Применение и побочные эффекты зидовудина. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Обновлено: 16.05.2024

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, с гравировкой "H" и риской с одной стороны и "2" с другой; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
ламивудин	150 мг
зидовудин	300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 258.75 мг, кремния диоксид коллоидный - 3.75 мг, магния стеарат - 7.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 30 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай белый YS-1-7003 - 15 мг, в т. ч. гипромеллоза 2910 (Е 464) - 59.75%, титана диоксид (Е 171) - 31.25%, макрогол 400 - 8%, полисорбат 80 (Е 433) - 1%.

60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

60 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-подимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro , так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вируса с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro .

Исследования, проведенные in vitro , показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудииу, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы. Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае - T69S мутации с вставкой 6-и пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивуднна и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4 + клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам In vitro . Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT).

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения: Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 часов после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%. После приема препарата Зидолам внутрь C max ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и T 1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro ). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

T 1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста . Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Пациенты детского возраста. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Снижение глюкуронировапия у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность . Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Великолепная девятка

Цель современной фармацевтической отрасли — создание эффективных лекарственных средств, которые позволяют пациентам сохранять активность и высокое качество жизни даже при неизлечимых заболеваниях. Примером этого стало открытие средств для антиретровирусной терапии, которая перевела изначально смертельную ВИЧ-инфекцию в хроническое контролируемое заболевание. И одними из первых представителей этого класса стали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

Общая информация

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) — первый класс антиретровирусных препаратов, одобренных американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA [1]. НИОТ активны в отношении ВИЧ-1 (наиболее распространённого серотипа вируса) и ВИЧ-2. Несмотря на то что препараты этой группы менее эффективны против вируса иммунодефицита, чем ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), они играют центральную роль в антиретровирусной терапии и остаются важной частью процесса лечения [4].

В группу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы входят 9 препаратов:

зидовудин;
диданозин;
ламивудин;
эмтрицитабин;
абакавир;
ставудин;
тенофовира дизопроксила фумарат;
тенофовира алафенамид;
залцитабин.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой модифицированные аналоги нуклеозидов (тимидина, аденина, цитилина, гуанина), которые фосфорилируются в организме под влиянием клеточных киназ. Все НИОТ — пролекарства: после превращения в соответствующие трифосфаты они ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ [1].

Вирус иммунодефицита человека реплицируется за счёт преобразования своей одноцепочечной РНК в двухцепочечную ДНК, которая встраивается в ДНК клеток хозяина. В этом решающем для репликации вируса преобразовании, в отличие от нормальной клеточной транскрипции нуклеиновых кислот, участвует фермент под названием «обратная транскриптаза». Наряду с двумя другими — интегразой и протеазой — он находится внутри капсида вируса иммунодефицита человека [1].

Известно, что обратная транскриптаза проявляет три эффекта:

обеспечивает синтез односпиральной комплементарной ДНК (кДНК) на матрице вирионной РНК;
участвует в синтезе второй спирали ДНК ВИЧ;
гидролизует РНК в составе гибридного комплекса РНК-ДНК.

Таким образом, обратная транскриптаза позволяет транскрибировать РНК ВИЧ в одноцепочечную и, в конечном счёте, в двухцепочечную провирусную ДНК и включать её в геном клетки-хозяина 2.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибируя активность обратной транскриптазы ВИЧ, препятствуют образованию ДНК на матрице вирусной РНК, блокируя ранние стадии цикла размножения вируса. Немаловажно, что способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше по сравнению со способностью подавлять ДНК-полимеразу человека [2]. Поэтому НИОТ активны именно в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах.

Устойчивость к НИОТ

Резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы возникает по одному из двух механизмов: нарушение включения в цепь провирусной ДНК или удаление провирусной ДНК из цепи [4, 5]. Мутации, приводящие к устойчивости, обычно развиваются постепенно. Как правило, необходимо накопление сразу нескольких мутаций для развития клинически значимой резистентности. Исключение — мутация M184V, которая гарантирует высокий уровень устойчивости к нескольким препаратам, в частности, к ламивудину и эмтрицитабину.

Известно несколько мутаций, приводящих к развитию устойчивости к НИОТ:

мутации, которые выборочно нарушают включение в цепь провирусной ДНК — M184V, Q151M и K65R;
мутации аналога тимидина, связанные с устойчивостью к зидовудину — M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y, T215F, K219Q, K219E.

Фармакокинетика НИОТ

Пероральная биодоступность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы колеблется в пределах от 25 % до 93 %, причём самые низкие показатели характерны для двух средств — тенофовира и диданозина. Пища не оказывает значимого влияния на абсорбцию НИОТ. Исключение составляет диданозин, который принимают натощак. Остальные препараты можно принимать независимо от приёма пищи.

Большинство НИОТ выводятся через почки и требуют корректировки дозы у больных с почечной недостаточностью. Исключение — абакавир: его назначают в обычной дозе независимо от клиренса креатинина.

НИОТ не метаболизируются системой цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия для них не характерны. В клинически значимые взаимодействия вступает лишь диданозин: при приёме с тенофовиром биодоступность диданозина увеличивается, поэтому целесообразно использовать более низкие дозы во избежание развития серьёзных побочных эффектов. Похожая реакция развивается и при одновременном приёме диданозина с рибавирином (у больных с сочетанным ВИЧ и вирусным гепатитом С). В подобных случаях этого сочетания препаратов следует избегать [4].

Побочные эффекты НИОТ

Неблагоприятные реакции нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы включают митохондриальную токсичность, в частности, лактоацидоз, панкреатит, периферическую нейропатию, стеатоз печени и липоатрофию [4].

Митохондриальная токсичность обусловлена связыванием НИОТ с ферментом митохондриальной ДНК-полимеразы гамма человека, что ведет к переходу нормального аэробного метаболизма в анаэробный и нарушению клеточного дыхания. Афинность связывания НИОТ с митохондриальной ДНК-полимеразой гамма позволяет прогнозировать развитие потенциальных побочных эффектов. В порядке убывания афинности (а, следовательно, повышения профиля безопасности) НИОТ можно расположить так: залцитабин, диданозин, ставудин, ламивудин/эмтрицитабин, зидовудин, абакавир и тенофовир [6, 7].

Отдельные побочные эффекты, характерные для НИОТ, включают подавление активности костного мозга, миопатию, головную боль при приёме зидовудина и реакцию системной гиперчувствительности при приёме абакавира. Приём абакавира и диданозина также связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [8].

На начальных этапах терапии НИОТ может регистрироваться повышенный обмен костной ткани и потеря костной массы в позвоночнике и бедренной кости, причём она может составлять около 6 % в течение 1 года после начала лечения [9].

В клинических исследованиях у больных, получающих комбинированную терапию элвитегравир + кобицистат + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин, было выявлено большее увеличение уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности по сравнению с пациентами, получавшими другие схемы антиретровирусной терапии [9].

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется принимать тенофовира алафенамид, однако при умеренной форме заболевания препарат может применяться. По всей вероятности, алафенамиду присуща меньшая токсичность для почек и менее выраженное снижение плотности костной ткани по сравнению со схемами, содержащими тенофовир, которые использовались раньше [10].

Особенности отдельных НИОТ

Первый синтезированный антиретровирусный препарат, аналог тимидина. При использовании в составе монотерапии резистентность к нему развивается быстро за счёт последовательного накопления мутаций. При включении препарата в состав комбинированной терапии наряду с ламивудином и эмтрицитабином восприимчивость к нему увеличивается. Выпускается в парентеральной и пероральной формах. Применяется для лечения ВИЧ-инфекции как часть комбинированного режима, а также антенатально у матери и в качестве монотерапии новорождённых [1, 11].

Активность сопоставима с зидовудином. Обладает коротким периодом полураспада, однако проявляет более длительный внутриклеточный эффект по сравнению с зидовудином, что обеспечивает пролонгированную антиретровирусную активность. Лучше принимать натощак или не менее чем через 2 часа после еды [1, 11].

Ламивудин и эмтрицитабин

Ламивудин стал первым аналогом нуклеозидов, рекомендованным для терапии хронического гепатита B в составе монотерапии, а также для лечения сочетанного гепатита B и вируса иммунодефицита человека инфекции в составе с тенофовиром. Устойчивость развивается через 1 год терапии у 30 % пациентов и через 5 лет терапии — у 70 % пациентов.

Эмтрицитабин имеет аналогичную с ламивудином структуру, переносимость, эффективность и уровень резистентности, поэтому эти два НИОТ не используют в комбинации [1, 11].

Выделяется в ряду НИОТ высокой терапевтической эффективностью. Обычно хорошо переносится, но у 8 % пациентов могут возникать реакции гиперчувствительности, особенно в начале лечения [1, 11].

Тенофовир, вводимый перорально в качестве пролекарства тенофовира фумарата, эффективен против вируса гепатита B [1,11].

Ингибирует обратную транскриптазу и дополнительно включается в вирусные ДНК, прекращая удлинение цепи. Применение препарата ограничено из‑за связанного с ним аномального перераспределения жира с лица и конечностей на туловище, шею, грудь и живот — липоатрофии [1, 11].

Широко используется для лечения хронического гепатита B, активен в отношении штаммов, устойчивых к ламивудину. Вводится перорально. Как правило, хорошо переносится. Резистентность развивается гораздо реже, чем при применении ламивудина (через 5 лет лечения у 30 % пациентов). Это связывают с гибкостью молекулы адефовира. Терапевтические дозы при гепатите B недостаточны для эффективного лечения ВИЧ-инфекции, поэтому ВИЧ-статус должен быть определён/подтверждён до начала приёма препарата при вирусе гепатита B [1, 11].

Специфические антивирусные: таблетка от ВИЧ

Мы продолжаем цикл статей о специализированных антивирусных средствах — их фармакологическом действии, фармакокинетике и побочных эффектах. Ингибиторы обратной транскритпазы стали «первой ласточкой» в успешном лечении ВИЧ-инфекции. Вслед за открытием их первых представителей — модифицированных аналогов нуклеозидов, был синтезирован второй класс препаратов, не имеющих нуклеозидной природы, которые заняли одно из ведущих мест в терапии заболевания, позволив взять его под контроль.

Более 20 лет прошло с тех пор, как на фармацевтическом рынке появился новый класс антиретровирусных препаратов — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В 1996 году американское Управление по санитарному надзору по качеству пищевых продуктов и медикаментов FDA одобрило невирапин, в 1997 году — делавирдин, а годом позже — эфавиренц. Однако, у значительной части пациентов с помощью ННИОТ не удалось добиться оптимального терапевтического ответа вследствие накопленной устойчивости вируса к монотерапии и/или неоптимальных режимов комбинированной терапии, поэтому усилия учёных всего мира были направлены на разработку новых молекул, с улучшенным профилем устойчивости. И они увенчались успехом.

Сегодня FDA одобрено применение пяти ННИОТ [1]:

делавирдина;
эфавиренца;
этравирина;
рилпивирина.

Представители ННИОТ принадлежат к разным классам ЛС по химической структуре, но имеют общий уникальный механизм действия: их взаимодействие с обратной транскриптазой ВИЧ-1 запускает цепь изменений, подавляющих активность этого фермента. Для ННИОТ характерна специфичность к ВИЧ-1, что делает их селективными ингибиторами вируса [1, 2].

Сегодня разрабатываются ННИОТ следующего, третьего поколения. Для улучшения приверженности лечению и снижения риска ошибок в дозировках при приёме препаратов была создана комбинация эфавиренц + два НИОТ (эмтрицабин и тенофовир) в одной таблетке, которую принимают один раз в день.

Несмотря на химическую неоднородность ННИОТ, все они связываются с одним и тем же участком обратной транскриптазы. Он находится на домене субъединицы р66 гетеродимерного белка. Это так называемый «гидрофобный карман», содержащий ароматические аминокислоты. Неконкурентное связывание ННИОТ с гидрофобным карманом субъединицы р66 обратной траскриптазы вызывает конформационное изменение фермента и ограничивает его активность.

По всей видимости, ННИОТ вмешиваются в различные этапы реакций обратной транскриптазы ВИЧ-1. За счёт этого препараты блокируют активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра фермента [1, 2].

ННИОТ не оказывают значимого ингибирующего эффекта на ДНК-полимеразу клеток эукариот, таких как ДНК-полимеразы человека.

Следует отметить, что большинство ННИОТ не активны в отношении ВИЧ-2 — второго серотипа вируса иммунодефицита, который встречается гораздо реже ВИЧ-1 (преимущественно в Африке), является менее вирулентным и агрессивным по сравнению с первым серотипом [2]. При этом, исследования in vitro демонстрируют активность этравирина в отношении ВИЧ-2 [3].

Устойчивость к ННИОТ

ВИЧ-инфекция характеризуется очень высокой скоростью репликации: вирус производит от 1 до 10 миллиардов новых вирусных частиц в день у нелеченного инфицированного. Наряду со специфическими свойствами обратной транкриптазы ВИЧ, а также большой длиной вирусного генома (около 10 000 нуклеотидов) это создаёт предпосылки к высокой частоте развития мутаций: мутантный ген в каждом положении нуклеотида в вирусном геноме вырабатывается каждый день.

Как правило, развитие мутаций тесно связано с неоптимальной схемой лечения, например, монотерапией. Оно также ставит под угрозу эффективность последующих схем антиретровирусной терапии, поскольку в каждом классе препаратов наблюдается перекрёстная резистентность [4].

Мутации в домене гена обратной транскриптазы изменяют способность ННИОТ связывать фермент. Устойчивость препаратов первого поколения была связана с мутациями в нескольких кодонах. Однако, чтобы вызвать клиническую неэффективность делавирдина, эфавиренца или невирапина, достаточно наличия мутации К103N или Y181C [4].

Препараты второго поколения более устойчивы, для развития резистентности к ним необходимо более одной мутации. Клинические исследования выявили 17 мутаций устойчивости, связанных со снижением ответа на терапию этравирином [5]. Различные мутации в разной степени влияют на восприимчивость вирусов к этравирину. Рилпивирин, будучи препаратом с более высоким генетическим барьером, чем ННИОТ первого поколения, всё же связан с более частыми случаями развития устойчивости по сравнению с этравирином [6].

Фармакокинетика ННИОТ

ННИОТ демонстрируют значительную индивидуальную фармакокинетическую вариабельность. Все одобренные в настоящее время препараты этой группы используют систему цитохрома Р450 для метаболизма и оказывают или индукционное, или ингибирующее действие на определённые изоферменты (например, CYP3A4, CYP2C9). Это приводит к значительному потенциалу лекарственного взаимодействия [7].

За исключением невирапина, ННИОТ в существенной степени связываются с белками (98-99 %), в первую очередь с альбумином и альфа-кислотным гликопротеином. Периоды полураспада ННИОТ в сыворотке крови довольно продолжительны и составляют от 25 до 55 часов, за исключением делавирдина, имеющего более короткий период полувыведения (2-11 часов) [7].

Побочные эффекты

Самым частым побочным эффектом ННИОТ считается сыпь: она развивается в течение первых нескольких недель терапии и проходит при продолжении лечения. Все препараты этого класса, за исключением этравирина, обладают определённой гепатотоксичностью. Так, делавирдин и эфавиренц могут повышать уровень трансаминаз, в то время как невирапин способен вызывать тяжёлое поражение печени, включая некроз [8].

Эфавиренц способен вызывать неблагоприятные реакции со стороны центральной нервной системы — бессонницу, яркие сновидения, головокружение, спутанность создания и галлюцинации. Рилпивирин также связан с неврологическими побочными эффектами, но реже, чем эфавиренц [6].

Устойчивость к побочным эффектам со стороны ЦНС на фоне приёма эфавиренца обычно возникает после нескольких недель терапии. Их можно корректировать за счёт приёма препарата перед сном и отказа от применения во время еды. Лишь у небольшого числа пациентов воздействие на ЦНС может сохраняться и даже потребовать отмены препарата [9].

Использование эфавиренца также связано с повышением риска суицидов примерно в два раза по сравнению с плацебо. Они присутствуют как в начале лечения, так и при длительном применении. К группам риска по развитию суицидальной наклонности на фоне лечения эфавиренцом относятся пациенты, принимающие психоактивные препараты, имеющие психиатрический анамнез, с массой тела менее 60 кг, а также употребляющие инъекционные наркотические средства [10].

Особенности отдельных ННИОТ

Невирапин

Используется, как минимум, в сочетании с двумя другими антиретровирусными препаратами. Относительно безопасен при беременности. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается печёночному метаболизму (период полувыведения — 28 часов). Препарат индуцирует и собственный метаболизм, поэтому дозу увеличивают постепенно. В начале терапии его назначают один раз в день, а спустя две недели увеличивают кратность приёма до двух раз в день (при хорошей переносимости) [1, 4, 10].

Как правило, невирапин применяется в странах третьего мира, в том числе и для антиретровирусной терапии во время беременности. Результаты исследований показали, что он превосходит зидовудин по эффективности при однократном введении во время родов, однако приводит к развитию резистентности у леченных матерей, что может отрицательно повлиять на терапевтический ответ антиретровирусной терапии в дальнейшем [1, 8].

Делавирдин

Принадлежит к семейству бис (гетеро-арил) пиперазинов, открытых учёными компании Upjohn Laboratories. Имеет более объёмную кристаллическую структуру по сравнению с другими ННИОТ, благодаря чему выступает за пределы гидрофобного кармана, с которым связывается. Это объясняет его особый профиль устойчивости. Мутация, связанная с развитием резистентности к делавирдину, расположена на участке места связывания ННИОТ с карманом. Она вызывает гиперчувствительность ко всем другим препаратам этой подгруппы [1, 4].

Как и невирапин, делавирдин применяют в схемах лечения, когда возникает резистентность, которую невозможно предотвратить. Сегодня этот препарат назначают крайне редко.

Эфавиренц

Представитель подкласса бензоксазинов, открытый исследователями Merck в 1995 году. В отличие от невирапина и делавирдина, был изучен в исследованиях III фазы в качестве компонента лечения ННИОТ и продемонстрировал высокую эффективность.

Наиболее часто используемый представитель этой группы при лечении «наивных», то есть не получавших ранее лечения пациентов. Назначают в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Известны комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином в одной таблетке, применяющейся один раз в день [1, 4, 10].

Этравирин

Принадлежит к семейству диарилпиримидиновых соединений, стал результатом многолетних исследовательских усилий учёных из компаний Janssen Research Foundation и Tibotec, направленных на открытие новых ННИОТ с оптимальным профилем устойчивости и повышенным генетическим барьером для развития резистентности. In vitro демонстрирует более высокий генетический барьер устойчивости по сравнению с невирапином и эфавиренцем [4].

Период полувыведения этравирина составляет 41 час. Препарат назначают два раза в день после еды. Самый распространённый побочный эффект — сыпь, которая, как правило, появляется в течение первых 6 недель терапии. Также на фоне применения нередко развивается периферическая нейропатия [1, 10].

Обладает активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к ННИОТ. Из-за потенциально значительных побочных эффектов не применяют в комбинации с другими ННИОТ. Обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ, нуколеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с ингибитором слияния энвуфиртидом [4].

Рилпивирин

Ещё одно соединение, ставшее результатом дальнейшей оптимизации в рамках ННИОТ, направленной на создание препарата с лучшим профилем устойчивости. In vitro демонстрирует профиль резистентности и генетический барьер, сопоставимый с таковым у этравирина. Отличается высокой биодоступностью, в том числе по сравнению с этравирином. Фармакокинетические свойства позволяют применять один раз в день. Переносится лучше, чем эфавиренц, с более низкой частотой невропсихиатрических нежелательных явлений, сыпью, меньшим количеством липидных нарушений [4, 10].

ЗИДОВУДИН (ZIDOVUDINE) ОПИСАНИЕ

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналог тимидина. Активен в отношении ВИЧ. После проникновения в клетку зидовудин последовательно метаболизируется до зидовудина трифосфата, который конкурирует с природным субстратом тимидинтрифосфатом за встраивание в цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию и рост вирусной ДНК. Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.

После приема внутрь быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы - 30-38%. Метаболизируется в печени.

T 1/2 после приема внутрь и в/в введения - 1 ч. Выводится с мочой: 14-18% - в неизмененном виде, 60-74% - в виде метаболитов.

Показания активного вещества ЗИДОВУДИН

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 мес): первичные проявления (стадия 2Б, 2В по классификации В.И. Покровского) при снижении содержания CD4 лимфоцитов ниже 400-500/мкл, стадия инкубации (стадия 1), стадия вторичных заболеваний (3А, 3Б, 3В), стадия острой инфекции (2А), дети без симптомов болезни, имеющие значительное снижение иммунного статуса. Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

Режим дозирования

Устанавливается индивидуально и зависит от стадии заболевания, степени сохранности резервов костного мозга, массы тела больного, реакции на лечение.

Для приема внутрь взрослым - 500-600 мг/сут, кратность приема - 2-5 раз/сут; детям в возрасте от 3 мес до 12 лет - 360-720 мг/м 2 /сут в 4 приема.

В/в взрослым - по 1-2 мг/кг каждые 4 ч; детям - по 120 мг/м 2 каждые 6 ч.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактацидоз, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности КФК, ЛДГ.

Дерматологические реакции: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.

Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

Противопоказания к применению

Нейтропения (число нейтрофилов менее 750/мкл), уровень гемоглобина ниже 7.5 г/дл, повышенная чувствительность к зидовудину, одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Установлено, что зидовудин проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли зидовудин с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

С особой осторожностью применяют при печеночной недостаточности - рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.

Применение при нарушениях функции почек

С особой осторожностью применяют при почечной недостаточности - рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.

Применение у пожилых пациентов

С особой осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста - рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.

Особые указания

С особой осторожностью применяют при почечной и печеночной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста, в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.

В период лечения необходимо систематически проводить исследования функции печени и периферической крови (в первые 3 месяца лечения - каждые 2 недели; затем не реже 1 раза в месяц). Лечение следует прекратить, если уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл и/или число нейтрофилов менее 750/мкл. После восстановления этих показателей (обычно после 2-недельного перерыва) лечение можно возобновить.

Следует прервать лечение при нарастающей гепатомегалии, быстром увеличении активности печеночных трансаминаз и развитии лактацидоза.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, метаболизирующиеся в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, индометацин, кетопрофен, кодеин, морфин, оксазепам, лоразепам, циметидин, сульфаниламиды), могут теоретически конкурировать с зидовудином за метаболизм и снижать его клиренс. Поэтому при одновременном применении повышается риск развития токсического действия зидовудина или взаимодействующих с ним препаратов.

При одновременном применении с дапсоном, пентамидином, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином увеличивается риск развития токсического действия

При одновременном применении с рибавирином установлен антагонизм в отношении противовирусного действия.

Зидовудин (Zidovudine)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро от белого до белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета и пленочная оболочка.

Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема. Биодоступность составляет 60-70%. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{ss min}) в плазме крови при приеме зидовудина в дозе 200 мг каждые 4 часа составляли 4,5 и 0,4 мкМ (или 1,2 и 0,1 мкг/мл) соответственно.

Распределение

Связь с белками плазмы — менее 38%, поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно. Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

5'-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.

Почечный клиренс зидовудина немного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина не изучена у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с прогрессирующим нарушением функции максимальная концентрация зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Площадь под кривой «концентрация-время» зидовудина увеличивается на 100%; период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5'‑глюкуронида зидовудина, однако, признаков токсического действия не наблюдается. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5'‑глюкуронида зидовудина увеличивается.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует коррекции дозы препарата, однако, поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин — противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека ( ВИЧ ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно.

Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α‑полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин — один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ . Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в позициях 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ , и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой 6‑ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.

Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной антиретровирусной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса ( НИОТ ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).

Читайте также: