Печень при болезни Ниманна-Пика - диагностика

Обновлено: 28.04.2024

Для цитирования: Сквoрцoв В.В., Гoрбaч А.Н. Поражение печени при болезнях накопления // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 24. С. 64-67.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

В статье освещены этиопатогенез, классификация, клинические проявления и особенности диагностики наиболее распространенных лизосомных болезней накопления. Представлены сведения об основных патологических процессах, развивающихся в печени при данных заболеваниях.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лизосомные болезни, тезаурисмозы, болезнь Гоше, гепатоспленомегалия, цирроз, стеатоз, энзимодиагностика

Болезни накопления - обширная группа заболеваний, характеризующихся нарушением обмена веществ и патологическим накоплением в клетках органов и крови метаболитов, а также гиперплазией элементов макрофагальной системы в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах и других органах, что объясняет системный характер заболеваний. Наибольшее значение в развитии патологии печени имеют тезаурисмозы с наследственно обусловленным дефектом лизосомных ферментов 4.

Эпидемиология

Болезни накопления, в частности лизосомные, относятся к орфанным заболеваниям. Частота отдельных форм варьируется от 1:40 000 до 1:1 000 000, а суммарная частота составляет 1:5000-1:8000 живых новорожденных. Как правило, тезаурисмозы дебютируют на первом году жизни и в более старшем возрасте [1, 2, 4].

В большинстве своем болезни накопления характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования, с одинаковой частотой регистрируются у женщин и мужчин. Вместе с тем встречаются формы с Х-сцепленным рецессивным наследованием, как правило свойственные лицам мужского пола [2].

Лизосомные болезни накопления - панэтнические заболевания. Например, такой тезаурисмоз, как болезнь Гоше, нередко наблюдается у евреев-ашкенази (один случай на 450-500 человек) [4, 5].

Этиопатогенез

Молекулярные механизмы этиопатогенеза лизосомных болезней накопления сходны и обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул, таких как гликолипиды, гликопротеины и гликозаминогликаны. Мутации соответствующих генов нарушают синтез, созревание и транспорт собственно лизосомных ферментов, белков-активаторов или белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу 6.

В патогенезе тезаурисмозов в роли главных аффектированных клеток выступают макрофаги и моноциты, присутствующие практически во всех органах и тканях, накапливающих первичный субстрат в лизосомах. В результате патологического накопления продуктов неполного расщепления нарушается функция клеток различных тканей и появляются клинические симптомы тяжелого прогрессирующего заболевания, протекающего, в частности, с поражением печени, а также других органов и систем [1, 2, 4, 8].

Варианты одной и той же болезни накопления зависят от степени дефекта активности фермента. Если активность фермента значительно снижена или отсутствует полностью (тотальный дефект), возникает тяжелая инфантильная форма болезни. При частичном снижении активности развивается ювенильная форма. При сохранной активности фермента в пределах 10-20% имеет место взрослая форма с хроническим течением [4].

Классификация и клинические проявления

Классификация тезаурисмозов основана на принципе их распределения по характеру накапливаемого субстрата (таблица) [2].

Болезнь Гоше - наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления. Заболевание возникает на фоне недостаточности фермента бета-D-глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкозилцерамидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы (главным образом в печени, селезенке и костном мозге). Количество и размер лизосом резко возрастают, в результате чего клетки погибают. Гистохимически это проявляется наличием «пенистых» клеток, нагруженных липидами, с эксцентрично расположенной цитоплазмой (клетки Гоше) [1, 2, 4, 5, 7]. Одна из особенностей данных клеток - большая продолжительность жизни. Они стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли альфа и макрофагального колониестимулирующего фактора. Избыток глюкозилцерамидов сопряжен с выраженной гепатоспленомегалией, замещением нормальных, здоровых клеток костного мозга, дисфункцией органов и патологией костной ткани. Последующее накопление клеток Гоше приводит к формированию цирроза печени, портальной гипертензии с асцитом [2, 5, 7].

Выделяют три типа болезни Гоше, один из которых протекает злокачественно, с развитием грубых неврологических нарушений. К клиническим проявлениям относятся также геморрагический синдром (носовые кровотечения, геморрагическая сыпь), поражение опорно-двигательной системы (остеопороз, остеосклероз, асептический некроз), гиперпигментация кожных покровов, задержка физического и полового развития [1, 3-5].

Еще одна патология накопления, приводящая к выраженной дисфункции печени, - дефект лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ). Клинически данное заболевание может протекать в двух фенотипических формах [1, 7]:

болезни Вольмана (быстро развивающаяся форма ДЛКЛ с началом в младенческом возрасте);

болезни накопления эфиров холестерина (медленно прогрессирует и манифестирует в более старших возрастных группах).

Отложение эфиров холестерина в ткани печени приводит к развитию микровезикулярного стеатоза. Поврежденные гепатоциты замещаются соединительной тканью. Вначале развивается фиброз, затем цирроз печени. При повреждении слизистой оболочки кишечника возникает синдром мальабсорбции и мальдигестии, проявляющийся диареей, метеоризмом, стеатореей разной степени выраженности, а также избыточным бактериальным ростом. Возникающая впоследствии спленомегалия свидетельствует о прогрессировании заболевания [1, 7, 9, 10].

Поражение печени и селезенки при болезни Ниманна - Пика типа C входит в висцеральный синдром и характеризуется изолированной спленомегалией неясного генеза, гепатоспленомегалией, длительной холестатической неонатальной желтухой и фетальным асцитом [4, 6, 7]. Холестатическая желтуха может варьироваться от транзиторной гипербилирубинемии с преимущественным повышением уровня конъюгированного билирубина до тяжелой холестатической гепатопатии, приводящей к печеночной недостаточности и смерти пациента в возрасте до одного года. Характерные комбинации симптомов, которые с высокой долей вероятности позволяют предположить наличие болезни Ниманна - Пика типа C, - спленомегалия и вертикальный супрануклеарный паралич взора, спленомегалия и атаксия, спленомегалия и шизофреноподобные психозы [6, 8].

Клинические симптомы большинства болезней накопления обычно непатогномоничны и вписываются в рамки общетерапевтической патологии. Этим обусловлено длительное отсутствие адекватного диагноза у пациентов с подобными симптомами [1, 2, 7].

Диагностика

Алгоритм диагностики болезней накопления включает сбор анамнеcтических данных, физикальный осмотр, проведение лабораторных и инструментальных исследований, дополнительных обследований и консультаций по показаниям [1, 3, 6].

Золотым стандартом, позволяющим диагностировать болезни накопления, считается определение активности фермента - энзимодиагностика, например биохимическое определение активности лизосомной кислой липазы в пятнах высушенной крови на специальных диагностических фильтрах или исследование активности кислой бета-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови и культуре фибробластов с целью диагностики болезни Гоше. При болезни Ниманна - Пика в лейкоцитах и кожных фибробластах определяются снижение активности кислой сфингомиелиназы разной степени, повышение активности маркерного фермента лизосом - хитотриозидазы в плазме крови. Для первичного скрининга также используется тест на оксистерол/триол методом ГХ ТМС (газовая хроматография - масс-спектрометрия) [1, 2, 5].

Второе место по доказательности принадлежит генетическому исследованию. Методы молекулярно-генетической диагностики включают прицельный, мутационный и секвенационный анализ, что позволяет определить мутацию в 99% случаев у лиц с ферментативно подтвержденной недостаточностью. Однако сложность и высокая стоимость в сочетании с длительностью проведения делают молекулярный анализ доступным лишь для специализированных лабораторий [1, 5, 6, 8].

На третьем месте в диагностике тезаурисмозов - характерная клиническая картина и выявление аффектированных клеток при проведении гистологических исследований.

При диагностике болезни накопления эфиров холестерина в биоптатах обнаруживается ярко-желто-оранжевая ткань печени, гистологически выявляются большие, заполненные липидами гепатоциты и клетки Купфера с характерным микровезикулярным стеатозом. Патогномоничным признаком считается наличие кристаллов эфиров холестерина или их осколков в гепатоцитах. Данные гистологического исследования могут ошибочно толковаться, в результате чего устанавливаются неверные диагнозы неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, криптогенной болезни печени и др. [1, 9, 10].

Сегодня доказано, что биопсия печени при болезнях накопления может быть заменена неинвазивными методами диагностики. Для оценки состояния внутренних органов используют различные методы визуализации, включая ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ).

Для определения размеров печени и селезенки, динамического наблюдения за пациентами с болезнью Гоше рекомендуют использовать МРТ, поскольку этот метод не несет лучевой нагрузки. Скопление клеток Гоше имеет тенденцию к слиянию в конгломераты и образованию узлов, которые могут быть визуализированы при УЗИ или МРТ. При УЗИ узлы в печени могут быть гипо-, гиперэхогенными или смешанной эхогенности. На МР-томограммах узлы обычно изоинтенсивны паренхиме печени [3].

Долгое время при лизосомных болезнях накопления проводили только симптоматическую терапию, однако в настоящее время при некоторых из них используют заместительную терапию рекомбинантными ферментами [7, 11].

Прототипом энзимной терапии лизосомных болезней накопления является болезнь Гоше. Для лечения пациентов с этой болезнью были созданы три рекомбинантных фермента с использованием маннозо-рецепторов макрофагов для проникновения энзимов в лизосомы. Два из них - имиглюцераза и велаглюцераза альфа давно применяются для терапии болезни Гоше 1-го типа. Третий фермент - талиглюцераза альфа используется у пациентов старше 18 лет в США с 2012 г. Эффективность заместительной энзимной терапии при 2-м и 3-м типах болезни Гоше остается сомнительной [5, 7, 11].

До недавнего времени заместительная терапия дефицита лизосомной кислой липазы считалась неосуществимой. В 2013 г. были опубликованы первые данные эффективности рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазы у детей с ДЛКЛ. К настоящему моменту накоплена обширная доказательная база, позволяющая использовать рекомбинантную лизосомную липазу (себелипаза альфа) в качестве патогенетической заместительной ферментной терапии при ДЛКЛ. Согласно результатам исследований, 52-недельная терапия способствует снижению уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы на 58 и 40% соответственно, липопротеинов низкой плотности - на 60%, общего холестерина - на 39%, триглицеридов - на 36%. Уровень липопротеинов высокой плотности повышается на 29%, объем печени и объем жировой ткани печени снижается на 12 и 55% соответственно [5, 7, 11, 12].

Разработка и внедрение новых высокоэффективных генно-инженерных препаратов, использование которых способствует регрессу тяжелых патологических процессов, повышению качества и продолжительности жизни больных и уменьшению степени их инвалидизации, считается ведущим направлением в терапии лизосомных болезней накопления.

Липоидозы ( Лизосомные болезни накопления липидов , Липидозы , Ретикулоэндотелиозы )

Липоидозы - наследственные заболевания, связанные с нарушением метаболизма жиров, отложением липидов и их метаболитов в различных органах и тканях. Общие клинические проявления представлены прогрессирующим расстройством интеллектуальных и двигательных функций, поражением костей, кожи, центральной нервной системы, глаз и внутренних органов (печени, почек, селезенки). Диагностика основана на лабораторных исследованиях ферментативной активности, количества токсичного субстрата, наличия мутации в генах. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Синонимичные названия липоидозов - липидозы, ретикулоэндотелиозы, лизосомные болезни накопления липидов. К данной группе относится сфингомиелиноз, болезнь Тея-Сакса, болезнь Гоше, семейные гиперлипидемии и некоторые другие заболевания. Общей характеристикой является патологическое накопление липидов внутри клеток организма в результате дефекта ферментных систем. Липоидозы относятся к группе редких (орфанных) заболеваний. Их распространенность очень низка, для отдельных типов патологий составляет от 1:40 тыс. до 1:1 млн. и реже. Суммарная частота - 1:7 тыс. Большинство липидозов имеют прогредиентное течение, приводят к инвалидизации и ранней смерти.

Причины липоидозов

Определяющим фактором развития липидозов является генетический дефект, который обуславливает полную или частичную недостаточность лизосомальных ферментов, расщепляющих сложные липиды. Наследование болезней происходит по аутосомно-рецессивному механизму. Это означает, что новорожденный оказывается больным, если получает мутационный ген от каждого родителя (имеет пару дефектных генов в аллели). Когда мутация передается только от матери или отца, то ребенок является ее носителем и остается здоровым.

Исключительный механизм передачи дефекта у болезни Фабри. В отличие от других липидозов, она наследуется по X-сцепленному рецессивному типу. Гемизиготные пациенты мужского пола больны, передают мутацию только дочерям. У девочек заболевание всегда проявляется при наличии двух рецессивных (измененных) генов. Иногда симптомы липидоза проявляются у пациенток с одним дефектным геном, когда доминантный ген оказывается инактивированным (причины этого не выяснены).

Патогенез

Патогенетической основой большинства липоидозов является генетически детерминированный ферментативный дефект - энзимопатия. Вследствие этого лизосомы клеток накапливают липиды и промежуточные продукты их метаболизма, что ведет к прогрессивному нарастанию нарушения функций органов. При синдроме Вольмана определяется недостаточность кислой этеразы, становится невозможным полный цикл обмена холестерола, повышается содержание его эфиров в лизосомах селезенки, печени, надпочечников, кишечника и костного мозга. У пациентов с болезнью Гоше снижено или полностью отсутствует производство бета-глюкозидазы; в печени, селезенке, костном мозге скапливаются продукты расщепления сфинголипидов. Болезнь Нимана-Пика развивается на базе дефицита сфингомиелазы, характеризуется повышением количества сфингомиелина во многих клетках, особенно в гепатоцитах, нейронах. При идиотии Тэя-Сакса существует дефект N-ацетилгексозаминидазы, происходит накапливание ганглиозидов в головном мозге.

Классификация

Наследственные нарушения метаболизма сложных липидов представлены группой различных по происхождению заболеваний, которые на патогенетическом уровне связаны с патологией жирового обмена. Для липоидозов характерно скопление сложных липидных соединений внутри лизосом клеток. В зависимости от того, какой липид не расщепляется до конца и откладывается в тканях, выделяют несколько типов болезней:

Гликолипидозы. При данном типе заболеваний невозможен полный распад гликолипидов - соединений, состоящих из углеводов и жирных кислот. Гликолипидозы представлены цереброзидозами (сфинголипидоз Гоше, болезнь Краббе), сульфатидозами (метахромотическая лейкодистрофия), церамидолигозидозами (болезнь Фабри, церамидлактозидлипоидоз), ганглиозидозами (болезнь Сандхоффа, ранняя детская амавротическая идиотия).
Липопротеинемии. Обусловлены патологией обмена липидов плазмы крови, основанной на генетическом дефекте ферментов или рецепторов клеток. Липиды плазмы - жирные кислоты, триглицериды, холестерин. Липопротеинемии включают семейную гиперхолестеринемию, комбинированную семейную гиперлипидемию и семейные гиперлипидемии типов I-V.
Сфингомиелиноз. Синонимичное название - болезнь Ниманна-Пика. При развитии этого заболевания в ретикулоэндотелиальных клетках увеличивается содержание фосфолипидного соединения сфингомиелина.

Симптомы липоидозов

Клиническая картина липидозов определяется особенностями вовлечения в патологический процесс органов и систем. При болезни Гоше I типа поражается печень, селезенка, кости и костный мозг. Симптомы включают увеличение размеров печени, хрупкость костей, анемию, лейкопению, снижение свертываемости крови. II тип заболевания разворачивается с преимущественным повреждением ЦНС и печени. Наблюдаются судорожные приступы, мышечный гипертонус, спастичность, интеллектуальная недостаточность, расстройства акта глотания. У людей с галактозилцерамидным липидозом (болезнью Краббе) снижается функциональность миелиновой оболочки. Развивается гипервозбудимость, рвота, судороги, задержка психомоторного развития с прогрессирующим снижением интеллекта и зрения.

При метахромотической лейкодистрофии патологически изменяется миелиновая оболочка. Основные симптомы - гипотония мышц рук и ног, снижение (отсутствие) сухожильных рефлексов, атаксия, атрофия зрительных нервов, нистагм, спастический тетрапарез, глухота, интеллектуальное и моторное недоразвитие. Клинические признаки болезни Андерсона-Фабри разнообразны, одними из наиболее распространенных являются нейропатическая боль (умеренной и легкой выраженности, в ступнях и ладонях) и кризы Фабри - сильные жгучие боли в конечностях приступообразного характера. Дополнительно возникает гипогидроз или ангидроз, непереносимость физических нагрузок, ангиокератомы, расстройства слуха, сердечно-сосудистой и почечной функций.

При развитии синдрома Сандхоффа определяется общая вялость, гипотонус мышц конечностей, трудности сосания и глотания, прогрессирующая задержка моторного и психического развития, двигательная слабость, шумы в сердце, судороги, слепота, увеличение селезенки. При ранней детской амавротической идиотии больше всего поражается центральная нервная система. К концу первого полугодия ухудшается реакция детей на внешние сигналы (лица близких, игрушки), утрачиваются двигательные навыки, снижается познавательный и игровой интерес. Нарушается зрение вплоть до слепоты. Формируются судорожные припадки.

Первые симптомы сфингомиелиноза - вялость, малоподвижность, апатичность, отказ от еды, рвота. Позже увеличивается живот (гепатомегалия), конечности становятся худыми, кожа приобретает коричневатый оттенок, периоды заторможенности сменяются гипервозбуждением. Дети отстают в психофизическом развитии. Диагностируется умеренная гидроцефалия, гипертермия, спастический парез ног и рук, приступообразная асфиксия.

Проявления гиперлипопротеинемий обнаруживаются в возрасте до 10 лет. Для всех форм болезней свойственно отложение подкожного жира в виде ксантом, а также абдоминальные боли, панкреатит, гепатоспленомегалия (скопление липидов в селезенке, печени). При комбинированной семейной гиперлипидемии и гиперлипидемии II типа возможен ранний атеросклероз сосудов. При гиперлипидемиях IV и V типа - снижение чувствительности к глюкозе, ИБС.

Осложнения

Липоидозы протекают с развитием недостаточности жизненно важных органов. Наиболее частыми осложнениями становятся заболевания сердца и сосудов, ЦНС, почек, легких, печени. Пациенты страдают от атеросклероза сосудов, сердечной и дыхательной недостаточности, ишемической болезни сердца, хронической почечной и печеночной недостаточности, аденом и цирроза печени, инсультов, транзиторных ишемических атак. При типах заболеваний, совместимых с жизнью, зачастую нарушено двигательное и психическое развитие. Многие больные оказываются неспособны к самообслуживанию, обучению и овладению профессией, нуждаются в пожизненном уходе со стороны окружающих.

Диагностика

Липоидозы не являются узкоспециализированными заболеваниями, поэтому их выявлением и лечением занимаются педиатры, гематологи, гастроэнтерологи, ревматологи, неврологи, психиатры и врачи-генетики. На первичном этапе диагностики проводится сбор семейного анамнеза: при наследственном характере ферментопатии у больного могут быть родственники с подтвержденным диагнозом липидоза. При сборе клинических данных специалисты обращают внимание на время начала симптомов: чаще всего болезнь проявляется в период новорожденности или первого года жизни, редко - у детей постарше или взрослых. К специфическим методам обследования пациентов относят:

Анализ активности дефектного фермента. Исследованию подвергаются различные биоматериалы - плазма крови, лейкоциты, сухие пятна крови, культура фибробластов кожи, биопсийный материал почек, печени. При липоидозах определяется недостаток активности определенного фермента: от легкого снижения до полного отсутствия.
Количественное исследование липидов. В крови и биопсийном материале органов анализируется содержание патологически накапливаемых липидов и промежуточных продуктов их обмена. У больных липоидозом показатели превышают норму. Параллельно изучаются изменения строения пораженных клеток.
Секвенирование ДНК. Выявление дефектного гена в хромосоме является наиболее точным, но трудоемким методом диагностики наследственных болезней. Широко применяется в рамках перинатальной и преимплантационной диагностики, в случаях, когда вышеперечисленные анализы не дают однозначного представления о диагнозе.
Визуализирующие исследования органов. Дополнительно проводится диагностика состояния пораженных органов - сердца, печени, желчного пузыря, селезенки, легких, почек, головного мозга. Используется УЗИ, МРТ, КТ, ЭКГ, ЭЭГ. Процедуры позволяют оценить размеры, выявить структурные изменения и новообразования в органе.

Лечение липоидозов

Терапия данной группы заболеваний - сложная задача для врачей разных специальностей. Методы лечения несовершенны и продолжают разрабатываться, при некоторых видах болезней возможно добиться лишь временного улучшения самочувствия больного, при других достижима стойкая ремиссия. Общая схема медицинской помощи больным состоит из трех компонентов:

Ферментозаместительная терапия. В организм пациентов вводятся препараты с искусственно выделенным дефицитарным ферментом. Инъекции выполняются пожизненно, позволяют восстановить метаболизм липидов.
Субстратредуцирующая терапия. Лечение направлено на снижение интенсивности образования патологически накапливаемого соединения (сложного липида, его метаболитов). Используются молекулы с низкой массой, которые стимулируют остаточную активность фермента.
Симптоматическая терапия. Препараты подбираются индивидуально на основании клинической картины болезни. Распространено применение антиконвульсантов, обезболивающих средств, ингибиторов АПФ, гепатопротекторов. При отдельных видах липоидозов использование симптоматических лекарств является единственным способом лечения.

Прогноз и профилактика

Липоидозы характеризуются гетерогенностью генетического дефекта и выраженной клинической полиморфностью. Большинство из них имеет непрерывное прогрессирующее течение. Правильная диагностика и своевременное лечение позволяют увеличить продолжительность жизни больных, а при легких формах способствуют улучшению адаптации. Профилактика возможна на этапе планирования и в первые месяцы беременности. Супружеским парам с высоким риском передачи болезни ребенку рекомендуется медико-генетическое консультирование, а в первом триместре - исследование амниотической жидкости и материала биопсии хориона на наличие мутаций генов.

1. Лизосомные болезни накопления липидов у детей/ Захарова И.Н. и др.// Медицинский совет. - 2016 - №1.

Болезнь Ниманна-Пика ( Липоидный гистиоцитоз , Нелейкемический ретикулез , Сфингомиелиновый липидоз , Сфингомиелиноз , Фосфатидоз )

Болезнь Ниманна-Пика - это редкое наследственное заболевание, характеризующееся накоплением липидов в различных органах и тканях, что приводит к нарушению их функций. Отличительной особенностью является выраженный клинический полиморфизм. Наиболее частыми считаются очаговые неврологические симптомы, задержка нервно-психического развития, гепато- и спленомегалия. В диагностике используется определение активности специфических ферментов, гистологические исследования, церебральная томография, молекулярно-генетический анализ. Для лечения применяются симптоматическую, субстрат-редуцирующую терапию.

Болезнь Ниманна-Пика (БНП, сфингомиелиноз, сфингомиелиновый липидоз) относится к группе лизосомных болезней накопления. Впервые нозология была описана немецким педиатром А. Ниманном в 1914 г., в 1930 г. немецкий патологоанатом Л. Пик опубликовал патоморфологические данные. Выделяют 3 типа заболевания, различающиеся по патогенезу, эпидемиологии, характеру течения. Распространенность типов А и B среди общей популяции составляет 1 случай на 250 000 человек, типа С - 1 на 120-150 000 населения. У евреев-ашкенази тип А встречается намного чаще, по разным данным 1:40 000-1:100 000.

Причины

В основе возникновения всех разновидностей болезни Ниманна-Пика лежат генетические мутации. Типы А и B вызваны мутацией гена SMPD-I, расположенного в локусе 11p15.4-p15.1. Это ген кодирует энзим кислую сфингомиелиназу. Причиной типа С являются мутации генов NPC1 (локус 18q11-q12) и NPC2 (локус 14q24). Данные гены кодируют белки-переносчики, участвующие в транспорте холестерина и других липидов внутри клетки. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Механизмы развития заболевания на патогенетическом уровне при разных типах болезни Ниманна-Пика несколько различаются. В результате генетической мутации при БНП-А возникает практически полная недостаточность кислой сфингомиелиназы, что ведет к быстрому накоплению сфинголипидов в ЦНС и других внутренних органах.

Это сопровождается стремительным развитием грубой неврологической симптоматики и летальным исходом уже в раннем детском возрасте. Другая разновидность мутации того же гена при типе B вызывает лишь 20%-е снижение функциональной активности сфингомиелиназы. Поэтому отложение липидов происходит преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенка).

При болезни Ниманна-Пика типа С из-за нарушения работы белков-транспортеров в клетках накапливаются разные классы липидов - неэстерифицированный холестерин, сфингомиелин, гликосфинголипиды. Поражается нервная система, внутренние органы. Агрегации холестерина вызывают вторичное снижение активности сфингомиелиназы за счет подавления ее синтеза.

В клинической практике выделяются 3 основные разновидности БНП:

Тип А (классический инфантильный). Самая тяжелая форма. Характеризуется ранним началом, прогрессирующим течением, быстрым наступлением смерти.
ТипB(висцеральный). Типично более умеренное течение, поздний дебют. Неврологические симптомы практически отсутствуют.
Тип С. Наиболее распространенный вид с крайне разнообразной симптоматикой. В зависимости от возраста начала манифестации подразделяется на следующие формы:

неонатальная - до 3 месяцев;
ранняя младенческая - от 3 месяцев до 2 лет;
поздняя младенческая - от 2 до 6 лет;
юношеская (ювенильная) - от 6 до 15 лет;
взрослая - старше 15 лет.

Симптомы болезни Нимана-Пика

Тип А

Первые признаки появляются почти с самого рождения - это увеличение печени, селезенки, лимфоузлов. С 4-6 месяцев у ребенка снижается аппетит, присоединяются тошнота, рвота. Такие базовые навыки, как способность удерживать голову, ходьба, речь, значительно задерживаются. На втором году жизни формируется спастичность мышц. При глубоком нейродегенеративном поражении головного мозга развиваются нарушение дыхания и сердцебиения, что является основной причиной смерти.

Тип В

Для данной разновидности неврологические симптомы не характерны. Основные симптомы - гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, частые респираторные инфекции. Поражение дыхательной системы несет наибольшую угрозу для жизни. Инфильтрация альвеол приводит к формированию интерстициальной патологии легких к 20-25 годам, поэтому пациенты испытывают серьезные проблемы с дыханием.

Тип С

Данный тип болезни Ниманна-Пика отличается широким спектром клинических симптомов. Наиболее часто заболевание дебютирует с 7-12 лет. Помимо задержки общего развития имеется снижение общего мышечного тонуса, нарушение походки, координации движений, часто возникают падения. Специфичным неврологическим признаком является ограничение движения глаз при взгляде вверх и вниз.

Еще одним патогномоничным, но редким симптомом считается геластическая катаплексия - внезапная потеря мышечного тонуса в ногах, руках или шее, которая провоцируется эмоциями, например смехом. Ребенок испытывает затруднения при произношении слов или звуков, речь становится невнятной, неразборчивой. Возможны непроизвольные болезненные спазмы мышц лица или кистей рук. Вследствие нарушенного глотания часто возникают поперхивания при приеме пищи.

Нередко происходят тонико-клонические, генерализованные эпилептические припадки. У ребенка значительно ухудшается способность к обучению, запоминанию, быстро утрачиваются недавно приобретенные навыки. У 25% пациентов встречаются острые психозы с галлюцинациями. Иногда отмечаются депрессия, биполярное, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Из симптомов поражения внутренних органов характерна гепатоспленомегалия с холестазом.

Для заболевания характерно большое количество осложнений. К наиболее опасным относятся остановка дыхательной или сердечной деятельности вследствие поражения глубинных структур головного мозга. При неонатальной форме БНП типа С быстро прогрессирует печеночная, дыхательная недостаточность, высока вероятность развития водянки плода.

Из-за снижения тонуса мышц глотки возможно попадание пищи в дыхательные пути (аспирация). Инфильтраты в легких способствуют возникновению пневмоний, увеличению давления в сосудах малого круга кровообращения, формированию легочного сердца (правожелудочковой сердечной недостаточности). Отложение липидов в печеночной ткани может привести к циррозу печени.

Курацией больных с БНП занимаются врачи-педиатры, неврологи. При физикальном обследовании важен неврологический осмотр - оценка мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, мозжечковых проб. Дифференцировать болезнь Ниманна-Пика необходимо с болезнью Гоше, Тея-Сакса, Вильсона-Коновалова. Для уточнения диагноза назначаются дополнительные методы исследования:

Рутинные лабораторные исследования. В АОК часто отмечается снижение количества тромбоцитов, реже - гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов. В биохимическом анализе крови обнаруживается увеличение концентрации печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина, холестерина.
Специфические лабораторные тесты. При типах А, B БНП в лейкоцитах выявляется уменьшение уровня кислой сфингомиелиназы. При типе С в крови резко повышены активность хитотриозидазы, содержание продуктов окисления холестерина - 7-кетостерола, холестан-3,5,6-триола.
Томографические методы. На КТ или МРТ головного мозга визуализируется атрофия коры больших полушарий и мозжечка, истончение мозолистого тела, умеренное расширение желудочков.
Гистологические исследования. При окраске биоптата кожи филипином наблюдаются интенсивно светящиеся области, сконцентрированные вокруг ядер, которые представляют собой скопления неэстерифицированного холестерина. В аспирате костного мозга отмечается инфильтрация пенистыми клетками (клетками Ниманна-Пика), лазурные гистиоциты.
ДНК-диагностика. Самый точный метод исследования, позволяющий достоверно подтвердить болезнь Ниманна-Пика - молекулярно-генетическое тестирование, при котором определяются мутации генов SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Лечение болезни Ниманна-Пика

Консервативная терапия

Всем пациентам показана обязательная госпитализация в стационар. Специфическая терапия БНП-А и БНП-В пока не разработана, проводится только симптоматическое лечение. Для прерывания начального звена патогенеза БНП-С назначается субстрат-редуцирующая терапия - препарат миглустат, блокирующий начальные этапы синтеза гликосфинголипидов.

Таким образом значительно уменьшается накопление сфинголипидов в тканях. Благодаря приему миглустата удается добиться замедления прогрессирования и регресса неврологической симптоматики. Препараты для симптоматической терапии всех видов болезни Ниманна-Пика следующие:

Противосудорожные. Для предупреждения эпилептических припадков назначаются антиконвульсанты - карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин.
Психотропные. С целью коррекции психических расстройств применяются нейролептики (хлорпротиксен), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин).
Холиноблокаторы и миорелаксанты. Пациентам с дистонией и мышечными спазмами целесообразно использование биперидена, баклофена, тизанидина.
Желчегонные. Для борьбы с внутрипеченочным холестазом эффективным препаратом является урсодезоксихолевая кислота.
Антидиарейные ЛС и спазмолитики. При развитии диспепсических симптомов на фоне приема миглустата дополнительно назначается лоперамид, дротаверин.
Статины. Для снижения уровня холестерина в крови применяется аторвастатин или розувастатин.

Хирургическое лечение

Оперативные вмешательства оказались успешными только в случае болезни Ниманна-Пика-В. Трансплантация стволовых клеток костного мозга у части пациентов позволяет уменьшить степень висцеральных симптомов - гепатоспленомегалии, интерстициального поражения легких. При гиперспленизме с панцитопенией выполняется спленэктомия. Развитие цирроза печени с тяжелой печеночной недостаточностью служит показанием к пересадке печени.

Экспериментальное лечение

Продолжаются исследования по поиску эффективных методов лечения болезни Ниманна-Пика. При экспериментах на лабораторных мышах под влиянием генной терапии в клетках повышалась активность сфингомиелиназы. В настоящее время на стадии клинических испытаний находится препарат 2-гидроксипропил-бетациклодекстрин и заместительная ферментотерапия БНП типа В.

Паллиативное лечение

На позднем этапе заболевания с запущенным нейродегенеративным процессом применяются меры по облегчению состояния больного. При выраженном нарушении глотания может возникнуть необходимость в зондовом питании или наложении гастростомы для того, чтобы обеспечить пациента достаточным количеством питательных веществ и жидкости.

В большинстве случаев прогноз для жизни при болезни Ниманна-Пика неблагоприятный. Относительно доброкачественным считается тип В, при котором не затрагивается нервная система. При типе А продолжительность жизни составляет 1-4 года, при типе C - около 10-20 лет с момента постановки диагноза. Наиболее частыми причинами смерти выступают поражения мозговых структур, регулирующих дыхательную и сердечную деятельность.

Реже летальный исход наступает от тяжелых инфекций дыхательных путей, печеночной недостаточности. Основным методом первичной профилактики является пренатальная диагностика на ранних сроках беременности. В ворсинах хориона молекулярно-генетическими тестами определяется наличие мутаций NPC1, NPC2, SMPD-1; в амниоцитах исследуется активность сфингомиелиназы.

1. Болезнь Ниманна-Пика, тип С - лизосомная патология с нарушением внутриклеточного транспорта липидов/ Клюшников С.А.// Нервные болезни. - № 1. - 2014.

2. Болезнь Ниманна-Пика типа С. Клинические примеры/ Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букин Т.М., Савина Д.А., Пилия С.В., Петрухин А.С.// Педиатрическая фармакология. - Том 7, №5 - 2010.

3. Болезнь Ниманна-Пика тип С: молекулярные механизмы патогенеза и подходы к лечению/ Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Губина Е.Б., Савин Д.А., Ильина Е.С., Пилия С.В., Печатникова Н.Л., Бологов А.А.// Эффективная фармакотерапия. Педиатрия, спецвыпуск «Неврология». - 2011.

Болезнь Нимана - Пика (сфингомиелиноз)

Болезнь Нимана - Пика (сфингомиелиноз) (ранняя детская форма). Частота заболевания составляет 1 случай на 100 000 детей. Заболевание описали A. Niemann в 1914 г. и в 1922 г. L. Pick.

Болезнь Ниманна-Пика объединяет группу сфингомиелолипидозов, характеризующихся накоплением сфингомиелина вследствие снижения активности фермента сфингомиелиназы, катализирующего гидролиз сфингомиелина с образованием фосфорилхолина и церамидных остатков.

Что провоцирует / Причины Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

В основе заболевания лежит отсутствие фермента сфингомиелинидазы.

Патогенез (что происходит?) во время Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Первичным биохимическим дефектом является дефицит фермента, катализирующего гидролиз сфингомиелина; при этом происходит накопление и отложение сфингомиелина и холестерина в клетках ретикуло-эндотелиальной системы и в мозге. По-видимому, холестерип играет особую роль как липид-ортанизатор. обеспечивающий взаимодействие липидных молекул. Поэтому задержка одного липида в цитоплазме клеток может приводить ко вторичному повышению других липидов.

При патоморфологическом исследовании выявляются значительное увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов и наличие в них крупных гистиоцитарных клеток с обильным включением жировых веществ типа сфингомиелина, а также накопление сфигмомиелина в нервных и глиальных клетках, их демиелинизация, рубцевание и фиброз.

Симптомы Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Заболевание начинается в возрасте 3-5 мес с анорексии, рвоты, раздражительности, затем наступает апатия. Происходит увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов. Они становятся плотными, болезненными. Вначале отмечается остановка общего развития, затем утрата моторных навыков. Теряется интерес к окружающему. Выявляются также гипертонус, реже гипотония мускулатуры, эпилептические припадки, уменьшение болевой чувствительности. У больных снижается острота зрения, затем наступают слепота и глухота. У 20-60 % больных обнаруживается вишневое пятно на глазном дне.

Выделяют три основных типа болезни Ниманна - Пика - А, В и С, которые различаются временем начала, тяжестью неврологических и висцеральных проявлений.

Заболевание встречается во всех этнических группах, однако частота типа А выше среди евреев-ашкенази и составляет 1: 100.

Тип А (классическая инфантильная форма, острая нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется после рождения и характеризуется поражением внутренних органов и ц.н.с. Уже в 3 месяца отмечаются трудности вскармливания, гипотрофия, а в 6 месяцев выявляется гепатоспленомегалия. Как правило, печень увеличивается раньше, чем селезенка. Дети истощены, характерны большой выступающий живот и тонкие конечности. Из неврологических нарушений отмечаются мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, отсутствие реакции на окружающее, остановка моторного развития, затем утрата уже приобретенных навыков. Рано снижается слух. Кожа приобретает коричневато-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина. Примерно в 50% случаев выявляется вишнево-красное пятно в области желтого пятна сетчатки. Также описаны помутнение роговицы, коричневое прокрашивание передней капсулы хрусталика. Больные дети умирают обычно на третьем году жизни.

При типе В (висцеральная форма, хроническая форма без вовлечения нервной системы) основные клинические проявления развиваются позже, чем при типе А. Спленомегалия появляется в возрасте 2-6 лет, позднее поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения ц.н.с. отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена.

Тип С (подострая, юношеская форма, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1-2 года и характеризуется нейровисцеральными нарушениями. Сначала появляется гепатоспленомегалия (менее выражена по сравнению с типами А и В), может наблюдаться холестаз. Неврологические симптомы развиваются на фоне поражения внутренних органов, отмечаются мышечная гипотония, повышение глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, а также интенционный тремор, умеренная атаксия, судороги. Большинство больных погибает в возрасте 5-15 лет.

Диагностика Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Лабораторная диагностика основана на обнаружении в биопсийном материале лимфатического узла, печени или селезенки сфингомиелина. В лейкоцитах и культуре фибробластов находят снижение содержания или отсутствие фермента.

Дифференциальный диагноз проводится с другими внутриклеточными липидозами, лейкодистрофпями, гепатитами.

Лечение Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Лечение симптоматическое. Некоторая стабилизация процесса и улучшение общего состояния наблюдаются при назначении витаминов, переливании крови, плазмы, введении тканевых экстрактов.

Профилактика Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Профилактика болезни Ниманна - Пика заключается в проведении медико-генетического консультирования и обследования в специализированных клиниках с целью выявления гетерозигот по аутосомно-рецессивному гену. Проводится также пренатальная диагностика: определяют активность сфингомиелиназы в культуре амниотических клеток.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Нимана - Пика (сфингомиелиноз):

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Трудный диагноз. Болезнь Ниманна - Пика, тип С

Л.С. НАМАЗОВА-БАРАНОВА 1, 2, 3, А.К. ГЕВОРКЯН 1, 2,, Н.Д. ВАШАКМАДЗЕ 1, Л.С. ВЫСОЦКАЯ 1, А.М. МАМЕДЬЯРОВ 1, д.м.н., Т.В. МАРГИЕВА 1, 2
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
3 Российский научный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

В условиях современных диагностических возможностей и повышения уровня знаний врачей все чаще выявляют болезни, которые ранее считались крайне редкими. Наряду с достижениями фармакологической промышленности, своевременная диагностика и назначение адекватной терапии позволяют во многих случаях сохранить жизнь ребенку и замедлить прогрессирование болезни. Статья посвящена редкой, генетически обусловленной патологии из группы лизосомных болезней, наследуемой аутосомно-рецессивно, — болезни Ниманна - Пика, тип С. Подробно представлены варианты клинического течения и методы диагностики.

Болезни накопления — группа редких генетически детерминированных болезней, обусловленных нарушением синтеза лизосомных ферментов, контролирующих внутриклеточное расщепление макромолекул (гликозаминогликанов, гликолипидов, гликопротеинов) и внутрилизосомным их накоплением, что приводит к прогрессирующему нарушению функции поврежденных органов. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются печень, селезенка, центральная нервная система, костная система 4. В результате мутации гена снижается активность того или иного фермента (до 10-20% нормы), что характерно для мукополисахаридозов и гликогенозов. В редких случаях нарушается т. н. сортировка молекул внутри клеток. Последнее свойственно болезни Ниманна - Пика, тип С (НП-С), которая представляет собой сфингомиелиновый липидоз, развивающийся в результате наследственной недостаточности белков, участвующих во внутриклеточном транспорте липидов, и вторичного снижения активности сфингомиелиназы (до 20% нормы). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гены NPC1 и NPC2 локализуются в локусах 18q11-q12 и 14q24.3. Болезнь обусловлена мутацией гена NPC1 (95%) или NPC2 (4%), в 1% случаев молекулярно-генетический дефект идентифицировать не удается 2.

Классификация

В зависимости от молекулярно-генетического дефекта выделяют два типа заболевания: болезнь Ниманна - Пика, тип С, 1-го типа и болезнь Ниманна - Пика, тип С, 2-го типа. Первоначально выделяли в отдельную форму болезнь Ниманна - Пика, тип D, выявляемую в изолятах Новой Шотландии, но в дальнейшем было показано, что причиной этой формы болезни также являются мутации гена NPC1 [2, 5, 10].

Эпидемиология

НП-С относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Заболевание распространено повсеместно. Частота заболевания — 1 : 120 000-1 : 150 000 живых новорожденных. Высокая частота болезни НП-С 1-го типа отмечена среди некоторых генетических изолятов: французской колонии Акадия (Новая Шотландия), групп бедуинов в Израиле, испанских поселений в Колорадо и Нью-Мексико (США), что связано с эффектом основателя [11, 12].

Клинические формы болезни Ниманна - Пика, тип С

Болезнь может манифестировать в любом периоде жизни — от внутриутробного до пожилого возраста, но чаще признаки НП-С появляются в раннем детском возрасте и быстро прогрессируют, приводя к нарушению функций поврежденных органов. Течение болезни и продолжительность жизни пациента во многом зависят от возраста, в котором произошел дебют. Выделяют следующие формы НП-С: неонатальную, младенческую, позднюю младенческую, юношескую и взрослую [2, 11-13].

Неонатальная форма (дебют до 3 мес.) характеризуется развитием внутриутробной водянки плода. После рождения преобладает мышечная гипотония и задержка психомоторного развития, которые прогрессируют и приводят к нарушениям интеллекта. Приблизительно в половине случаев отмечаются внутрипеченочный холестаз, желтуха и гепатоспленомегалия, которые с возрастом могут полностью исчезнуть. Редко наблюдается молниеносное течение с развитием тяжелой формы холестатической желтухи и неблагоприятным исходом на первом полугодии жизни от печеночной недостаточности. В небольшом числе случаев развивается дыхательная недостаточность [9, 10, 13].

При младенческой форме (3 мес. - 2 года) основные клинические симптомы НП-С (гепатоспленомегалия, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония) появляются на первом году жизни. Большинство пациентов никогда не приобретают навыки самостоятельной ходьбы. Интеллектуальное развитие обычно не страдает. По мере прогрессирования болезни происходит вовлечение в патологический процесс пирамидной системы, постепенно развивается снижение когнитивных функций [11].

НП-С в 60-70% случаев обычно манифестирует в позднем младенческом и раннем детском возрасте (поздняя младенческая форма — 2-6 лет). Первыми клиническими симптомами этой формы являются мозжечковые расстройства (шаткость при ходьбе, дизартрия, дисметрия), которые обычно проявляются в возрасте 3-5 лет. В 90% случаев наблюдается гепатоспленомегалия различной степени выраженности. По мере прогрессирования болезни (в т. ч. при юношеской форме) практически у всех пациентов развивается вертикальный супрануклеарный офтальмопарез [14]. На начальных этапах происходит замедление движения глазных яблок по вертикали, постепенно прогрессирующее до полного ограничения вертикального, а иногда и горизонтального взора. Нередко отмечается задержка речевого развития. В дальнейшем постепенно утрачиваются ранее приобретенные двигательные навыки, проявляются интеллектуальные нарушения, развивается дисфагия и дизартрия, реже демиелинизирующая периферическая полинейропатия [14, 15]. Неблагоприятный исход при поздней младенческой форме обычно наступает в первую декаду жизни [2, 13].

При юношеской форме болезни НП-С первые симптомы обычно появляются в возрасте от 6 до 15 лет в виде нарушения усвоения школьного материала, письма, снижения внимания, памяти, гиперактивного поведения, что приводит к установлению неправильного диагноза. В некоторых случаях болезнь манифестирует с психиатрических нарушений, таких как нарушение поведения, шизофреноподобный синдром, депрессия [2, 11]. В 20% случаев наблюдается геластическая катаплексия: кратковременная приступообразная утрата мышечного тонуса, приводящая к падению больного без потери сознания, чаще возникающая на фоне сильных эмоциональных реакций (например, во время смеха) [16, 17]. Со временем прогрессируют мозжечковые расстройства, появляются дисфагия, дизартрия и ухудшается интеллектуальное развитие. Частыми симптомами НП-С являются экстрапирамидные расстройства в виде различных дистонических гиперкинезов. В половине случаев развиваются фокальные и/или генерализованные эпилептические приступы, трудно поддающиеся адекватной антиэпилептической терапии. На поздних стадиях НП-С нарастают пирамидные нарушения в виде повышения мышечного тонуса, оживления сухожильных рефлексов, появления патологических рефлексов, бульбарно-псевдобульбарного синдрома; развивается деменция, децеребрационная или декортикационная ригидность. Гепатоспленомегалия обычно не наблюдается. Неблагоприятный исход чаще развивается в конце второго - начале третьего десятилетия жизни, обычно от интеркуррентных инфекций 16.

Взрослая форма. Симптомы болезни НП-С появляются на втором-третьем десятилетии жизни, но могут возникнуть и в возрасте старше 50 лет [18]. Характерно медленно прогрессирующее течение болезни. Постепенно развиваются мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия, дисметрия), мышечная дистония, различной степени выраженности интеллектуальные расстройства. Нередко у взрослых болезнь НП-С манифестирует с развития биполярных расстройств 17. При этой форме эпилептические приступы развиваются редко, не характерно увеличение селезенки и вертикальный надъядерный офтальмопарез.

В настоящее время основными методами диагностики НП-С считают биохимические тесты, позволяющие выявить нарушение внутриклеточного транспорта и гомеостаза холестерина. Наличие мутаций NPC1- или NPC2- генов в сочетании с характерными клиническими проявлениями подтверждает диагноз. Для изучения новых мутаций необходимы дополнительные исследования [1, 2, 5, 6, 9].

Для диагностики болезни биохимическими методами требуется наличие живых клеток (обычно культуры фибробластов кожи).

Самым чувствительным и специфичным методом считают тест с окрашиванием филипином. Фибробласты культивируют в среде с большим содержанием липопротеидов низкой плотности, после чего клетки фиксируют и окрашивают филипином. В 85% случаев («классический биохимический фенотип») при флюоресцентной микроскопии в исследуемых клетках обнаруживают многочисленные флюоресцирующие (заполненные холестерином) перинуклеарные пузырьки. Менее выраженное накопление холестерина отмечается в 15% случаев («вариантный биохимический фенотип»). Интерпретировать результаты микроскопии в таких случаях часто трудно, а результаты могут быть как ложноположительными, так и ложноотрицательными [19, 20].

Второй по информативности тест — измерение скорости образования эфира холестерина, индуцированного липопротеинами низкой плотности, в культуре фибробластов [19, 20]. В клеточных линиях пациентов с «классическим биохимическим фенотипом» скорость этерификации холестерина близка или равна нулю; при «вариантном биохимическом фенотипе» наблюдается легкое нарушение этерификации холестерина. Соответственно, результаты теста могут оказаться неоднозначными. В таких случаях для подтверждения диагноза необходим анализ генетических мутаций. Учитывая сложность, высокую стоимость и трудоемкость биохимического исследования, при положительной пробе с филипином часто сразу проводят анализ мутаций [19, 20].

Биохимические тесты недостаточно информативны в случае гетерозиготных носителей болезни НП-С: результаты пробы с филипином при этом могут быть нормальными; наблюдаются легкие нарушения, сходные с таковыми в «вариантных» клеточных линиях [20, 21].

Исследование мазков костного мозга, окрашенных филипином (а также по Гимзе), позволяет выявить пенистые клетки, заполненные холестерином, считается экспресс-методом скрининга НП-С, однако не дает возможности установить окончательный диагноз [20, 21].

Для пренатальной диагностики НП-С следует использовать молекулярно-генетический метод [5].

Гистологические методы предполагают исследование биоптатов тканей с помощью световой и электронной микроскопии. Обнаруживают характерные (но неспецифические) пенистые клетки и/или голубые гистиоциты в костном мозге, селезенке, печени, легких и лимфатических узлах (при световой микроскопии), в некоторых случаях выявляя скрытое поражение кожи, скелетных мышц и глаз [16, 22, 23]. Отсутствие изменений при световой микроскопии не исключает диагноз болезни НП-С (например, проявляющейся холестатическим поражением печени у новорожденных).

Патогномонично для НП-С обнаружение полиморфных цитоплазматических включений при электронной микроскопии биоптатов печени или кожи, однако, их выявляют не всегда [5, 16, 22].

Генетическое исследование является золотым стандартом для окончательной верификации диагноза, а также для пренатальной диагностики [5, 16]. Молекулярно-генетическое исследование генов NPC1 и NPC2 проводится в специализированных лабораториях. В некоторых случаях для выявления мутации NPC1 необходимо выполнить комбинированное исследование gДНК и cДНК [5, 6, 16, 23].

Выявление носителей и пренатальный диагноз

В случае подтверждения диагноза болезни НП-С необходимо осуществить генетическое консультирование пациента: уточнить характер заболевания, тип наследования, дать рекомендации по планированию семьи (с проведением пренатальной диагностики). ДНК рекомендовано исследовать у обоих родителей.

Пренатальный диагноз может быть установлен на основании исследования хорионических ворсинок на 10-12-й нед беременности. Предпочтительным считают молекулярно-генетический анализ, для которого (в отличие от биохимической пренатальной диагностики) не требуется культура клеток [5].

Поскольку время начала специфической и адекватной симптоматической терапии имеет решающее значение для прогноза при болезни НП-С, важно как можно раньше выявить болезнь — установить диагноз. Данная проблема побудила группу исследователей во главе с профессором F.A. Wijburg к созданию алгоритма диагностики болезни НП-С [29].

Ученые поставили перед собой следующие цели:

1) разработать прогностический инструмент «индекс подозрения болезни НП-С» и валидировать специфичность и чувствительность показателей на основании анализа историй болезней пациентов;
2) разработать балльную шкалу оценки симптомов и их комбинаций для оценки вероятности диагноза болезни НП-С;
3) разработать простой инструмент, который мог бы позволить врачам различных специальностей, не знакомым с проблемой болезни НП-С:
— понимать основные симптомы и проявления,
— предположить у пациента болезнь НП-С как возможный диагноз.

В рамках данного исследования все симптомы болезни НП-С были разделены на три основные категории: висцеральные, неврологические и психиатрические. Ретроспективный анализ данных 216 пациентов, направленных на обследование с подозрением на болезнь НП-С в 7 центров Европы и Австралии, позволил оценить диагностическую важность каждого отдельного симптома и их совокупности. По результатам статистического анализа, симптомы внутри каждой категории были разделены на 5 групп по степени вероятности болезни НП-С: от наиболее вероятных (40 баллов/пункт), таких как вертикальный супрануклеарный паралич взора и геластическая катаплексия, до маловероятных или дополнительных (1 балл/пункт), таких как гипотония, судороги и миоклонус. К примеру, атаксия встречается примерно у 80% пациентов с болезнью Ниманна - Пика, тип С [1], как симптом в данном алгоритме оценена в 10 баллов (средний индекс вероятности). Подобный симптом может встречаться при многих других наследственных болезнях, то есть специфичность его невысока. В то же время необъяснимая изолированная спленомегалия, встречающаяся примерно в 50% случаев болезни НП-С [20], является высокоспецифичным симптомом этой патологии (20 баллов).

В разделе «висцеральные симптомы» учитываются также данные анамнеза. Несмотря на возможность полного разрешения в течение первого года жизни затяжной желтухи, гепатоспленомегалии (в случае их наличия у пациентов в периоде новорожденности), эти симптомы являются важными для постановки диагноза.

В ходе разработки диагностического алгоритма была проведена оценка взаимосвязи симптомов. Наличие у пациента одновременно симптомов из категорий «неврологические» и «висцеральные» повышает прогностический балл НП-С на 40, как и сочетание висцеральных и психиатрических симптомов. Сочетание неврологических и психиатрических симптомов оценено в 20 баллов. Дополнительно оценивается семейный риск: 40 баллов — при наличии родных братьев/сестер или родителей с болезнью Ниманна - Пика, тип С, 20 баллов — двоюродных братьев/сестер с данной патологией.

Суммарная оценка или прогностический балл позволяет врачу разработать тактику дальнейшего ведения пациента:

Читайте также: