Органические нитраты в лечении стенокардии. Механизмы действия нитратов при стенокардии.

Обновлено: 20.09.2024

кандидат медицинских наук Н. В. Беляев
НИТРОПРЕПАРАТЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 2 год 2001 стр. 05-18 Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
нитроглицерин, изосорбида динитрат; изосорбида 5-мононитрат.
Органические нитраты.
Органические нитраты являются полиольными эфирами азотной кислоты (R-O-NO2).
Механизм действия нитратов.
1. Внутри гладкомышечной клетки сосуда, в том числе коронарной артерии, нитраты взаимодействуют с SH-группами (нитратными рецепторами), образуя оксид азота (NO), который структурно соответствует физиологическому эндотелиальному расслабляющему (релаксирующему) фактору. Под влиянием оксида азота повышается активность гуанилатциклазы, что ведет к увеличению в гладкомышечной клетке цГМФ и далее к снижению содержания в клетке ионизированного кальция, расслаблению гладкомышечной клетки и вазодилатации, включая расширение коронарных артерий.
У больных ИБС продукция эндотелиального расслабляющего фактора (NO) коронарными и другими артериями значительно снижена, нитраты восполняют этот недостаток. Таким образом, нитраты устраняют коронароспазм, расширяют коронарные артерии, улучшают коронарный коллатеральный кровоток.

2. Оказывают дилатирующее влияние на периферические сосуды, особенно на вены. Венозная дилатация приводит к снижению венозного возврата крови, падению давления наполнения левого желудочка с уменьшением ударного объема. Однако минутный объем при этом поддерживается рефлекторной тахикардией в ответ на снижение главным образом диастолического давления (В. И. Метелица, 1994). Под влиянием нитратов происходит умеренная дилатация артериол, снижается периферическое сопротивление, что сопровождается увеличением ударного объема. Таким образом, нитраты вызывают снижение пред - и постнагрузки, что облегчает работу сердца и уменьшает потребности миокарда в кислороде, снижает выраженность ишемии. Уменьшаются также размеры сердца и напряжение стенки левого желудочка.

3. Перераспределяют внутримиокардиальный кровоток в пользу ишемизированного участка благодаря расширению коллатералей в коронарной системе.

4. Уменьшают агрегацию тромбоцитов и улучшают микроциркуляцию. Жизненно важными для кардиологических больных являются три органических нитрата: 1) нитроглицерин; 2) изосорбида динитрат; 3) изосорбида 5-мононитрат.

умеренно выраженные: несильная головная боль (обусловлена вазодилатацией и затруднением оттока венозной крови из головного мозга), ощущение распирания в голове, шум в ушах, покраснение лица, тахикардия, жжение под языком;
значительно выраженные: сильная головная боль, головокружение, значительная артериальная гипотензия.

1% спиртовой раствор нитроглицерина - выпускается во флаконах по 5 мл. Применяется для купирования приступа стенокардии, для чего следует накапать 4 капли раствора (это соответствует 1 таблетке нитроглицерина) на кусочек сахара и положить под язык. При отсутствии эффекта прием препарата повторяется в той же дозе через 5 мин, но не более 3 раз в течение 15 мин. Для некоторых больных эффективной антиангинальной дозой являются 2-3 капли препарата.
Побочные эффекты аналогичны таковым у таблеток нитроглицерина. Для уменьшения побочных явлений нитроглицерина его целесообразно сочетать с раствором ментола (капли Вотчала), при этом сохраняется антиангинальный эффект нитроглицерина.
Капсулы нитроглицерина - в 1 желатиновой капсуле содержится 0,05 мл 1% масляного раствора нитроглицерина (т.е. 0,5 мг препарата). Для купирования приступа стенокардии необходимо раздавить капсулу зубами и поместить ее под язык.

кровоизлияние в мозг;
повышенное внутричерепное давление;
выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм. рт. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);
гиповолемия (ЦВД ниже 4-5 мм рт. ст.);
аллергическая реакция на нитраты;
закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением (при открытоугольной форме глаукомы нитроглицерин не противопоказан).

приступ стенокардии;
кардиальная астма, отек легких.

нестабильная стенокардия, особенно быстропрогрессирующая;
инфаркт миокарда (острый период);
вазоспастическая форма стенокардии;
острая левожелудочковая недостаточность, тяжелое течение хронической недостаточности кровообращения.

артериальная гипотензия (у 18% больных), она зависит от скорости введения и положения больного (чаще наблюдается при быстром введении и возвышенном положении больного);
головная боль (у 2% больных);
синусовая брадикардия вследствие активации блуждающего нерва (у 4% больных);
синусовая тахикардия - увеличение ЧСС на 10-20 мин' при высокой скорости введения (у 1% больных);
побочный эффект пропиленгликоля (растворителя нитроглицерина в фирменных препаратах) в виде артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

аллергические реакции и гиперчувствительность к нитроглицерину;
артериальная гипотензия;
некорригируемая гиповолемия, низкое ЦВД;
нарушение мозгового кровообращения.

Буккальные формы нитроглицерина. Буккальные формы нитроглицерина - лекарственные формы нитроглицерина, которые накладываются на слизистую оболочку верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Препараты выпускаются в виде пластинок из полимера, которые рассасываются, нитроглицерин высвобождается, всасывается слизистой оболочкой полости рта и поступает в системный кровоток, минуя печень, т.е. не подвергается печеночному метаболизму.
Пластинки Тринитролонга - тонкие полимерные пластинки, содержащие 1, 2 и 4 мг нитроглицерина. Препарат применяется как для купирования, так и для предупреждения приступа стенокардии. Пластинка накладывается на верхнюю десну спереди над клыками. Эффект наступает через 1-2 мин и длится в течение всего срока рассасывания пластинки (в среднем 3-4 часа).
Разовая доза препарата назначается индивидуально, с учетом времени полного рассасывания пластинки, содержащей 1 мг нитроглицерина.
При рассасывании пластинки на слизистой оболочке верхней десны в течение 1-1,5 ч следует назначить больному пластинки с содержанием 1 мг нитроглицерина, при рассасывании в течение 2-3 ч - 2 мг, при рассасывании до 6 ч - 3-4 мг.
Если необходимо увеличить поступление нитроглицерина в организм больного (интенсивная ходьба, подъем на несколько этажей и т.д.), следует 2-3 раза лизнуть пластинку языком, не сдвигая ее с места, и дополнительное количество нитроглицерина сразу же поступит в кровь. Если физическая нагрузка по продолжительности превышает период рассасывания пластинки Тринитролонга, надо применить другую пластинку, приклеив ее с противоположной стороны. Наиболее целесообразно назначать пластинки Тринитролонга прерывисто, т.е. непосредственно перед ожидаемой нагрузкой, а также для купирования приступа стенокардии (антиангинальный эффект наступает через 1-2 мин и не уступает сублингвальным таблеткам нитроглицерина). Если больной купировал приступ стенокардии Тринитролонгом, а физическая нагрузка прекратилась до рассасывания пластинки, то лучше вынуть пластинку изо рта.
При регулярном и частом наклеивании пластинок в течение суток через 4-5 недель может развиться толерантность к препарату и необходимо сделать перерыв в приеме нитратов на 3-5 дней. После этого эффект Тринитролонга восстанавливается. В дальнейшем следует избегать частого наклеивания пластинок в течение суток.
При наклеенной пластинке Тринитролонга запрещается прием алкоголя. Если пластинка в полости рта набухает, но не рассасывается, это указывает на окончание срока годности препарата.

профилактика приступов стенокардии, особенно у тяжелых больных стенокардией покоя в ночное время;
лечение сердечной недостаточности (нитроглицериновая мазь применяется в качестве периферического вазодилататора);
сочетание стенокардии с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, когда прием нитратов внутрь может оказаться невозможным.

Препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения. Препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения выпускаются в ампулах и флаконах.
Изокет - выпускается в ампулах по 10 мл с содержанием 10 мг изосорбида динитрата, растворенного в изотоническом растворе натрия хлорида.

нестабильная стенокардия;
острая левожелудочковая недостаточность, в частности, при инфаркте миокарда.

кардиогенный шок;
тяжелая артериальная гипотензия (при лечении Изокетом внутривенно систолическое АД должно быть не ниже 90 мм рт. ст.).

Изосорбид-5-мононитрат.
Изосорбид-5-мононитрат (И-5-М) - это фармакологически активный метаболит изосорбида динитрата, не метаболизирующийся в печени. Метаболизм И-5-М происходит в почках с образованием неактивных метаболитов. Имеются следующие лекарственные формы, содержащие синтезированный изосорбид-5-мононитрат.
Моно Мак, Монизид, Монизол, Моносан, Плодин - выпускается в таблетках по 20 и 40 мг, Изомонит и Эфокс - в таблетках по 20 мг, Моночинкве - в таблетках по 40 мг.
Начало антиангинального действия этих таблеток - через 35-45 мин после приема, длительность действия - не более 6 ч. Назначаются они по 20-40 мг 3-4 раза в день. Прием таких доз в течение 2 недель вызывает развитие толерантности к нитратам, более редкий прием меньших доз (по 20 мг 2-3 раза в день) при длительном приеме не вызывает развития толерантности. Также имеются таблетки И-5-М продленного действия: Моно Мак 50Д, Моночинкве Ретард, Эфокс лонг , содержащие 50 мг И-5-М, Оликард Ретард и Пектрол содержат 40 или 60 мг И-5-М в таблетке, а Моно Мак Депо - 100 мг.
При этом ретардированные формы, содержащие 40-50 мг И-5-М являются наиболее предпочтительными препаратами для лечения больных со стенокардией напряжения 2-3 функциональных классов, в связи с тем, что длительность действия препаратов менее 24 часов и при однократном приеме он не вызывает развития толерантности к нитратам.
Побочные действия нитратов продленного действия те же, что у нитроглицерина, применяемого сублингвально.

Список сокращений: ИБС - ишемическая болезнь сердца цГМФ - циклический гуанинмонофосфат ЦВД - центральное венозное давление И-5-М - изосорбид-5-мононитрат

Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.

Классификация нитратов и механизм их действия

Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.

Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.

Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Показания к назначению нитратов

Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival [1]) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.

Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.

Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами

Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2-3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой [2].

Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.

Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами

Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.

Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).

Противопоказания к назначению нитратов

Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом [3].

Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.

Проблемы, возникающие при лечении нитратами

Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).

При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.

Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.

Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.

Как назначать нитраты в клинике

Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного [4]. «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.

Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме [3]. Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.

Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.

При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.

При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.

При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Заключение

Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва

Литература

ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995; 345: 669-685.
Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S.Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 33: 2092-2198.
Марцевич С. Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002; 1: 76-83.

Немного статистики

По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.

Оликард 40 ретард в лечении стенокардии

Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.

Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.

Органические нитраты в лечении стенокардии. Механизмы действия нитратов при стенокардии.

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

С целью избежания развития толерантности рекомендуется прерывистое применение нитратов, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Для купирования приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину сублингвально, для поддерживающего лечения имеются как обычные формы изосорбида динитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина.

The paper discusses clinical aspects of using various dosage forms nitrates, great emphasis is laid on their dosage, the specific features of intravenous nitrates are not dealt with. A mechanism of vasodilator action of nitrates and their hemodynamic effects and pharmacokinetics are outlined. Intermittent usage of nitrates, which provides a nitrate-free interval, is recommended to prevent tolerance. Preference is given to sublingual nitroglycerin to abolish anginal episodes. For maintenance therapy three are available both routine formulations of isosorbide dinitrate and mononitrate and slow-releasing nitroglycerin dosage forms.

Д-р J. van Wijngaarden, врач-ассистент, внутренние болезни; д-р D.J. van Veldhuisen, кардиолог; д-р P.A. de Graeff, специалист по внутренним болезням. Academic Hospital, dep. Cardiology, Hanzeplein 1, 9713 GZ Groningen, Netherlands.

Б лагодаря сосудорасширяющим свойствам нитроглицерин применяется в медицине уже более 100 лет. Фармацевтическая промышленность выпускает нитроглицерин в различных формах для расширения возможностей его клинического применения. Так, разработаны препараты длительного действия, однако из-за возникновения толерантности эффективность этих препаратов долгое время вызывала споры. В настоящее время в этот вопрос внесена определенная ясность, в связи с чем была изменена схема дозирования нитратов.
Как показывает практика, нитраты, к сожалению, еще часто дозируются неправильно. В этой статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, причем основное внимание уделяется дозированию. Особенности применения внутривенных форм в статье не рассматриваются.

Механизм действия нитратов

Сосудорасширяющий эффект нитратов был описан уже во второй половине прошлого столетия, однако механизм их действия до недавнего времени был неизвестен. Лишь с открытием "производимого эндотелием расслабляющего фактора" - ПЭРФ (endothelium derived relaxing factor - EDRF) в 80-х годах стало возможным лучше понять действие нитратов. ПЭРФ - эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO). ПЭРФ продуцируется интактным эндотелием сосудов и стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) благодаря этому повышается, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда (см. рисунок).
Расширение сосуда, вызванное экзогенными органическими нитратами (R-NO₃), такими как нитроглицерин, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат, не зависит от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота (NO₂) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения - RSH (см.рисунок). NO₂ может также превращаться в NO через образование азотистой кислоты (HNO₂). Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры.

Гемодинамический эффект

Нитраты по-разному влияют на венозную и артериальную сосудистые системы. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Антистенокардическое действие нитратов обусловлено главным образом уменьшением венозного, а не артериального (коронарного) сосудистого тонуса. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки. Это приводит в конечном итоге к уменьшению потребления кислорода миокардом. Из-за меньшего напряжения стенки увеличивается также доставка кислорода благодаря лучшему кровообращению в субэндокардиальных интрамуральных областях во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровоснабжение ишемических областей.
Нитраты также увеличивают доставку кислорода путем расширения артериальных коронарных сосудов, в особенности более крупных сосудов сопротивления и крупных эпикардиальных сосудов. При этом не наблюдается значимых проявлений "феномена обкрадывания". Нитраты обладают способностью расширять не только нормальные, но и атеросклеротические сосуды. Благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей. Наконец, нитраты снижают тонус периферических артерий. Благодаря этому уменьшается периферийное, или системное, сопротивление, следствием чего является меньшее потребление кислорода. Для достижения этого эффекта необходимы более высокие дозировки, чем для воздействия на венозный сосудистый тонус.

Фармакокинетика

Нитроглицерин эффективен уже через 2 - 3 мин после приема. Время действия короткое (15 - 30 мин), поскольку препарат очень быстро и практически полностью метаболизируется в печени. Время полураспада составляет всего 2 - 4 мин. При приеме через рот нитроглицерин неэффективен или его эффект незначителен. После всасывания в желудочно-кишечном тракте нитроглицерин в первую очередь попадает в печень, где он немедленно превращается в биологически неактивные метаболиты (метаболизм "первого прохождения"). Нитроглицерин эффективен при сублингвальном, оромукозальном, внутривенном или чрескожном применении, потому что при этом он избегает метаболизма первого прохождения. Биологическая доступность нитроглицерина после сублингвального применения может сильно варьировать и в среднем умеренна вследствие неполной резорбции.
Из-за короткого времени действия применение нитроглицерина ограничено. В 30-х годах были разработаны препараты с более длительным периодом действия. В 1948 г. был синтезирован изосорбид динитрат. С тех пор этот препарат широко применяется при лечении стенокардии - не только для предотвращения, но и для купирования приступов. Изосорбид динитрат обладает, как и нитроглицерин, некоторыми качествами, которые ограничивают клиническое применение этого средства. Резорбция изосорбида динитрата практически полная, но из-за значительного метаболизма первого прохождения биологическая доступность составляет в среднем лишь 25%, причем крайние значения сильно варьирует. Время полураспада короткое (30 - 60 мин). Изосорбид динитрат расщепляется в печени с образованием таких важнейших метаболитов, как изосорбид-2- и изосорбид-5-мононитрат. Оба вещества фармакологически активны. После орального применения изосорбида динитрата уровень в плазме 5-мононитрата в 3 - 5 раз выше, чем 2-мононитрата. 5-Мононитрат также предлагается в качестве противостенокардического средства (генерическое название - изосорбид мононитрат).
В противоположность изосорбиду динитрату 5-мононитрат не подвергается метаболизму первого прохождения. Биологическая доступность после орального применения составляет почти 100% и варьирует незначительно. Время полураспада составляет 4 - 5 ч, т.е. значительно больше такового ранее названных нитратов. Метаболиты изосорбида мононитрата фармакологически неактивны.

Формы, применяемые при стенокардии

Для лечения острых приступов стенокардии и для поддерживающей терапии применяются различные формы (см. таблицу). Для лечения острых приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину. Он быстро всасывается и дает эффект. Наиболее известной формой применения является сублингвальная таблетка. В последние годы все чаще применяется нитроглицерин в виде спрея. Спрей столь же эффективен, как и сублингвальная таблетка, и сохраняется в течение более длительного времени. Возможным вторым преимуществом спрея является более быстрая резорбция, которая к тому же в меньшей степени зависит от местных условий, таких как сухость во рту. Скорость действия, однако, различается незначительно.
Изосорбид динитрат можно также использовать для купирования приступов стенокардии, хотя он действует не так быстро, как нитроглицерин. Длительность действия изосорбида динитрата больше, чем таковая нитроглицерина, поэтому изосорбид динитрат может также использоваться в качестве профилактического средства: таблетку растворяют под языком за несколько минут до напряжения. Средство также доступно в виде спрея.
Для поддерживающего лечения стенокардии доступны как обычные таблетки (без замедленного высвобождения), так и соединения с замедленным высвобождением (см.таблицу). Из-за короткого времени полураспада нитроглицерин, изосорбид динитрат и мононитрат необходимо применять 2 - 3 раза в день. Разработаны соединения с замедленным высвобождением, которые можно дозировать менее часто благодаря чему увеличивается верность лечению. Преимуществом препаратов с замедленным высвобождением является также меньшая вариабельность их содержания в плазме. Клиническая эффективность этих долго действующих препаратов в последние годы, однако, оспаривается из-за выработки толерантности.

Толерантность и явления рикошета

Толерантность и явления рикошета после воздействия нитроглицерина были описаны уже в 20-х годах. Работники оружейной промышленности (нитроглицерин входит в состав динамита) жаловались на головную боль в начале рабочей недели. Эти жалобы уменьшались в течение рабочей недели, но в выходные дни возникали с новой силой.
Толерантность. В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Изначально его связывали с истощением запасов сероводородных групп. И действительно, толерантность можно преодолеть путем назначения соединений, содержащих сероводородную группу, таких как ацетилцистеин. В настоящее время выяснилось, что истощения сероводородных групп не происходит, однако уменьшается количество доступных сероводородных групп, необходимых для ферментативного превращения нитратов в NO. Эти клеточные механизмы объясняют развитие толерантности in vitro, которая возникает уже через несколько минут после добавления довольно высоких концентраций нитратов. Толерантность in vivo наблюдается лишь через несколько часов после применения нитратов при гораздо более низких концентрациях в плазме.

Схематическое отражение метаболизма органических нитратов

в гладкомышечной клетке.

R-NO₃ - органический нитрат; R-SNO - нитрозотиол; RSH - редуцированный тиол; RS-SR - дисульфид; NO - моноксид азота; NO₂ - диоксид азота; HNO₂ - азотистая кислота; GC - гуанилатциклаза; GTF - гуанозинтрифосфат; cGMF - цГМФ. В гладкомышечной клетке экзогенные нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Благодаря NO образуется цГМФ, что ведет к расслаблению и вазодилатации.

Кроме того, при длительном применении нитратов происходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит к уменьшению эффекта нитратов и, следовательно, расценивается как толерантность (или псевдотолерантность).
То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко применяться нитроглицериновые пластыри. Противостенокардический эффект этих пластырей по прошествии длительного времени исчезал. Большое исследование, организованное Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам США, выявило, что постоянное (чрескожное) применение нитроглицерина в конечном итоге было не более эффективным, чем использование плацебо, даже в тех случаях, когда применялись высокие дозы. С этого момента рекомендуется прерывистое применение со свободным от нитратов интервалом 8 - 12 ч. Из-за того, что жалобы на стенокардию в большинстве случаев связаны с напряжением, рекомендуется этот свободный от нитратов интервал сочетать с ночным отдыхом.
Впоследствии стало ясно, что частое применение изосорбида динитрата и мононитрата также приводит к развитию толерантности, главным образом при применении препаратов с регулируемым высвобождением. Для этих средств также разработаны прерывистые схемы дозировки (см.таблицу). Толерантность не наблюдается после сублингвального применения нитроглицерина, если только он не используются очень часто в высоких дозировках.
Явления рикошета. Выработки толерантности к нитратам можно избежать благодаря свободному от нитратов интервалу, во время которого чувствительность сосудов к нитратам может восстановиться. Во время этого интервала описано увеличение частоты стенокардии (ночной), что наводит на мысль об эффекте рикошета. В других исследованиях также описан подобный феномен во время прерывистого применения нитроглицериновых пластырей. Проявления рикошета не наблюдаются на фоне постоянного лечения изосорбидом мононитратом с замедленным высвобождением. Удовлетворительного объяснения этому пока не найдено. Проявления рикошета, по-видимому, менее значительны, если нитратный пластырь применяется в комбинации с b(beta)-блокатором или антагонистом кальция.

Побочные явления при использовании нитратов

Важнейшие побочные воздействия нитратов, а именно головная боль и приливы, напрямую связаны с артериальным сосудорасширяющим действием. Также часто наблюдаются головокружение, гипотензия и рефлекторные тахикардии. Эти побочные явления связаны с величиной принятой дозы и уменьшаются в ходе лечения. Поскольку головная боль отмечается главным образом в первые 5 - 6 дней лечения, рекомендуется начинать лечение с низких доз.

Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140(15):819-22 с разрешения главной редакции.

Таблица 1.Схема дозирования нитратов для лечения стенокардии

* Применение 2 или 3 раза в день, последняя доза в 17 ч.
** Пластырь накладывать на 12 - 16 ч (свободный от нитрата интервал 8 - 12 ч).
*** Применение 1 или 2 раза в день, последняя доза в 14 ч.
**** Дюретта: фармацевтическое соединение, благодаря которому вещество дольше остается эффективным.

Нитраты и нитратоподобные средства

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8-12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Применение нитратов в лечении больных ишемической болезнью сердца. Место аэрозольных форм

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

А.Г. ЕВДОКИМОВА, д.м.н., профессор, В.В. ЕВДОКИМОВ, к.м.н., Н.А. КОЖИНА, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы

Нитраты широко применяются в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) около 150 лет. Однако до настоящего времени целесообразность и безопасность применения нитратов в кардиологии является предметом дискуссий. Среди ССЗ именно ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной смертности и инвалидизации. Так, в России в 2006 г. смертность от болезней системы кровообращения составила 56,5% в общей структуре летальных исходов, причем около половины случаев приходится на смертность от ИБС [1]. Наиболее частую клиническую форму ИБС представляет стабильная стенокардия.

По данным Фрамингемского исследования, стенокардия напряжения является первым проявлением ИБС у мужчин в 40,7% случаев, а у женщин -- в 56,5% случаев. Кроме того, установлено, что смертность больных со стабильной стенокардией составляет 2% в год, а у 2--3% ежегодно развивается нефатальный инфаркт миокарда [1--3, 7].

Канадская классификация стабильной стенокардии

Класс 1. Обычная физическая активность (ходьба, подъем по лестнице) не вызывает стенокардии. Стенокардия возникает только при выраженной, быстрой или продолжительной физической активности во время работы или активного отдыха.

Класс 2. Небольшое снижение физической активности. Стенокардия возникает при быстрой ходьбе или быстром подъеме по лестнице, ходьбе в гору, ходьбе или подъеме по лестнице после еды, в холодную, ветреную погоду, после эмоционального стресса, вскоре после пробуждения. Больной может пройти в обычном темпе более 2 кварталов и может подняться более чем на 1 этаж обычной лестницы.

Класс 3. Выраженное снижение физической активности. Стенокардия возникает при ходьбе в обычном темпе менее чем через 2 квартала или при подъеме на 1 этаж.
Класс 4. Невозможность выполнять любую физическую активность без возникновения приступа или дискомфорта. Приступы стенокардии могут возникать в покое.

После того, как 120 лет спустя после применения нитроглицерина была изучена фармакодинамика и открыт эндотелийзависимый фактор релаксации (ЭЗФР), нитраты были включены в базисную терапию коронарных заболеваний. В 1998 г. ЭЗФР был идентифицирован как оксид азота(NO), за открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом континууме была присуждена Нобелевская премия R. Furchgott, L. Jgnarro et F. Murad. Оксид азота обладает ангиопротективными свойствами и вазодилатирующим эффектом, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, оказывает антиоксидантное, антиатерогенное и противовоспалительное действие.

Классификация нитратов

В настоящее время доступны три формы препаратов из группы нитратов: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН). Это создает определенные трудности у практикующего врача при выборе оптимального препарата, особенно у больных ИБС в наиболее частом сочетании с другими заболеваниями: артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом (СД), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хроническими заболеваниями печени (ХЗП) и хронической болезнью почек (ХБП). Сравнительная характеристика нитратов представлена в таблице 1.

Существуют разные лекарственные формы нитратов: для приема внутрь, внутривенного введения, накожного применения и всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. По продолжительности действия и характеру применения различаются следующие нитраты:

1) препараты короткого действия (менее 1 ч): сублингвальные таблетки нитроглицерина и изосорбида динитрата, спреи;
2) препараты умеренно пролонгированного действия (1--6 ч): таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь, буккальные формы нитратов, таблетки изосорбида моно- и динитрата для приема внутрь;
3) препараты значительного пролонгированного действия (6--24 ч): специальные ретардированные формы изосорбида моно- и динитрата, пластыри с нитроглицерином.

Для купирования ангинозного приступа обычно применяются быстродействующие формы нитратов, назначаемых под язык или в аэрозолях. Для профилактики приступов стенокардии применяются препараты с замедленным высвобождением лекарственного вещества: лечебная концентрация препарата в крови достигается обычно в течение 1--2 ч, а затем поддерживается на терапевтическом уровне в течение 24 ч.

Показания к применению нитратов

• для быстрого купирования и профилактики приступов стенокардии при стабильном течении ИБС;
• для уменьшения болевого синдрома при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда (ИМ);
• при стенокардии у больных ХСН и сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка;
• при лечении острой левожелудочковой недостаточности: сердечной астме и альвеолярном кардиогенном отеке легких;
• при лечении изолированной систолической артериальной гипертонии;
• безболевой ишемии миокарда;
• при коморбидных заболеваниях, когда имеет место эндотелиальная дисфункция (ИБС + хроническая обструктивная болезнь легких, ИБС + сахарный диабет, ИБС + хроническая болезнь почек, ИБС + цирроз печени (для уменьшения явлений портальной гипертензии и снижения риска кровотечений)). Перечисленные клинические эффекты неоднократно описывались в текущих научных изданиях и основаны на доказательной медицине [4, 7, 8].

Многие факторы риска ИБС: АГ, дислипопротеидемия (ДЛП), СД, курение и другие приводят к развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД). Под ЭД понимают дисбаланс между эндотелиальными факторами релаксации (оксид азота -- NO), эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, С-тип натрийуретического пептида) и вазоконстрикторными медиаторами (эндотелин-1, супероксиданион, тромбоксан А2, простагландин F2, ингибитор активатора тканевого плазминогена). Ведущим фактором вазодилатации является оксид азота, который образуется в клетках эндотелия из аминокислоты аргинина под действием фермента NO-синтетазы (NOS). NOS-механизм образования NO протекает в присутствии кислорода. При гипоксии активность NOS-механизма снижается и повышается активность нитритредуктазных систем с образованием нитритных и нитратных ионов, оказывающих токсическое действие на организм в целом. Таким образом, при развитии ЭД снижается выработка NO, дефицит которого способствует развитию миокардиальной ишемии. Источником для образования NO в клетках эндотелия являются нитраты.

Механизм действия нитратов

Органические нитраты с современных позиций называют донаторами экзогенного NO. Поступление органических нитратов в организм подвергается биотранформации путем денитрозирования с последующим высвобождением NO через промежуточное образование нитрозотиола (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Образовавшийся NO стимулирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках с повышением синтеза ГМФ, что сопровождается снижением цитозольной концентрации ионов кальция, и, следовательно, релаксации мышц и вазодилатации. По таким же биологическим законам происходят биохимические реакции в тромбоцитах, что и приводит к уменьшению их функциональной активности: снижению агрегации и адгезии тромбоцитов и уменьшению угрозы тромбообразования.

С современных позиций ведущие кардиологи и клинические фармакологи в области кардиологии постулируют, что механизм действия органических нитратов объясняется их эффектом, подобным ЭЗФР (NO), и не зависит от состояния эндотелия. При многих ССЗ наблюдается ЭД с уменьшением синтеза оксида азота, что требует назначения нитратов. Ведущими механизмами в развитии антиишемического эффекта являются:

• NO-заместительная роль при ЭД;
• вазодилатирующий гемодинамический эффект со снижением пред- и постнагрузки [3].

Место нитратов в лечении ишемической болезни сердца

В 1965 г. ИБС была выделена ВОЗ как самостоятельное заболевание в связи с ростом частоты патологии и как определяющий фактор в прогрессировании развития хронической сердечной недостаточности, приводящей к ухудшению качества жизни и прогнозу. У больных ИБС клинические проявления ишемии миокарда развиваются вследствие дисбаланса между потреблением миокардом кислорода и его доставкой. Такой дисбаланс обычно развивается при коронароспазме и если в одном или нескольких коронарных сосудах имеется сужение просвета на 50--70%, т. е. когда стеноз становится гемодинамически значимым. Следует отметить, что коронароспазм крайне редко развивается в интактных артериях.

На потребление миокардом кислорода влияют: уровень систолического артериального давления (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), сократительная способность миокарда и внутримиокардиальное напряжение, диастолическое наполнение, во время которого и происходит кровоснабжение ЛЖ -- доставка кислорода. Увеличение ЧСС, повышение АД, уменьшение времени диастолы приводят к повышению потребности в кислороде сердцем, что и наблюдается при атеросклерозе коронарных артерий. На этом фоне повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), а значит, растет постнагрузка и повышается сопротивление сердечному выбросу, и повышается потребление АТФ -- продукта конечного этапа окислительного фосфорилирования в митохондриях кардиомиоцитов после поступления в них кислорода.

Современное лечение хронических форм ИБС должно включать: нитраты, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы селективных каналов ионов калия, блокатор поздних Na-каналов, антиагреганты, цитопротекторы [1].
При ИБС применение ограничения физической нагрузки и назначение медикаментозной терапии способствует адаптации пациента с хронической коронарной недостаточностью, механизмы которой перечислены ниже.

1. Ограничение физической активности снижает потребность миокарда в O2 и одновременно уменьшает:
• активность пируватдегидрогеназы;
• перенос глюкозы через мембрану;
• активность Ca2+ насоса СПР.
2. Нитраты снижают:
• пред- и постнагрузку;
• вазоспастический компонент;
• перераспределяют внутрикардиальный кровоток в пользу ишемизированных зон;
• дисфункцию эндотелия.
3. Блокаторы β-адренорецепторов:
• снижают потребность миокарда в кислороде (за счет уменьшения ЧСС, АД, удлинения диастолы);
• улучшают коллатеральное кровоснабжение зон ишемии (за счет блокирования пародоксальной вазоконстрикции коронарных сосудов в зоне ишемии);
• ослабляют цитотоксическое и аритмогенное действие катехоламинов на кардиомиоцит при ишемии, стрессе и физической нагрузке;
• умеренно уменьшают вязкость крови.
4. Ингибиторы Ca-каналов снижают энергозатраты миокарда за счет:
• снижения ОПСС;
• снижения сопротивления коронарных артерий;
• увеличения диастолической растяжимости;
• снижения потребления кислорода миокардом.
5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают энергозатраты, уменьшая концентрацию ангиотензина II.
6. Дезагреганты:
• уменьшают агрегацию клеток и тромбоцитов;
• понижают вязкость крови;
• улучшают микроциркуляцию.
7. Статины.
8. Цитопротекторы.
9. Реваскуляризация миокарда.

Нитраты до настоящего времени являются одними из основных ЛС антиангинальной терапии у больных ИБС. Они увеличивают дилатацию вен и артериол, устраняют спазм коронарных артерий, расширяют субэпикардиальные артерии, перераспределяют кровоток, усиливая перфузию ишемизированных зон миокарда, снижают давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление, давление в правом предсердии, пред- и постнагрузку. На клеточном уровне вазодилатирующий эффект органических нитратов реализуется за счет метаболической трансформации их в NO [5].

При ИБС применение нитратов приводит к следующим положительным эффектам:

• снижение потребления О2 за счет уменьшения пред- и постнагрузки за счет расширения системных артерий и вен,
• увеличение и перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного миокарда за счет уменьшения внутримиокардиального напряжения и снятия ишемической контрактуры миокарда,
• улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита NO,
• улучшение реологических свойств крови за счет увеличения подвижности и деформируемости эритроцитов и нормализации тромбоцитарного звена гемостаза,
• торможение процессов атерогенеза, препятствие проникновению клеток воспаления и уменьшение диффузии атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в интиму сосудов,
• цитопротективный противовоспалительный и антиоксидантный эффект за счет вступления NO во взаимосвязь со свободными радикалами кислорода и их нейтрализация [4--6].
Нитраты широко применяются в мировой практике. Так, в составе комбинированной терапии у больных ИБС в России нитраты применяются в 87,3% случаев, в США -- в 61% [5].

Следует подчеркнуть, что по-прежнему в клинической практике имеет особую значимость применение аэрозольных форм нитратов, в частности Изокет спрея (изосорбида динитрат), для купирования приступов стенокардии или для их профилактики перед вызываемой физической нагрузкой, при острой левожелудочковой недостаточности, инфаркте миокарда и в постинфарктном периоде. Назначение аэрозольной формы имеет свои преимущества:

• при нанесении на слизистую оболочку полости рта препарат быстро всасывается и начинает действовать через 1 мин. Большая площадь нанесения и хорошая абсорбция обеспечивают его большую биодоступность, по сравнению с таблетированной формой;
• возможно длительно применять точное дозирование, в отличие от таблеток, активность которых может снижаться после вскрытия упаковки из-за утраты части активного нитроглицерина;
• эффективность спрея не снижается даже при сухости слизистой полости рта;
• аэрозоль может быть применен, если у больного нет возможности принять таблетку, контакт с больным затруднен или у пациента нарушено сознание;
• при использовании спрея происходит быстрое купирование боли за 2--3 мин; продолжительность действия при этом не менее 2 ч.

Аэрозольная форма нитросорбида-динитрата высокоэффективна при купировании стенокардии независимо от ее функционального класса. Положительные эффекты отмечают у 100% больных. Кроме того, отмечено, что Изокет спрей в большей степени повышает сердечный выброс и быстрее снижает давление заклинивания легочных капилляров и давление в правом желудочке по сравнению с приемом таблетированных форм. По мнению А.А. Кириченко и соавт. (2005), у больных со значительным ограничением физической активности из-за стенокардии (III--IV фк) применение спрея Изокет в большей степени улучшает купирование болевых приступов и повышает толерантность к физической нагрузке, что благоприятно влияет и на их эмоциональное состояние.

При применении нитратов возможно развитие толерантности, под которой понимают уменьшение продолжительности и выраженности их эффектов. Предполагается, что причиной развития толерантности являются: уменьшение образования оксида азота, ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз, повышение образования эндотелина-1 как вазоконстрикторного фактора, снижение доступности сульфгидрильных SH-групп, необходимых для реализации эффектов NO. Кроме того, на фоне венодилатации, снижения почечного кровотока активизируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система с образованием ангиотензина-II, мощного вазоконстриктора, вызывающего повышение потребности миокардом кислорода. Это позволило рекомендовать применение ингибиторов АПФ в сочетании с ретардными формами нитратов для преодоления развития толерантности в комплексной терапии больных ИБС.

Чтобы избежать привыкания к нитратам, рекомендуется использовать ретардированные формы ди- и мононитратов, что позволяет добиться выраженного клинического эффекта и минимизировать риск развития лекарственно-обусловленных осложнений. На фоне применения этих препаратов синдром отмены развивается редко, т. к. при их использовании не происходит резкого спада концентрации препарата в крови.

Ниже перечислены противопоказания к назначению нитратов.

• повышенная чувствительность к нитратам;
• выраженная артериальная гипотензия;
• гиповолемия;
• левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в левом желудочке;
• констриктивный перикардит;
• геморрагический инсульт.
Относительные противопоказания:
• ортостатическая артериальная гипотензия;
• гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока;
• выраженный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия;
• повышение внутричерепного давления;
• закрытоугольная глаукома.

Кроме того, надо помнить, что при применении нитратов одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы, которые используются при эректильной дисфункции (силденафил, варденафил, тардалафил), может развиться выраженная гипотония, вплоть до летального исхода. Поэтому использование нитратов следует избегать в течение 24--48 ч после применения указанных препаратов.

Нитраты можно комбинировать со многими антиангинальными и антиишемическими препаратами (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, миокардиальные цитопротекторы). При комбинированной терапии необходим тщательный контроль АД, особенно на ранних этапах их назначения. Желательно поддерживать оптимальный уровень АД на уровне 139--130/80--89 мм рт. ст., а ЧСС -- 60--65/мин.

Наличие выраженного и быстрого антиангинального и антиишемического эффектов у изосорбида динитрата (Изокет спрей) позволяет широко применять эту форму для купирования приступов стенокардии, профилактики развития приступов перед вызываемой физической нагрузкой, в составе комбинированной терапии у больных с различными формами ИБС, что приводит к улучшению клинического состояния и качества жизни пациентов.

Читайте также: