Это называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС.

Химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток

Перед трансплантацией стволовых клеток проводят химиотерапию. Трансплантация стволовых клеток применятся для замещения аномальных кровообразующих клеток полноценными. Стволовые клетки (незрелые клетки крови) берутся из крови или костного мозга пациента или донора, замораживаются и сохраняются. По завершении курса химиотерапии сохраненные стволовые клетки размораживают и вводят пациенту в виде инфузий стволовых клеток. Пересаженные стволовые клетки приживаются и помогают восстановить клетки костного мозга, продуцирующие клетки крови.

Терапия ингибитором тирозин киназы

Противораковые лекарственные препараты, называемые ингибиторами тирозин киназы, используются для лечения некоторых видов взрослого ОЛЛ. Препарат блокирует фермент, тирозин киназа, который способствует развитию из стволовых клеток большого количества лейкоцитов (гранулоцитов или бластных клеток). На сегодняшний день применяются два таких препарата Иматиниб (Гливек) (imatinib mesylate) (Gleevec) и Дасатиниб.

Некоторые новые способы лечения проходят клинические испытания.

Этот раздел описывает виды лечения, которые находятся на стадии клинических испытаний. Невозможно рассказать обо всех новых способах лечения, которые изучаются. Информация о клинических испытаниях доступна на сайте NCI

Биологическая терапия

Биологическая терапия - это способ лечения, который задействует иммунную систему пациента в борьбе с онкологическим заболеванием. Вещества, которые вырабатываются в организме или которые синтезируются в лаборатории, используются для стимулирования или восстановления природных механизмов защиты и борьбы с онкозаболеваниями. Такой вид лечения онкозаболевания также называется биотерапией или иммунотерапией.

Пациенты также могут принимать участие в клинических испытаниях.

Для некоторых пациентов участие в клинических испытаниях - это наилучший выбор. Клинические испытания являются частью исследовательского процесса. Цель проведения клинических испытаний установить: является ли новый способ лечения безопасным и эффективным или более лучшим, чем стандартный способ лечения.

Многие из нынешних стандартных способов лечения основаны на результатах раннее проведенных клинических испытаний. Пациенты, принимающие участие в клинических испытаниях, могут получать стандартное лечение или проходить курс нового способа лечения.

Пациенты, которые принимают участие в клинических испытаниях, вносят большой вклад в исследования и помогают улучшить способ лечения рака в будущем. Даже, если результаты клинических испытаний не свидетельствуют об эффективности нового способа лечения, но они часто дают ответы на очень важные вопросы и помогают продвигать исследования на шаг вперед.

Пациенты могут участвовать в клинических испытаниях перед, во время и после того, как они начали проходить курс лечения.

В некоторых клинических испытаниях могут принимать участие только пациенты, которые не проходили никакого лечения. Пациенты, у которых заболевание не поддается лечению, также могут участвовать в клинических испытаниях. Существуют также клинические испытания, которые исследуют новые способы предотвращения рецидива или устранения побочных эффектов, возникающих вследствие лечения рака.

Проведение повторного обследования.

Некоторые анализы, которые были сделаны для диагностики рака или стадии или формы заболевания могут быть сделаны повторно. Иногда анализы проводятся повторно, чтобы проследить за эффективностью лечения. Решение о продолжении, изменении или прекращении лечения основывается на результатах этих анализов.

Некоторые анализы необходимо делать время от времени и после окончания лечения. Результаты анализов могут показать изменение состояния пациента или наличие рецидива заболевания. Иногда такие анализы называют контрольными.

Профилактика Острого лимфобластного лейкоза:

К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый лимфобластный лейкоз:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Острого лимфобластного лейкоза, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019


ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АНОМАЛИИ ПРИ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Актуальность. В последнее время отмечается тенденция к росту злокачественной патологии, как взрослого населения, так и детей. В педиатрической онкологии острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является одним из самых распространённых заболеваний гемопоэтической ткани и составляет до 30% всех опухолей, до 75% всех гемобластозов [1]. Стандартный цитогенетический метод исследования является необходимым в проведении диагностики у пациента с подозрением на ОЛ. Выявление количественных и структурных изменений хромосом позволяет установить прогностическое значение данного заболевания.

Цель. Изучить структуру острых лейкозов, выявленных с помощью цитогенетического исследования и прогноз часто встречающихся цитогенетических нарушений при ОЛЛ.

Цитогенетический метод заключается в микрокопировании структуры хромосом и их количества на основании исследования клеток периферической крови . Под микроскопом могут обнаруживаться лишь хромосомные и геномные мутации. Данный метод исследования стали широко применять в генетике с 1956 года, когда шведские ученые Дж. Тийо и А. Леван предложили новый способ изучения хромосом, установив верный кариотип. Впервые прямая связь между конкретной хромосомной перестройкой и определенным типом злокачественно заболевания была установлена в 1960 году Новеллом и Хунгерфордом. Современный этап в применении цитогенетического метода связан с разработкой дифференциального окрашивания хромосом Т. Касперсоном в 1969 г. Это позволило расширить возможности цитогенетического анализа и точно идентифицировать хромосомы по характеру распределения в них окрашиваемых сегментов. Сейчас известно множество примеров хромосомных перестроек, которые определяют склонность к развитию онкологических заболеваний или являются самой причиной.

Стандартный цитогенетический метод входит в список обязательных диагностических процедур, проводимых у больных с подозрением на ОЛ. Кариотип пациента исследуется по клеткам периферической крови. Для того, чтобы считать кариотип достоверным, необходимо провести исследование не менее 20 метафаз. К основным типам генетических аномалий при ОЛЛ относятся количественные аномалии, т.е. нарушения плоидности, и структурные аномалии, к которым относятся транслокации, инверсии, делеции, дупликации и точковые мутации. К количественным хромосомным аномалиям относятся гипер- и гипоплоидия. Гиперплоидия характеризуется приобретением дополнительных хромосом с их увеличением больше 46 в одной клетке. Она обнаруживается в 5-15 % случаев ОЛЛ у взрослых, что снижает вероятность благоприятного прогноза, нежели при ОЛЛ у детей, когда гиперплоидность обнаруживается приблизительно в трети случаев. Гипоплоидия, наоборот, является следствием снижения количества хромосом меньше 46. Она обнаруживается в 2-8% случаев ОЛЛ и ассоциируется с неблагоприятным исходом [1]. Качественные (структурные) хромосомные аномалии при ОЛЛ обнаруживаются чаще. Хромосомные транслокации являются, как правило, первичными генетическими событиями, формирующимися на ранних этапах лейкемогенеза в то время как точковые мутации, делеции чаще оказываются вторичными аномалиями, приобретенными в результате клональной эволюции [4]. Структурные перестройки обычно представлены транслокациями. Идентифицировано более 30 неслучайных транслокаций. Cпецифические хромосомные перестройки являются независимыми диагностическими и прогностическими маркерами, и служат в выборе тактики терапии [1].

В таблице 1 приведён перечень основных молекулярно-генетических аномалий, которые были идентифицированы при ОЛЛ у взрослых и детей и используемых в настоящее время при молекулярной диагностике [1].

Острый лимфобластный лейкоз чаще поражает детей. Его пик приходится на 2-4 года. Среди взрослых эта форма острого лейкоза встречается у 10-15% больных.

Патогенез (что происходит?) во время Острого лимфобластарного лейкоза:

К моменту диагностирования острого лимфобластного лейкоза опухоль уже достаточно велика, и ее масса достигает, как правило, 1 1012 клеток на 1 м2 поверхности тела и составляет около 3-4% его массы тела. Такое число лейкозных клеток может образоваться за 1-3 месяца болезни при удвоении числа лейкозных клеток в костном мозге за 4-10 дней. К моменту наступления улучшения от преднизолона и винкристина содержание лейкозных клеток снижается до 1 Ч 108 - 1 Ч 109 на 1 м2.

Симптомы Острого лимфобластарного лейкоза:

Особенность клинической картины данного лейкоза у детей заключается в частом увеличении лимфатических узлов и селезенки. В зависимости от места преимущественного увеличения лимфатических узлов меняются и признаки заболевания. При их локализации в области грудной клетки у больных появляется сухой кашель, одышка; увеличенные мезентериальные узлы могут вызывать боли в животе. Характерны боли в голенях. Однако начало острого лимфобластного лейкоза у детей достаточно редко сопровождается глубоким угнетением кроветворения, обычно отмечаются лишь нормохромная анемия и умеренная лейкопения.

Диагностика Острого лимфобластарного лейкоза:

Клиническое начало болезни может совпадать с алейкемической и лейкемической фазой. Нередко появляются неспецифические изменения в крови, связанные с нарушением структуры костного мозга: единичные эритрокариоциты, миелоциты, промиелоциты - признаки миелемии. Пункция костного мозга, выявляющая бластные клетки в большом проценте, разрешает все диагностические трудности.

Морфология бластных клеток имеет некоторые особенности: ядро с нежной сетью хроматина, как у всех бластов, обычно круглое, имеет 1-2 крупные нуклеолы во многих ядрах, цитоплазма зернистости не содержит. Как и при всех острых лейкозах, форма ядра в процессе болезни меняется: оно становится неправильным, его размеры растут; также увеличивается и ободок цитоплазмы.

Специфические гистохимические особенности этого лейкоза: бластные клетки не обнаруживают пероксидазы, фосфолипидов, эстераз, а гликоген, выявляемый PAS-реакцией, распределяется в цитоплазме глыбками в виде ожерелья вокруг ядра.

Изучение Т- и В-маркеров на бластных клетках острого лимфобластного лейкоза показало, что он представляет собой неоднородную группу. Имеются по крайней мере 3 формы этого лейкоза, выявляемые по антигенным маркерам: острый лимфобластный лейкоз с бластными клетками, имеющими маркеры В-лимфоцитов, маркеры Т-лимфоцитов и не имеющими маркеров Т- или В-лимфоцитов.

К В-форме острого лимфобластного лейкоза относятся лейкемизирующиеся стадии лимфосарком, лимфосаркомы Беркитта, очень редкие бластные кризы хронического лимфолейкоза. Лейкозным клеткам при этой форме свойственна высокая плотность IgM на их поверхности.

Клинически более четко изучены особенности Т-формы острого лимфобластного лейкоза. Вышеописанная форма наиболее часто выявляется у детей старшей возрастной группы, при этом средний возраст больных составляет 10 лет. Согласно большинству данных средняя продолжительность жизни больных с этой формой острого лейкоза составляет менее 24 месяцев, обострение в половине случаев начинается с экстрамедуллярного роста - чаще с поражения нервной системы.

Бластные клетки по своей антигенной структуре скорее напоминают тимоциты и претимоциты, чем периферические Т-клетки. Также данные клетки сохраняют некоторые функциональные свойства супрессоров. Цитохимической особенностью Т-бластов является высокая активность кислой фосфатазы, ее локализованность в цитоплазме.

Общая характеристика острого лимфобластного лейкоза относится преимущественно к его ни Т-, ни В-форме, включающей около 70% случаев.

По антигенным и энзиматическим особенностям представляющие ни Т- ни В-форму клетки лишены детерминант периферических Т- и В-лимфоцитов. Однако такие клетки имеют черты предшественников тимоцитов: реагируют с антисывороткой к тимусным антигенам, с некоторыми антисыворотками хронического лимфолейкоза, содержат много дезоксинуклеотидилтрансферазы. Следующей особенностью данных клеток является то, что они имеют много Ia-антигена, свойственного В-клеткам.

В остром лимфобластном лейкозе, кроме 3 основных выделенных по антигенным маркерам лимфоцитов форм (Т-острый лимфобластный лейкоз, В-острый лимфобластный лейкоз и ни Т- ни В-острый лимфобластный лейкоз), определено еще несколько.

Новые формы в основном отделились от ни Т- ни В-формы. Так, выделена пре-В-форма острого лимфобластного лейкоза: представляющие его бласты относятся к ранним клеткам - предшественницам В-лимфоцитов, так как они содержат цитоплазматический иммуноглобулин - тяжелую цепь IgM - и не имеют иммуноглобулинов на поверхности. Вышеописанная форма острого, по существу, В-клеточного лейкоза отличается значительно более благоприятным течением чем В-форма.

От ни Т- ни В-формы отделился лейкоз, представленный лимфобластами с теми же антигенными маркерами, но содержащими Ph'-хромосому. Эта форма острого лимфобластного лейкоза встречается у детей старшего возраста - после 10 лет; она течет неблагоприятно, давая короткое улучшение.

В небольшом проценте случаев встречается острый лимфобластный лейкоз, бласты которого относятся по иммунологической характеристике к пре-Т-лимфоцитам, к клеткам-предшественницам Т-лимфоцитов. В отличие от пре-В-формы острого лимфобластного лейкоза пре-Т, как и другие Т-клеточные острые лейкозы, относится к неблагоприятным по течению формам.

Т-клеточные формы острого лимфобластного лейкоза могут сопровождаться высокой эозинофилией. В крови при этом бывает лейкоцитоз, эозинофилия достигает 80-90%, а бластные клетки могут отсутствовать. Высокая эозинофилия требует пункции костного мозга, при которой в случае лейкоза находят высокий процент бластных клеток. В ремиссии эозинофилия исчезает и появляется вновь, иногда как первый признак рецидива.

У детей увеличение подчелюстных лимфатических узлов встречается часто из-за хронического тонзиллита, а увеличение селезенки - обычная реакция на инфекцию. Лейкозная инфильтрация лимфатических узлов придает им плотность (узлы обычно безболезненны), чаще увеличиваются надключичные лимфатические узлы, а не подчелюстные, как при тонзиллите. В сомнительных случаях всегда показана пункция органа: особенно это касается селезенки, так как в ней может быть местный рецидив с почти сплошным содержанием бластов в пунктате. Своевременная диагностика острого лимфобластного лейкоза как «быстрого» лейкоза имеет важнейшее значение не только из-за стремительности самого процесса, но и из-за заноса патологических клеток в мозговые оболочки.

По клинической картине, способности оставлять сохранными нормальные ростки кроветворения, частоте первой ремиссии острый лимфобластный лейкоз у взрослых похож на детский вариант.

Селезенка и лимфатические узлы при остром лимфобластном лейкозе увеличиваются большей частью одновременно с процессом в костном мозге. В отличие от острого миелобластного лейкоза это увеличение при данном лейкозе не есть новый этап прогрессии. Лейкемические клетки, инфильтрирующие лимфатические узлы и селезенку, оказываются, как правило, чувствительными к тем же цитостатическим препаратам, что и клетки в костном мозге.

Как правило, улучшение достигается применением комплекса цитостатических средств. Дальнейшее непрерывное лечение цитостатическими препаратами удерживает улучшение месяцы или годы. Однако у взрослых часто возникают обострения болезни. Обострение может быть либо только местным: появление нейролейкемии, инфильтрации нервных корешков или инфильтрации яичка, лейкемического эписклерита (воспаление наружной оболочки глазного яблока), либо костномозговым. Местное обострение определяется при спинномозговой пункции, либо у больных появляются боли, обусловленные инфильтрацией корешков. Костномозговое обострение может не сопровождаться выходом бластных клеток в кровь, поэтому грудную пункцию врач проводит регулярно: ежемесячно в первый год улучшения, а затем - 1 раз в 3 месяца. Кроме того, грудную пункцию делают при появлении бластов в крови и цитопении, не зависящей от цитостатиков.

Безусловным показанием к исследованию костного мозга должны быть явные клинические признаки обострения: увеличение лимфатических узлов, появление болей в костях, корешковый синдром, субфебрилитет, просто немотивированное ухудшение общего состояния. Признаки заболевания в период обострения острого лимфобластного лейкоза сильнее, чем при его первом приступе. Каждое последующее обострение развивается более злокачественно, чем предыдущие, и имеет худший прогноз.

Метастазирование процесса в яички и мозговые оболочки, наиболее частое при остром лимфобластном лейкозе детей, представляет собой новый этап опухолевой прогрессии.

процесс узлов средостения, раннее поражение центральной нервной системы и возраст моложе 1 года и старше 10 лет.

Лечение Острого лимфобластарного лейкоза:

Частота улучшений у детей при этой форме лейкоза составляет 94%, у лиц старше 15 лет - около 80%. Частота выздоровления у детей - более 50%. Прогностически неблагоприятными факторами, которые влияют на продолжительность жизни больных острым лимфобластным лейкозом, являются распространенность процесса к моменту постановки диагноза, лейкоцитоз выше 15 Ч 103 в 1 мкл, увеличение селезенки, вовлечение в процесс узлов средостения, раннее поражение центральной нервной системы и возраст моложе 1 года и старше 10 лет.

Проводится немедленное лечение цитостатическими препаратами и только по специальным программам.

Целью лечения острых лейкозов является достижение и максимальное продление улучшения или выздоровление.

Острые лимфобластный и недифференцируемый лейкозы у детей. Лечение проводится по программам (разработанным различными авторами), которые позволяют более чем у 50% детей сохранять улучшение дольше 5 лет.

Улучшение достигается за 4-6 недель с помощью одной из 3 схем, следует отметить, что данные схемы были внедрены еще в 1980-1990 гг. и до сих пор не потеряли свою актуальность.

Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день (в схемах, рассчитанных на 4-6 недель, преднизолон отменяют в течение 6-8 дней).

Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день, рубомицин по 60 мг/м2 2 дня подряд на 2-й неделе терапии (на 10-й и 11-й дни курса).

Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день, L-аспарагиназа в течение 10 дней по 100 ЕД/кг в день внутривенно после 4-6 недель применения винкристина и преднизолона (если нет полного эффекта).

При неэффективности лечения по схеме 1 в течение 4-6 недель (у лиц моложе 10 лет) назначают лечение по схеме 2 или 3.

При отсутствии эффекта от лечения по схемам врач назначает комбинации с онковином или с винбластином.

Закрепляющие курсы проводят 1-3 раза, в зависимости от значительности нарушения условий выполнения лечения в период улучшения, протяженности этого периода, распространенности лейкемического процесса в начале лечения, полноты полученного улучшения. Если врач обнаруживает селезенку в глубине подреберья, то это может послужить основанием для повторения курса закрепляющего лечения. Если селезенка увеличена, то врач ее пунктирует и в случае ее лимфоцитарного состава назначает лечение, направленное на поддержание улучшения.

Сразу после установления диагноза проводят спинномозговую пункцию с введением в спинномозговой канал метотрексата в дозе 12,5 мг/м2; во время улучшения и курса, закрепляющего улучшение, регулярно 1 раз в 2 недели повторяют спинномозговые пункции с введением метотрексата в дозе 12,5 мг/м2. В случае обнаружения любого числа бластных клеток в спинномозговой жидкости начинают лечение нейролейкемии, профилактическое облучение головы отменяется.

Достижение улучшения обязательно подтверждается контрольной пункцией костного мозга; первую после диагностической пункцию костного мозга в период улучшения производят через 7 дней после начала лечения (уменьшение бластоза в этом пунктате на 50% от исходного и более означает хороший прогноз), затем через 4 недели от начала лечения.

Пролиферативная активность лейкозных клеток резко возрастает после периода улучшения, как и после любого цитостатического курса. В связи с этим непосредственно после достижения улучшения врач назначает поддерживающее лечение.

В комбинации в период поддерживания улучшения дозы цитостатических препаратов, исключая винкристин и преднизолон, уменьшают вдвое.

Развитие полиневрита (снижение сухожильных рефлексов, мышечного тонуса, онемение в пальцах рук и ног и в дальнейшем развитие пареза конечностей с атрофией мышц), обусловленное токсическим действием винкристина, требует снижения дозы этого препарата вдвое, а при выраженности или нарастании изменений - замены его винбластином (через несколько недель после отмены препарата полиневрит проходит). Лечение цитостатическими препаратами отменяется при уровне лейкоцитов ниже 1 Ч 103 (1000) в 1 мкл, язвенном стоматите, диарее, тяжелой рвоте, при высокой температуре, сохраняющейся более 2 дней.

Профилактику нейролейкемии при острых лимфобластном и недифференцируемом лейкозах у детей проводят при цитологически нормальном составе спинномозговой жидкости (бластных клеток нет, цитоз менее 10 в 1 мкл) с первой недели улучшения.

Первая схема профилактики: облучение головы в суммарной дозе 24 Гр и параллельно 5 введений метотрексата эндолюмбально. Профилактику можно проводить в основном амбулаторно.

Профилактика Острого лимфобластарного лейкоза:

Дозу 24 Гр на голову дают на 3 недели по 1,5 Гр за сеанс с двух латеральных полей.

Одну из двух инъекций метотрексата, вводимого 2 раза в неделю в спинномозговой канал, во время облучения головы целесообразно производить в субботу, так как в этот день, как правило, не бывает лучевой терапии, другую - в один из первых дней недели

после сеанса облучения головы; в день эндолюмбального введения метотрексата больной остается в стационаре.

В период профилактики нейролейкемии с помощью как облучения, так и введения метотрексата и цитозара, больные получают внутрь 6-меркаптопурин ежедневно в дозе 25 мг/м2 и циклофосфамид в дозе 100 мг/м2 1 раз в неделю.

После окончания профилактики нейролейкемии делают пункцию костного мозга, и если признаков рецидива нет, то начинают поддерживающую терапию.

Вторым методом профилактики нейролейкемии является эндолюмбальное введение метотрексата и цитозара. Препараты вводят с интервалом 3-4 дня, при плохой переносимости 1 раз в неделю.

Оба метода профилактики нейролейкемии надежны и позволяют отказаться от поддерживающих интралюмбальных введений метотрексата.

Непрерывное поддерживающее лечение в период улучшения острых лимфобластного и недифференцируемого лейкозов детей проводится амбулаторно, в течение 5 лет до полного улучшения. Начинают лечение сразу после достижения полного улучшения или после курсов, закрепляющих достигнутое улучшение.

Дети получают непрерывное лечение тремя препаратами по следующей схеме: 6-меркаптопурин внутрь ежедневно; метотрексат внутрь на 6-й день недели; циклофосфамид внутрь на 7-й день недели, в эти дни 6-меркаптопурин не отменяют.

Для «группы риска» в период непрерывного поддерживающего лечения тремя препаратами каждые 1,5-2 месяца проводится курс СО АР. Во время данного курса в течение недели после него поддерживающее лечение тремя препаратами отменяется, а затем в течение недели проводится половинными дозами. После этого поддерживающее лечение проводится полными дозами.

Условия проведения непрерывного лечения:

1) анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов 1 раз в неделю;

2) при снижении уровня лейкоцитов до 1 Ч 103 - 2 Ч 103 (1000-2000) в 1 мкл врач снижает дозу цитостатических препаратов вдвое, при последующем его повышении более 2,5 Ч 103 (2500) в 1 мкл восстанавливают прежнюю дозу;

3) лечение прерывают на любом этапе при падении уровня лейкоцитов в крови ниже 1000 в 1 мкл, при значительном повышении температуры, стоматите, диарее;

4) пункцию костного мозга в первый год улучшения производят 1 раз в месяц; на 2-5-м году улучшения - 1 раз в 3 месяца.

Лечение острого лимфобластного лейкоза усиливается, когда речь идет о процессе Т-клеточной природы. По программе американских педиатров-онкологов для устранения проявлений болезни при Т-лимфобластном остром лейкозе начинают с внутривенного введения циклофосфана по 1200 мг/м2 в 1-й день лечения или между 2-м и 5-м днем (при уровне лейкоцитов более 5 Ч 104 (50 000) в 1 мкл и значительной органомегалии, требующих предварительного назначения аллопуринола из-за высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке и опасности развития мочекислого диатеза). С 3-4-го дня (или в 1-й день, если введение циклофосфана отсрочено) еженедельно (1 раз в неделю) по этой программе, как и по программе Aur, вводится винкристин в течение 4 недели, а также

применяют преднизолон и рубомицин в дозах и в сроки, соответствующие схеме 2 лечения острого лимфобластного лейкоза.

При достижении ремиссии проводится курс ее консолидации, включающий 5-дневное непрерывное введение цитозара по 100 мг/(м2/сут.), прием тиогуанина (или 6-меркаптопурина) по 50 мг/м2 каждые 12 ч в течение 5 дней введения цитозара. Проводят 3 курса лечения цитозаром и тиогуанином (6-меркаптопурин) с интервалом между курсами 14 дней.

Затем в течение 7-14 дней внутривенно капельно вводят L-acnapaгиназу по 200-300 ЕД/кг. В случае высокого уровня лейкоцитов и большой массы опухолевых лимфатических узлов спленомегалии или гепатомегалии терапию нужно проводить, назначая больному большое количество жидкости, щелочное питье, наряду с аллопуринолом для профилактики мочекислого диатеза.

Если при Т-клеточном остром лейкозе в средостении определяются увеличенные лимфатические узлы, плохо сокращающиеся от химиотерапии, то рекомендуется локальное облучение этой области в дозе 30 Гр; локальное облучение целесообразно и при значительном увеличении лимфатических узлов любой другой области.

Лечение в период улучшения при Т-клеточном лейкозе должно быть усилено: наряду с непрерывной терапией 6-меркаптопурином, метотрексатом, циклофосфаном.

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Острого лимфобластарного лейкоза, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Читайте также: