Прочие иммунобиологические препараты. Фаги. Бактериофаги. Классификация фагов. Приминение бактериофагов.

Обновлено: 16.05.2024

Состав и форма выпуска:
Интести-бактериофаг жидкий для приема внутрь во флаконах по 100 мл по 1 шт. или по 20 мл по 4 шт. в упаковке.
Интести-бактериофаг представляет собой смесь стерильных фильтратов фаголизатов шигеллезных (Флекснер сероваров 1, 2, З, 4, 6 и Зонне), сальмонеллезных (паратиф А, паратиф В, тифимуриум, холера суис, инфантис, ораниенбург, энтеритидис), энтеропатогенной кишечной палочки наиболее этиологически значимых серовариантов, протея (вульгарис и мирабилис), стафилококковых, псевдомонас эругиноза и энтерококковых бактерий.
Интести-бактериофаг жидкий - прозрачная жидкость желтого цвета различной интенсивности, допускается зеленоватый оттенок.

Показания:
Интести-бактериофаг применяется для лечения и профилактики заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных вышеперечисленными микроорганизмами или их сочетанием, в т.ч.:

Способ применения и дозы:
Основным условием успешного использования Интести-бактериофага является определение фагочувствительности возбудителя и ранее применение препарата.
Интести-бактериофаг предназначен для применения per os и per rectum при помощи клизмы.
Внутрь (Per os) Интести-бактериофаг принимают 4 раза в сутки натощак за 1-1.5 часа до приема пищи.
Ректально (Per rectum) в виде клизм назначают 1 раз в день после опорожнения кишечника.
Рекомендуемая дозировка Интести-бактериофага:

Возраст	Доза Интести-бактериофага на 1 прием (мл.)
Per os	Per rectum
до 6 месяцев	5-10	10
от 6 до 12 месяцев	10-15	20
от 1 года до 3-х лет	15-20	30-40
старше 3-х лет	20-30	40-60

Детям первых дней жизни в первые два дня приема Интести-бактериофаг следует разводить кипяченой водой в 2 раза. В случае отсутствия побочных реакций (срыгивания, высыпания на коже) в дальнейшем препарат применяют не разведенным.
Курс лечения от 7 до 10 дней.
Перед употреблением флакон с Интести-бактериофагом необходимо взбалтывать.
Перед приемом Интести-бактериофага детям старше 3-х лет и взрослым следует принимать раствор питьевой соды (0,5 чайной ложки на 0,5 стакана воды) или щелочную минеральную воду.

Противопоказания:

Побочные эффекты:
Интести-бактериофаг переносится хорошо. Редко возможны срыгивания (у детей), высыпания на коже.

Особые указания и меры предосторожности:
Применение Интести-бактериофага не исключает применения других лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков.
При помутнении раствора - препарат не употреблять.

Условия хранения:
Хранят при температуре 2-8°C в сухом защищенном от света месте. Транспортирование при температуре от 2 до 25 гр.С не более 30 дней.
Срок годности: 1 год.
Условия отпуска из аптек - без рецепта врача.

Прочие иммунобиологические препараты. Фаги. Бактериофаги. Классификация фагов. Приминение бактериофагов.

Быков А.С., Быков С.А.
ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, Москва

Рассматриваются биологические свойства бактериофагов, данные об их структуре, разновидностях, механизмах действия. Представлена информация о препаратах бактериофагов против возбудителей кишечных инфекций, таких как интести-бактериофаг жидкий, бактериофаг дизентерийный поливалентный, бактериофаг сальмонеллезный, бактериофаг брюшнотифозный, бактериофаг колипротейный жидкий. Подчеркиваются безопасность, стабильность, специфичность бактериофагов и препаратов на их основе.

Бактериофаги (от слов “бактерия” и греч. phagos - пожирающий; БФ), или фаги, - специфические вирусы бактерий, вызывающие их лизис (разрушение клеток) или изменяющие их свойства. Они впервые были обнаружены микробиологами Ф. Туортом (1915) в Великобритании и Ф. д’Эрелем (1917) во Франции. Однако изучить их морфологию удалось только после изобретения электронного микроскопа.

Биология бактериофагов

Широкое распространение БФ в природе связано с повсеместным распространением их основных хозяев - бактерий. БФ могут поражать не только бактерии, но и грибы, и простейшие, поэтому их также называют фагами. По степени специфичности различают: поливалентные БФ, взаимодействующие с родственными видами бактерий; моновалентные БФ, взаимодействующие с бактериями определенного вида; типовые БФ, взаимодействующие с отдельными типами (вариантами) данного вида бактерий.

БФ состоят из белка - капсида, защищающего один тип нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК, одно или двунитевые). Различают БФ с длинным отростком, имеющие сокращающийся или несокращающийся чехол, а также БФ с короткими отростками, аналогами отростков, без отростков и нитевидные (рис. 1, 2). Размер БФ колеблется от 20 до 800 нм (у нитевидных форм). БФ, имеющие форму сперматозоида, достигают до 200 нм длиной, состоят из хвостового отростка и головки икосаэдрического типа, содержащей нуклеиновую кислоту. Капсид головки и чехол хвостового отростка БФ состоят из полипептидных субъединиц, уложенных по икосаэдрическому (головка) или спиральному (отросток) типу симметрии. Хвостовой отросток имеет внутри полую трубку (стержень), через которую при инфицировании нуклеиновая кислота фага проходит из головки в бактерию. Чехол отростка заканчивается шестиугольной базальной пластинкой с шипами, от которых отходят фибриллы (нити). Базальная пластинка и хвостовые фибриллы участвуют в прикреплении БФ к бактериальной ячейке. Не все БФ имеют базальные пластинки и хвостовые фибриллы. В зависимости от жизненного цикла БФ могут быть вирулентными (литическими) или умеренными.

Вирулентные (литические) БФ для внедрения в бактерию адсорбируются на специфических рецепторах клетки, в т. ч. на липополисахариде, липопротеине, тейхоевых кислотах, протеинах, или даже на пилях. Специфичность рецепторов означает, что БФ может инфицировать только определенные бактерии. Попав в бактерию, БФ репродуцируется, формируя 200-500 фаговых частиц, и вызывает гибель бактерии. Это продуктивный (литический) тип взаимодействия. БФ с сокращающимся чехлом адсорбируются на клеточной стенке с помощью фибрилл хвостового отростка. Чехол хвостового отростка сокращается, и стержень с помощью ферментов (лизоцима) как бы просверливает оболочку клетки. Через канал трубки БФ нуклеиновая кислота инъецируется из головки в бактериальную клетку, а капсид БФ остается снаружи бактерии (рис. 2). Нуклеиновая кислота БФ направляет синтез его ферментов. При этом инактивируются ДНК и РНК хозяина. Нуклеиновая кислота БФ реплицируется и направляет синтез новых белков капсида. Происходят самосборка капсида вокруг фаговой нуклеиновой кислоты и формирование БФ, которые выходят из бактерии в результате ее лизиса, выталкивания или в некоторых случаях почкованием. Из бактерии высвобождается 200-1000 новых БФ, которые инфицируют другие бактериальные клетки.

Умеренные БФ взаимодействуют с бактериями по продуктивному или интегративному типу. Продуктивный тип умеренного фага, как и у вирулентных фагов, заканчивается лизисом бактерий. При интегративном типе ДНК умеренного фага встраивается в хромосому бактерии, реплицируется синхронно с бактериальным геномом, не вызывая ее лизиса (передается при делении бактерии). ДНК фага, встроенная в хромосому бактерии, называется профагом, а культура бактерий - лизогенной, сам процесс - лизогенией (от греч. lysis - разложение, genea - происхождение).

Хромосома умеренного фага лямбда, введенная в бактерию, вызывает либо лизис, либо лизогенизацию (проникшая в бактерию ДНК умеренного фага приобретает форму кольца и интегрирует в строго определенную область хромосомы). Ультрафиолетовое облучение индуцирует литический процесс с выходом фага. При лизогении фаги не образуются в результате “выключения” фаговых генов репрессором, кодируемым одним геном фага.

Профаги могут спонтанно или под действием индуцирующих агентов (ультрафиолетовые лучи, митомицин С и др.) дерепрессироваться, исключаться из хромосомы. Этот процесс заканчивается продукцией фагов (индукцией профага) и лизисом бактерий. Профаг придает бактерии новые свойства, что получило название фаговой конверсии (лат. conversio - превращение). Конвертироваться могут морфологические, культуральные, биохимические, антигенные и другие свойства бактерий. Например, наличие профага в холерном вибрионе обусловливает его способность продуцировать холерный экзотоксин.

БФ применяют для профилактики, лечения инфекций, а также для диагностики (например, для фаготипирования с целью выявления источника инфекции). Кроме того, БФ используют в генной инженерии в качестве векторов, переносящих участки ДНК; возможна также естественная передача генов между бактериями посредством трансдукции.

Фаготипирование - один из методов эпидемиологического маркирования. Применяется для выявления источника инфекции. Выделение бактерий одного фаговара от разных больных указывает на общий источник их заражения. При внутривидовой идентификации бактерий, т. е. при определении фаговара (фаготипа) бактерий с помощью фаготипирования, на чашку Петри с плотной питательной средой, засеянную чистой культурой возбудителя в виде “газона”, наносят капли различных диагностических типоспецифических фагов. Бактерии, чувствительные к фагу, лизируются (образуется стерильное пятно, “бляшка”, или т. н. негативная колония фага).

БФ - уникальное явление; они участвуют в разнообразных процессах:

в передаче лекарственной резистентности при трансдукции, особенно у стафилококков;
лизогенная конверсия приводит к приобретению новых характеристик бактерий;
случайная инсерция (вставка) в бактериальную хромосому может вызывать инсерционную мутацию;
в эпидемиологическом типировании бактерий (фаготипировании);
в лямбде БФ - модельной системе для изучения латентной инфекции;
БФ используются в генной инженерии как векторы и библиотеки генов;
БФ ответственны за естественное удаление бактерий; используются для профилактики и лечения некоторых инфекций.

Получение эффективных лечебно-профилактических БФ связано с тщательным и постоянным поиском штаммов с широким спектром (валентностью) действия на бактерии и высокой степенью их литической активности. Литическая активность и, следовательно, лечебная, а также профилактическая эффективность препаратов БФ зависят от видовой, инфравидовой принадлежности возбудителя, его рецепторных особенностей и факторов его микроокружения. Например, антитела и другие гуморальные белки могут заблокировать участки связывания бактерий с БФ, что исключает возможность парентерального введения последних. Кроме того, возможно быстрое формирование резистентности бактерий к применяемым БФ. Для получения лечебного эффекта при неблагоприятных бактериальных ассоциациях препараты БФ выпускают либо поливалентными, направленными против различных видов и сероваров одного возбудителя, либо комбинированными, содержащими БФ против различных видов возбудителя.

БФ не вызывают побочных реакций, не нарушают нормальную микрофлору. При дисбактериозе, нарушениях функций кишечника, обусловленных развитием местных воспалительных процессов, подавлении резидентной микрофлоры, происходит активация ряда условно-патогенных микроорганизмов и транзиторной микрофлоры. Эти обстоятельства поднимают значимость селективной деконтаминации, проводимой с помощью антибиотиков направленного действия и литических БФ.

БФ, обладая специфичностью действия против определенных возбудителей острых кишечных инфекций, могут также вносить вклад в развитие оральной толерантности. Известно, что организм человека проявляет пероральную (региональную) толерантность к собственной нормальной микрофлоре. Эта толерантность обусловлена блокадой активации сигнальных рецепторов (например, толл-подобных рецепторов - TLR и др.) к компонентам микрофлоры человека и активностью регуляторных T-лимфоцитов (Treg), которых в свою очередь активируют NKT-клетки (natural killer T cells). Компоненты (паттерны) БФ и разрушенных ими бактерий могут активировать определенные сигнальные рецепторы клеток организма, стимулирующие синтез антимикробных пептидов, подавляющих развитие наиболее агрессивных микробов (рис. 3). Срыв оральной толерантности влечет развитие различных нарушений, в т. ч. хронического гастрита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, некротизирующего энтероколита у детей, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Препараты БФ хранят при температуре 2-10 °С в сухом темном месте. БФ чувствительны к ультрафиолетовым лучам; даже их непродолжительное пребывание на свету приводит к утрате литической активности. Для защиты БФ от действия желудочного сока их выпускают в капсулах или таблетках, покрытых кислотоустойчивой оболочкой. Материалом защитного покрытия является нетоксичная целлюлоза, эстерифицированная уксусной и фталевой кислотами, образующая гладкую прозрачную пленку. Для детей из-за проблем проглатывания таблеток используют пектиновое покрытие. Пектин, обволакивая БФ, защищает их от разрушающего действия желудочного сока.

Нормализация микрофлоры, возможное участие БФ в поддержании колонизационной резистентности и оральной толерантности обеспечивают стабилизацию гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Изредка применение БФ совпадает с ухудшением качества стула из-за массовой гибели чувствительных к нему бактерий. В этом случае для уменьшения интоксикации целесообразно назначать на ночь энтеросорбент - не ранее 3-4 часов после последнего приема БФ.

Препараты бактериофагов против возбудителей кишечных инфекций

Интести-бактериофаг жидкий содержит стерильные фильтраты фаголизатов шигелл (S. flexneri сероваров 1, 2, 3, 4, 6 и S. sonnei), сальмонелл (S. paratyphiA, S. paratyphiB, S. typhimurium, S. choleraesuis, S. infantis, S. oranienburg, S. enteritidis), энтеропатогенных кишечных палочек наиболее этиологически значимых сероваров (Escherichia coli О111, О55, О26, О125, О119, О128, О18, О44, О25, О20), протея (вульгарис и мирабилис), стафилококков, энтерококков и синегнойной палочки (Pseudomonas aeraginosa). Интести-бактериофаг (Bacteriophagum intestinalis fluidum) представляет собой прозрачную жидкость желтого цвета различной интенсивности.

Препарат предназначен для лечения и профилактики заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных вышеуказанными бактериями, их сочетанием (в т. ч. бактериальной дизентерии, сальмонеллеза, брюшного тифа, паратифа, дисбактериоза, энтероколита, колита, диспепсии). Его назначают в остром периоде болезни: монотерапия при легких и стертых формах, при бактериовыделении; комбинированная терапия с другими антибактериальными средствами (при среднетяжелом течении) или иммуномодуляторами (при затянувшемся бактериовыделении). Залогом эффективности использования интести-бактериофага является определение фагочувствительности возбудителя и раннее применение препарата, который назначают перорально или ректально при помощи клизмы. Перорально интести-бактериофаг назначают 3-4 раза в сутки натощак за 1,0-1,5 часа до еды в течение 7-10 дней и в разовой дозе: детям до 6 месяцев - 5-10 мл, 6-12 месяцев - 10-15 мл, 1-3 года - 15-20 мл, старше 3 лет - 20 - 40 мл (см. таблицу). Для детей первых месяцев жизни назначенный препарат в первые двое суток разводят кипяченой водой в 2 раза. Если побочные осложнения отсутствуют (срыгивания, высыпания на коже), препарат назначают неразведенным. Перед приемом интести-бактериофага детям старше 3 лет и взрослым назначают раствор питьевой соды (0,5 чайной ложки на 0,5 стакана воды) или щелочную минеральную воду. В отсутствие колитического синдрома препарат назначают ректально 1 раз в день после опорожнения кишечника.

Бактериофаг дизентерийный поливалентный (в таблетках с кислотоустойчивым покрытием и в свечах) содержит стерильные фильтраты фаголизатов шигелл (S. flexneri и S. sonnei). Применяют с 6-месячного возраста для лечения и профилактики бактериальной дизентерии. Для лечения его применяют перорально 3 раза в сутки за час до еды в течение 5-7 дней и в разовой дозе: для детей от 6 месяцев до 3 лет - по 1 таблетке, 3-8 лет - по 1-2 таблетки, старше 8 лет - 2-3 таблетки. При слабовыраженном колитическом синдроме и в период реконвалесценции третий прием БФ внутрь можно заменить его ректальным применением: с 6 месяцев до 3 лет - 20-40 мл, с 3 до 8 лет - 40-60 мл, старше 8 лет - 60-80 мл.

С профилактической целью рекомендуют ежедневный прием препарата в зависимости от возраста: по 10-40 мл или 1-2 таблетки.

Бактериофаг сальмонеллезный групп A, B, C, D, E в таблетках с кислотоустойчивым покрытием, в свечах, жидкий содержит стерильные фильтраты фаголизатов сальмонелл (S. paratyphi A, S. paratyphi B, S. typhimurium, S. heidelberg, S. newport, S. choleraesuis, S. oranienburg, S. infantis, S. dublin, S. enteritidis, S. anatum, S. newlands). Для лечения его применяют перорально 3 раза в день за час до еды в течение 7-10 дней и в разовой дозе: для детей 6-12 месяцев - по 0,5 таблетки; 1-3 лет - по 0,5-1,0; 3-8 лет - по 1,0; старше 8 лет - по 2 таблетке. Третий пероральный прием можно заменить ректальным введением препарата. С профилактической целью БФ назначают детям по 1 таблетке и взрослым по 2 таблетке 2 раза в неделю.

Бактериофаг брюшнотифозный в таблетках с кислотоустойчивым покрытием содержит стерильный фильтрат фаголизата сальмонелл брюшного тифа (S. typhi). Препарат назначают для профилактики брюшного тифа внутрь за час до еды детям от 6 месяцев до 3 лет по 1 таблетке, а старше 3 лет и взрослым - по 2 таблетке 1 раз в 3 дня или каждый день до выздоровления.

Бактериофаг колипротейный жидкий содержит стерильные фильтраты фаголизатов энтеропатогенных (диареегенных) кишечных палочек (Escherichia coli наиболее распространенных серологических групп O20, O26, O33, O44, O55, O111, O119, O26, O124, O125, O127, O151), Proteusvulgarisи Proteusmirabilis. Препарат предназначен для лечения и профилактики заболеваний, вызванных вышеуказанными бактериями, а также дисбактериоза.

Сфера применения других препаратов бактериофагов многообразна; они используются как для местного применения (“раневые” бактериофаги), так и для приема перорально или ректально, в т. ч. в зависимости от формы выпуска:

бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный жидкий;
бактериофаг клебсиеллезный поливалентный очищенный жидкий;
бактериофаг коли жидкий;
бактериофаг протейный жидкий;
бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный) жидкий;
бактериофаг сальмонеллезный групп ABCDE в свечах;
бактериофаг сальмонеллезный групп ABCDE жидкий;
бактериофаг сальмонеллезный групп ABCDE жидкий и сухой с кислотоустойчивым покрытием;
бактериофаг стафилококковый в аэрозольной упаковке;
бактериофаг стафилококковый в свечах;
бактериофаг стафилококковый для инъекций жидкий;
бактериофаг стафилококковый жидкий;
бактериофаг стрептококковый жидкий.

В заключение следует отметить, что БФ и препараты БФ характеризуются многими положительными сторонами, они:

безопасны, в т. ч. не токсичны, для человека;
высокостабильны при длительном хранении;
обладают строгой специфичностью действия на определенные виды бактерий и эффективностью как в качестве монотерапии, так и в сочетании с антибиотиками;
не нарушают нормальную микрофлору;
способны к самовоспроизведению и саморегуляции численности.

Литература

1. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / 2-е изд. Под ред. А.С. Быкова, А.А. Воробьева, В.В. Зверева. М., 2008. C. 272.

2. Дарбеева О.С., Жиленков Е.Л. Бактериофаги. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований: учебное пособие / Под ред. А.С. Лабинской, Л.П. Блинковой, А.С. Ещиной. М., 2004. C. 576.

3. Урсова Н.И., Минухина А.М. Бактериофаги. Клинико-иммунологическая эффективность иммунобиологических препаратов / Под. ред. М.П. Костинова, Н.В. Медуницина. М., 2008. C. 256.

Мубаракшина О.А.
Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, Воронеж

В статье рассмотрены основные аспекты применения лечебно-профилактических препаратов бактериофагов, особенности их использования в отоларингологической практике. Обоснована актуальность применения препаратов бактериофагов на современном этапе, в условиях роста антибиотикорезистентности бактерий. Произведено сравнение бактериофагов с препаратами антибиотиков. Представлены примерные схемы использования фаготерапии при хронических гнойных риносинуситах и других заболеваниях ЛОР-органов. Отмечена важность идентификации возбудителя и правильного выбора бактериофага для обеспечения эффективности терапии.

Острые гнойно-воспалительные заболевания ЛОР-органов - одна из самых частых причин обращаемости пациентов к врачам общей практики и отоларингологам. Уровень заболеваемости риносинуситами, тонзиллитами, отитами особенно возрастает в осенне-зимний период и тесно связан с повышением частоты острых респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых.

Заболевания ЛОР-органов вирусной этиологии нередко сопровождаются активизацией условно-патогенной микрофлоры или колонизацией респираторного тракта патогенными бактериями. Это приводит к развитию гнойных заболеваний верхних дыхательных путей.

Причем воспалительные явления бактериальной природы могут быть осложнением вирусной инфекции, но иногда сопровождают ее с самого начала. Так, у детей этиологическая значимость вирусно-бактериальных ассоциаций отмечается при 25-30 % острых заболеваний респираторного тракта [1].

Особенно значительно в последние годы растет частота встречаемости хронических гнойных риносинуситов. Предполагаемой причиной этого являются изменения в характере иммунного ответа на местном и системном уровнях [2].

Для адекватного лечения и предупреждения перехода гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов в хроническую форму необходимы идентификация возбудителя и своевременное использование эффективных этиотропных препаратов с антибактериальной активностью.

Многие десятилетия для этой цели с успехом использовались антибиотики и синтетические химиотерапевтические препараты с антимикробным действием. Однако на сегодняшний день все актуальнее становится проблема антибиотикорезистентности [3].

Новые штаммы бактерий образуются намного быстрее, чем создаются новые антибактериальные препараты. Этому способствует тотальное использование антибиотиков в сельском хозяйстве и не всегда оправданное назначение антимикробных средств врачами разных специальностей.

Экономический ущерб из-за появления аитибиотикорезистентных форм бактерий исчисляется десятками и сотнями миллионов долларов. Например, в странах ЕС он составляет минимум 1,5 млрд евро в год [4]. В России ситуация усугубляется свободной продажей антибиотиков в аптеках и широким распространением самолечения.

Наиболее существенную роль в развитии бактериальных инфекций верхних дыхательных путей играют Staphylococcus spp., Streptococcusspp., Haemophilusinfluenzaе, Moraxellacatarrhalisи ряд других патогенных и условно-патогенных штаммов бактерий [5]. При этом наиболее серьезную угрозу здоровью с клинических и эпидемиологических позиций составляют метициллинрезистентный Staphylococcusaureusи Pseudomonasaeruginosa.

За последнее десятилетие значительно выросла резистентность этих бактерий к макролидам и пенициллинам, традиционно широко использующимся в отоларингологии. Кроме того, в последние годы отмечается резкий рост числа бактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия, что связано с широким использованием в стационарной и амбулаторной практике цефалоспоринов первого, второго и третьего поколений [6].

Помимо распространения антибиотикорезистентности у возбудителей заболеваний ЛОР-органов определенную проблему составляет все повышающаяся частота аллергических реакций на введение антибактериальных препаратов.

Поэтому на сегодняшний день особую важность приобретает применение дополнительных и эффективных средств с низким аллергенным потенциалом, позволяющих уничтожать полирезистентные бактерии. Одним из перспективных путей решения этой проблемы является расширение использования бактериофагов [7].

Бактериофаги представляют собой вирусы бактерий. При наличии чувствительности к ним у бактериального штамма они проникают в бактерии, размножаются в них и в конечном итоге разрушают. После лизиса бактерии фаговые частицы вновь готовы к действию. Фаги специфичны: в отличие от антибиотиков они вызывают гибель только определенного вида бактерий, не подавляя нормальную микрофлору пациента.

Исследования фармакокинетики фагов, проведенные на лабораторных животных, свидетельствуют, что бактериофаги при любом способе введения поступают в общий кровоток, откуда быстро адсорбируются различными тканями. Наиболее часто их обнаруживают в лимфатических узлах, селезенке, печени и почках.

Так как при наличии в организме соответствующего микроба фаги активно размножаются, длительность их пребывания в организме увеличивается и напрямую зависит от присутствия фагочувствительного возбудителя инфекции. Может иметь место даже повышение титра бактериофага. Средняя длительность пребывания бактериофагов в организме человека составляет около 5-6 суток. Иногда этот срок увеличивается [8].

Диапазон методов применения лечебных бактериофагов весьма широк. Он включает не только аппликации на месте поражения, но и пероральный, подкожный, внутримышечный, ректальный, а также внутрибрюшинный способы введения. Эффективно и применение препаратов в виде клизм и аэрозолей [9].

Циклы репродукции бактериофагов и их накопление в очаге воспаления являются важной особенностью фаготерапии. Это принципиально отличает ее от применения химиотерапевтических средств с широким антимикробным спектром, часто уничтожающих не только патогенные бактерии, но и нормальную микрофлору организма хозяина [10]. Различия между антибиотиками и бактериофагами представлены в таблице.

Таблица.Различия между антибиотиками и бактериофагами.

Фаги, как и все другие микроорганизмы, способны менять свои свойства: форму и размеры колоний, способность к адсорбции на микробной клетке, спектр литического действия, устойчивость к внешним воздействиям.

В свою очередь бактерии могут приобретать устойчивость к отдельным фагам. Однако на сегодняшний день из-за незначительной распространенности терапии бактериофагами эта проблема не столь актуальна, как в случае с традиционными антибактериальными препаратами.

По современным представлениям, антибиотики не должны использоваться для профилактики гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР- органов. Это связано с их низкой эффективностью при решении данной задачи, повышенным риском развития антибиотикорезистентных штаммов и потенциальной токсичностью для организма.

Применение бактериофагов с профилактической целью, напротив, используется уже давно, доказало свою эффективность и безвредность. К примеру, бактериофаги могут применяться для эрадикации носительства стрептококков группы А без воздействия на нормальную микрофлору слизистых оболочек [11]. Особенно актуальным профилактическое применение бактериофагов становится в холодное время года у часто болеющих детей, а также у пациентов с иммунодефицитами различной этиологии.

С лечебной целью при бактериальных заболеваниях ЛОР-органов бактериофаги могут использоваться как альтернатива антибиотикам, особенно в случаях выделения антибиотикорезистентных штаммов бактерий или при наличии у пациента поливалентной аллергии.

Хороший терапевтический эффект бактериофаги дают и при совместном назначении с традиционной антибактериальной терапией. Такой подход оправдан и доказал свою клиническую эффективность [12].

При правильном выборе и использовании бактериофаги сопоставимы по эффективности с антибиотиками широкого спектра действия. К тому же фаги не токсичны, практически не вызывают аллергических реакций и не имеют противопоказаний к применению.

Еще одним из значимых свойств бактериофагов является их опосредованное иммуностимулирующее действие. Считается, что разрушенные фагом клеточные стенки бактерий могут действовать как своеобразная вакцина, повышая в первую очередь местный иммунитет. Это особенно важно при лечении часто рецидивирующих хронических гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов.

Самым важным условием, обеспечивающим положительный эффект фаго- терапии, является определение чувствительности выделенного штамма к препарату назначаемого бактериофага.

В отоларингологии различные препараты бактериофагов, применяемые в соответствии с видом возбудителя, высокоэффективны при лечении риносинуситов, но могут также использоваться в комплексном лечении отитов, тонзиллитов, паратонзиллярных абсцессов [13].

На сегодня наиболее универсальным препаратом, предназначенным для лечения гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, является пиобактериофаг поливалентный очищенный (Секстафаг). Это раствор для местного и наружного применения, а также для приема внутрь, который представляет собой стерильный фильтрат фаголизатов Streptococcus spp., Staphylococcusspp., Pseudomonasaeruginosa, Escherichiacoli, Klebsiellapneumoniae, Proteusvulgaris, Proteusmirabilis.

Комплекс бактериофагов, входящих в его состав, охватывает практически весь основной спектр возбудителей госпитальных инфекций. Каждый компонент Секстафага обладает достаточно широким диапазоном действия в отношении различных бактериальных штаммов. При изготовлении его производственных серий используются микроорганизмы, выделенные от больных, в т. ч. стационарных. Кроме того, обязательной является адаптация препарата к фагоустойчивым или слабочувствительным к пиобактериофагу бактериальным штаммам.

Соответственно, Секстафаг может поражать как чувствительные к анти- бактериальным средствам, так и полиантибиотикорезистентные клетки возбудителя. При этом он способен к повторному избирательному лизису клеток возбудителя вплоть до полной их элиминации из очага воспаления без нарушения нормального микро- биоценоза.

Использование Секстафага не вызывает развития аллергических реакций и органотропного токсического воздействия. Отсутствие неблагоприятных побочных явлений при применении препарата позволяет эффективно использовать его для детей всех возрастов и беременных женщин.

Использование в лечении хронических гнойных риносинуситов пиобактериофага поливалентного очищенного позволяет эффективно элиминировать патогенные бактерии из очага воспаления и стимулирует местный клеточный иммунитет. Это способствует сокращению частоты рецидивов риносинусита в сравнении с антибиотикотерапией [14].

У детей с острым гнойным риносинуситом было также показано положительное влияние бактериофагов на мукоцилиарный клиренс - важный универсальный механизм защиты слизистой оболочки дыхательных путей. Это позволяет отнести пиобактериофаг не только к этиологическим, но и к патогенетическим средствам при терапии гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов [15].

При риносинуситах для достижения эрадикации возбудителя из очага воспаления и получения наилучшего клинического эффекта рекомендуется следующая схема лечения:

1. После катетеризации верхнечелюстной пазухи промыть ее стерильным 0,9 %-ным раствором NaCl, после чего ввести в полость пазухи через катетер 5 мл поливалентно- го очищенного пиобактериофага. Процедуру повторять 2 раза в день в течение 5-6 суток, затем катетер удалить.

2. В последующие 10-15 суток 2-3 раза в день инсталлировать пиобактериофаг поливалентный очищенный по 5 капель в каждый носовой ход, а также вводить на 1 час 3 раза в день турунды, смоченные пиобактериофагом [14].

При комплексном лечении наружного и острого среднего отита рекомендуется закапывание в ухо 2-10 мл Секстафага 1-3 раза в день. При тонзиллите используется полоскание раствором бактериофага 3 раза в стуки на фоне традиционной антибактериальной терапии.

Таким образом, терапия гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР- органов препаратами бактериофагов является перспективным направлением, должна рассматриваться и как альтернатива антибиотикотерапии, и как вспомогательное лечение при традиционной терапии антибактериальными средствами.

1. Нестерова И.В. Проблемы лечения вирусно-бактериальных респираторных инфекций у "часто и длительно болеющих" иммунокомпрометированных детей // Лечащий врач 2009. № 6. С. 26-29.

2. Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А., Ворошилова Н.Н. и др. Взаимосвязь факторов защиты и микробного сообщества слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом // Успехи современного естествознания 2007. № 3. С. 69-71.

3. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск, 2007. С. 32-46.

5. Зубков М.Н. Алгоритм терапии острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей // РМЖ 2009. Т. 17. № 2. С. 123-31.

6. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Reviews 2005;18:7-86.

7. Loc-Carrillo С, Abedon ST. Pros and cons of phage therapy. Bacteriophage 2011;1(2):111-14.

8. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно- воспалительных заболеваний. Дисс. канд. биол. наук. 2004. C. 101.

9. Алсынбаев М.М.. Медведев К.А. Туйгунов М.М. Биопрепараты и ведущие направления их лечебно-профилактического применения. Уфа: РИО филиала “Иммунопрепарат” ФГУП НПО Микроген МЗРФ, 2008. C. 100.

10. Matsuzaki S, Rashel M, Ushiyama J, et al. Bacteriophage therapy: a revitalized therapy against bacterial infectious diseases. J Infect Chemother 2005;11(5):211-19.

11. Nelson D, Loomis L, Fischetti VA. Prevention and elimination of upper respiratory colonization of mice by group A streptococci by using a bacteriophage lytic enzyme. ProcNatlAcadSciUSA2001;98;4107-12.

12. Захарова Ю.А., Николаева А.М., Падруль М.М. Использование препаратов бактериофагов у беременных при инфекциях мочевыводящих путей // Биопрепараты, 2010;2(38):14-17.

14. Султанов Н.М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита. Дисс. канд. биол. наук. 2007. C. 94.

15. Янборисова Э.Р., Янборисов Т.М. Влияние пиобактериофага на мукоцилиарный клиренс при местном применении у детей с острым синуситом // Российская ринология, 1997. № 2. С. 55.

О Бактериофагах

30 до 10 32 фаговых частиц в биосфере, — и играют ключевую роль в поддержании баланса всех исследованных экосистем. Бактериофаги являются естественными регуляторами и борцами с бактериями и обеспечивают динамическое равновесие в природе, сохраняя относительное постоянство микробного пейзажа в природе и ограничивая рост популяции бактерий. Бактериофаги присутствуют даже в нашей пище — ежедневное поедание бактериофагов с пищей, в которой они присутствуют естественным образом, регулирует микробный баланс в организме человека.

Знаменитый ученый Д, Эрелль представил миру бактериофаги как естественные антибактериальные агенты и предложил использовать их для терапии — еще до открытия антибиотиков.

Бактериофаги в препаратах

Возможность исследования фагов в качестве антимикробных агентов в клинике привлекает внимание мирового врачебного и научного сообщества. Быстрое распространение мультирезистентных к антибиотикам штаммов мутантов вредоносных бактерий разожгло интерес научного сообщества к этому методу с почти 100-летней историей.

Современные биотехнологии позволяют использовать бактериофаговую терапию против большинства бактериальных инфекций. На сегодняшний день созданы лекарственные препараты на основе бактериофагов. История массового применения этих препаратов уходит корнями в трагические времена Великой Отечественной Войны (в 1940 году был создан коктейль из нескольких видов бактериофагов, борющихся с бактериями, вызывающими тяжелые раневые инфекции).

Эти препараты спасли жизни тысячам раненных солдат. Подобный опыт позволил сохранить и развить биофармацевтическое производство бактериофагов в России — сегодня наша страна мировой лидер в производстве этих лекарственных антибактериальных препаратов.

Наука и бактериофаги

В 50-90-е годы их использовали просто как очень удобный объект для исследований: многие фундаментальные открытия в молекулярной биологии, такие как генетический код, рекомбинация, репликация нуклеиновой кислоты, были сделаны на примере бактериофагов, потому что их легко культивировать и они продуцируют большое количество нуклеиновой кислоты.

Бактериофаги и фармацевтическая промышленность Запада

В тридцатых годах прошлого века крупный американский концерн основал даже клинику, где начали лечить фагами. Пропагандисты нового метода сулили исцеление от всех болезней. Однако действительность оставляла желать лучшего: научные основы такой терапии были ещё так скудны, что новое средство применяли практически вслепую. Считалось, что все фаги одинаковы и побеждают любую бактерию. Одним и тем же бактериофагом начинали лечить разные заболевания, а болезнь всё не уходила — так метод был серьёзно скомпрометирован. Мнение о малой эффективности фагов задержалось в кругах медиков на многие годы, живёт оно ещё и сегодня.

Недавно появились публикации исследователей из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке об успехах терапии с помощью фагов.

Кому подходят препараты бактериофагов

Препараты бактериофагов подходят для людей различных возрастных категорий, нуждающихся в профилактике и лечении бактериальных инфекций. Бактериофаги показаны даже беременным, кормящим матерям и детям с 0 лет. Ведь применение бактериофагов абсолютно физиологично.

Какие проблемы решают препараты бактериофагов

Эффективная борьба с бактериальными инфекциями

Усиление действия антибиотиков

Уничтожают только вредоносные бактерии

Эффективная замена антибиотикам

Минимум противопоказаний

Бактериофаги могут применяться как внутрь, так и использоваться для наружного применения

Что такое бактериофаги?

x орошо известно, что бактериофаги умеют адаптироваться к новым условиям благодаря мутациям, но из признаков «живого» им присущи только способность к размножению и передаче потомкам наследственной информации. Именно эти свойства позволили человеку использовать их как альтернативу антибиотикам для борьбы с инфекциями и уничтожения болезнетворных бактерий.

Бактериофаги - это вирусы, мельчайшие природные структуры, похожие на молекулярные кристаллы. Но, в отличие от большинства известных человечеству вирусов, они поражают не высшие организмы (например - человека), а только низшие - одноклеточные, недаром «бактериофаг» буквально переводится как «пожиратель бактерий». Бактериофаги устроены настолько просто, что даже не могут размножаться самостоятельно - для этого им, как и другим вирусам, нужна «чужая» живая клетка.

Из чего состоит бактериофаг

Типичный фаг состоит из «головы» с плотно упакованной генетической программой, состоящей из нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), и «хвоста», с помощью которого «впрыскивает» свои гены в клетку бактерии. Зараженная бактерия начинает с помощью собственных внутриклеточных систем и ресурсов синтезировать белки и нуклеиновые кислоты, необходимые для сборки новых вирусных частиц. Зрелые фаги выходят на поиски новой добычи, а «родительская» бактериальная клетка погибает.

Благодаря последним исследованиям стало понятно, что бактериофаги играют важную для поддержания глобального «микробного баланса» роль в биосфере: каждые двое суток они уничтожают половину мировой популяции бактерий и тем самым препятствуют этим быстро размножающимся организмам покрыть толстым слоем земную поверхность.

Бактериофаги появляются везде, где живут бактерии: на суше и в океанах, в почве и в воде, в растениях и животных. Даже в желудочно-кишечном тракте человека содержится около 10 12 бактериофагов - на порядок больше, чем звезд в нашей Галактике! И хотя размер фаговых частиц не превышает 0,0001 мм, биомасса фагов на планете достигает фантастической цифры - 1 млрд тонн. Поэтому эти невидимые глазом, но вездесущие создания называют иногда «темной материей» биосферы.

Преимущества бактериофагов

Бактериофаги - антибактериальные агенты и природные антисептики

Безопасны и не токсичны, побочные эффекты редки, применяются у новорождённых детей, беременных и кормящих женщин

Действие бактериофагов не затрагивает полезную микрофлору организма, в отличие от антибиотиков

Бактериофаги совместимы со всеми лекарственными препаратами. Применение бактериофагов не ограничивает использование других лекарств и не влияет на их эффективность

Воздействует лишь на чувствительные к ним болезнетворные бактерии, вызывающие инфекционное заболевание, разрушая их изнутри

Бактериофаги выводятся из организма естественным путем

Применение бактериофагов

Сразу после открытия бактериофагов, препараты на их основе стали использовать для борьбы с инфекционными болезнями человека. Однако в результате изобретения антибиотиков и недостатка знаний о бактериофагах их лечебный потенциал не был реализован.

Спустя полстолетия бактериофагами заинтересовались молекулярные биологи. Они выяснили, что эти простые «наноустройства» с короткими генетическими программами являются удобными объектами для экспериментальных исследований по изучению устройства и работы генома. Дальнейшее изучение фагов и механизмов, с помощью которых бактерии защищаются от врагов, открыло науке один из самых эффективных инструментов редактирования генома - CRISPR-CAS, основанный на системе «бактериального иммунитета».

Фаги нашли применение в разных сферах человеческой деятельности, включая био- и нанотехнологии. Например, как простые системы для наработки белков с заданными свойствами или как основа для создания материалов с заданной архитектурой в каталитической химии.

В качестве «умных» молекулярных устройств их используют для транспорта лекарств в организме и как диагностические сенсоры - например, для выявления патогенных бактерий в продуктах питания. Препараты фагов применяются для дезинфекции в сельском хозяйстве и в пищевой промышленности. Это увеличивает экологическую чистоту продуктов.

Но все-таки медицина, как и столетие назад, остается главной областью применения этих врагов бактерий. С ростом лекарственной устойчивости бактерий к химическим антибиотикам возросло значение фаготерапии для профилактики и лечения инфекционных болезней человека.

Бактериофаг уничтожает болезнетворную бактерию

Бактериофаги — современные антимикробные препараты природного происхождения. Это микроорганизмы, способные точечно уничтожать только болезнетворные бактерии. Бактериофаги используются в профилактике и антибактериальной терапии заболеваний, возбудителями которых являются патогенные бактерии.

Присутствуют повсюду в нашем мире — в океане, почве, глубоководных источниках, питьевой воде и пище.
Самая распространённая форма жизни на Земле; в биосфере содержится от 10 30 до 10 32 фаговых частиц.
Старейшие из известных микроорганизмов — их возраст оценивают примерно в 3 миллиарда лет.
Играют ключевую роль в поддержании баланса всех исследованных человеком экосистем.
Контролируют количество микробной флоры и сдерживают её патологический рост.

История применения бактериофагов насчитывает более 100 лет. Мировое врачебное и научное сообщество активно исследует фаги в качестве антимикробных агентов.
Биотехнологи научились создавать медицинские антибактериальные препараты на основе бактериофагов и применять их для лечения пациентов.
Современная медицина позволяет использовать бактериофаговую терапию против большинства бактериальных инфекций.

12345678

Бактериофаги имеют кубическую, нитевидную или форму головастика. Головка бактериофага содержит нуклеиновую кислоту (ДНК или РНК) , заключённую в белковую оболочку .

Ниже расположен хвостовой отросток , состоящий из внутреннего стержня и сократительного чехла .

Передвигается бактериофаг с помощью ножек-фибрилл , скреплённых в центре базальной пластиной . Размер бактериофага в сотни и тысячи раз меньше микробных клеток.

Факты о бактериофагах

Безопасны и нетоксичны, побочные эффекты редки, применяются у новорождённых детей, беременных и кормящих женщин

Как работают бактериофаги

Бактериофаги (от лат. phagos - пожирающий бактерии) — особые вирусы, которые способны размножаться только в присутствии определенного вида болезнетворных бактерий. Бактериофаги воспроизводят себе подобных только за счёт бактерий. Но человеку эта особенность только на руку: бактериофаг питается клетками вредных бактерий и полностью разрушает их.

Что лечат бактериофагами

Препараты бактериофагами применяются для лечения и профилактики инфекционных заболеваний в следующих областях: гастроэнтерология, урология, гинекология, хирургия, оториноларингология, пульмонология, инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гнойно-воспалительные заболевания кожи и слизистых.

Абсцесс, панариций, парапроктит, остеомиелит, мастит, перитонит, фурункулы, ожоги, гнойные раны, профилактика внутрибольничных инфекций

ПРОИЗВОДСТВО БАКТЕРИОФАГОВ

Опыт применения бактериофагов насчитывает более 80 лет. Единственным в России производителем лекарственных препаратов бактериофагов является АО «НПО «Микроген» , выпускающее более 11 уникальных разновидностей препаратов данного вида. Для удобства пользователя препараты производятся в виде раствора. В разработке новые лекарственные формы - капсулы, спрей, гель, раневые губки, суппозитории.

На предприятии разрабатываются первый в мире мире универсальный бактериофаг против бактерий рода энтеробактер. Ведутся работы по созданию новых фаговых коктейлей, включая препарат, который действует на синегнойную палочку и бактерии рода ацинетобактер баумани.

Регистрационные удостоверения

Лекарственные препараты бактериофаги сертифицированы в соответствии с государственными стандартами Российской Федерации.

Читайте также: