Общие сведения о наследственных синдромах периодической лихорадки

Обновлено: 18.05.2024

Периодическая болезнь - генетическая патология, характеризующая нарушением регуляции воспалительных процессов, особенно в области серозных (брюшины, плевры) и синовиальных оболочек. Проявления этого заболевания различны, чаще всего регистрируются боли в животе (картина острого перитонита), нарушения со стороны плевральной полости, приступы лихорадки, болезненность и отечность суставов. Диагностика производится на основании клинической картины, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов, вспомогательную роль играет определение национальности больного. Лечение периодической болезни только симптоматическое и поддерживающее, специфической терапии на сегодняшний момент не существует.

Общие сведения

Встречаемость периодической болезни у различных этносов средиземноморского региона отличается, она наиболее высока у турок, арабов и армян, несколько ниже у евреев-сефардов, еще реже это заболевание встречается у греков, итальянцев и испанцев. По некоторым данным, носительство патологического гена в определенных регионах затрагивает 20% населения, а заболеваемость составляет 1:1000-2500. Периодическая болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному механизму и с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек.

Причины

Долгое время этиология и патогенез периодической болезни оставались неизвестными, лишь достижения современной генетики позволили больше узнать об этом заболевании. Наиболее часто причиной данной патологии являются мутации гена MEFV, расположенного на 16-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием маренострин (другое название - пирин), который выполняет функции одного из центральных регуляторов воспалительной реакции и первичного иммунного ответа. Маренострин тормозит дегрануляцию нейтрофилов и угнетает их адгезивные свойства, тем самым ослабляя и ингибируя чрезмерную реакцию иммунной системы. При периодической болезни миссенс-мутации гена MEFV приводят к изменению структуры маренострина, тем самым нарушая его функции. Это снижает порог дегрануляции нейтрофилов, что облегчает развитие острых воспалительных реакций и формирует клиническую картину периодической болезни.

Кроме того, дефекты маренострина приводят к каскадным патологическим реакциям в иммунной системе и организме в целом. Значительно уменьшается активность ингибитора одного из компонентов системы комплемента - С5а. Последний постепенно накапливается в серозных оболочках, а при достижении высоких концентраций провоцирует бурную воспалительную реакцию. Это обстоятельство объясняет определенные свойства периодической болезни - преимущественное поражение серозных оболочек, а также сезонность заболевания (для накопления достаточных концентраций С5а необходимо несколько месяцев). В некоторых случаях для периодической болезни характерно также раннее развитие амилоидоза, однако его патогенез остается неясным.

Все вышеперечисленные процессы возникают при наличии у человека двух аллелей дефектного гена MEFV, то есть у гомозигот, так как периодическая болезнь является аутосомно-рецессивным заболеванием. Существует теория, согласно которой гетерозиготы из-за снижения ингибирования адгезивных свойств гранулоцитов обладают повышенной резистентностью к бактериальным инфекциям. Отчасти это может объяснить столь высокую встречаемость патологической формы гена и его носительства среди этносов средиземноморского региона. Кроме того, существуют указания, что некоторые формы периодической болезни обусловлены дефектом генов на 19-й хромосоме, однако точно идентифицировать их пока не удалось.

Симптомы периодической болезни

Клиническая картина периодической болезни отличается большим разнообразием, однако причины этого пока достоверно неизвестны - предполагается взаимосвязь между отдельными типами мутаций и формами заболевания. Удалось выяснить, что, например, амилоидоз, в среднем поражающий 30-35% больных, намного чаще возникает у арабов и турок, нежели у армян. Постоянным симптомом периодической болезни (наблюдается в 99% случаев) является выраженная лихорадка, которая не купируется традиционными жаропонижающими средствами и антибиотиками. В зависимости от клинической формы заболевания повышение температуры тела может сочетаться с другими проявлениями. На сегодняшний день выделяют четыре основные клинические формы периодической болезни: абдоминальную, торакальную, суставную и псевдомалярийную.

Абдоминальная форма периодической болезни характеризуется типичной картиной «острого живота» при перитоните, включает в себя резкое повышение температуры тела до 40-41 градуса, опоясывающие боли, ригидность мышц брюшной стенки, тошноту и рвоту. Такие проявления сохраняются на протяжении нескольких суток, после чего постепенно стихают. За это время более чем у половины больных периодической болезнью ошибочно диагностируется гнойный перитонит (на самом деле при данной патологии развивается асептическое воспаление брюшины), аппендицит, прободная язва желудка, производятся ненужные хирургические операции. Торакальная форма периодической болезни создает картину выпотного плеврита, который может иметь одно- или двухсторонний характер. Это приводит к болям в грудной клетке, затрудненному дыханию, одышке и другим типичным проявлениям гнойного или экссудативного плеврита, что также нередко становится причиной постановки ошибочного диагноза. Проявления торакальной формы периодической болезни постепенно стихают на протяжении 7-10 дней.

Суставная форма периодической болезни характеризуется развитием отеков и болезненности нескольких (реже - одного) суставов, резким покраснением кожи на пораженной области. Симптомы сохраняются на протяжении 2-4 недель, артралгия может наблюдаться в течение нескольких месяцев. При этом каких-либо постоянных нарушений в суставах (ограничение подвижности, контрактуры) при периодической болезни не возникает. Псевдомалярийная форма заболевания характеризуется приступами сильной лихорадки длительностью 3-7 дней, после чего температура тела больного приходит в норму. Никаких проявлений со стороны других органов на начальных этапах развития патологии при этом не определяется.

По данным медицинской статистики, изолированные клинические формы (абдоминальная, торакальная и другие) имеют место примерно в 20% случаев периодической болезни. Намного чаще встречается сочетание нескольких клинических типов патологии (торакальной и суставной, лихорадки на фоне абдоминальных симптомов). При отсутствии лечения периодической болезни примерно у трети больных развивается амилоидоз почек, который приводит к хронической почечной недостаточности и уремии. В 20% случаев на фоне вышеперечисленных проявлений могут отмечаться дерматологические симптомы: папулезная сыпь, крапивница, рожеподобное воспаление. Редко при периодической болезни развиваются асептические менингиты и перикардиты, а также воспаление яичек (орхит).

Диагностика

В ряде случаев диагностика периодической болезни может быть сопряжена со значительными сложностями по причине выраженности, и, в то же время, неспецифичности ее проявлений. Эта особенность заболевания может стать причиной диагностических ошибок с далеко идущими последствиями - так, при картине «острого живота» больным часто производят ненужные операции, при асептических плевритах и менингитах назначают высокие дозы антибиотиков. В случае артралгии и постановки неправильного диагноза (например, ревматоидный артрит) больному периодической болезнью могут назначать сильнодействующие иммуносупрессивные средства. Поэтому при наличии таких симптомов у пациентов, являющихся уроженцами средиземноморского региона, обязательно следует учитывать возможность наличия этого генетического заболевания.

В процессе диагностики периодической болезни используют данные изучения наследственного анамнеза больных и молекулярно-генетических анализов. Как правило, наследственный анамнез у таких пациентов отягощен (крайне редко встречаются спорадические формы), подобные проявления выявляются у предков или родственников. Окончательно подтвердить или опровергнуть наличие периодической болезни может врач-генетик посредством генетического исследования. Существует распространенная методика поиска наиболее часто встречающихся при этом заболевании мутаций гена MEFV - M694V и V726A, которые обуславливают более 75% всех случаев данной патологии. Однако более редкие дефекты MEFV могут остаться незамеченными - для их определения применяют секвенирование всей последовательности гена.

Лечение периодической болезни

Лечение периодической болезни в основном симптоматическое. При выраженных болях в животе, груди, суставах применяют нестероидные противовоспалительные средства и другие анальгетики, в редких случаях (при болях, сопровождающих абдоминальную форму болезни) могут назначаться наркотические обезболивающие препараты. Гидроторакс устраняют пункцией и назначением диуретических средств. Для профилактики приступов, снижения выраженности симптомов и общего улучшения состояния пациентов назначают длительный прием колхицина. При развитии почечной недостаточности из-за амилоидоза больным периодической болезнью рекомендуется регулярный гемодиализ.

Прогноз и профилактика

Прогноз периодической болезни в значительной степени зависит от наличия или отсутствия амилоидоза. Если его нет, несмотря на тяжелые приступы заболевания, прогноз благоприятный, поскольку в межприступный период больные чувствуют себя удовлетворительно, продолжительность жизни практически не сокращается. В случае развития амилоидоза на фоне периодической болезни выживаемость пациентов резко снижается из-за поражения почек. Риск возникновения амилоидоза уменьшается при ранней диагностике средиземноморской семейной лихорадки и своевременно начатом лечении колхицином. Профилактика периодической болезни возможна только в рамках пренатальной диагностики, которая рекомендуется в тех случаях, когда у обоих родителей имеется подозрение на носительство дефектной формы гена MEFV.

Синдром гипериммуноглобулинемии D ( HIDS-син­дром , Гипер-IgD-синдром , Синдром периодической лихорадки с дефицитом мевалонаткиназы )

Синдром гипериммуноглобулинемии D - это аутовоспалительное заболевание, для которого характерны повторяющиеся приступы лихорадки, не связанные с инфекционным процессом. Патология носит наследственный характер, ее патогенетической основной является недостаток фермента мевалонаткиназы. Заболевание проявляется фебрильными приступами, суставными и абдоминальными болями, диспепсическими расстройствами. Вне пароксизма клинические симптомы отсутствуют. Для диагностики болезни назначают анализы крови и мочи, генетическое исследование. Лечение проводится противовоспалительными препаратами, лекарствами на основе моноклональных антител.

Синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром, HIDS-син­дром) представляет собой благоприятную и легкую форму синдрома дефицита мевалонаткиназы (СДМК), тогда как тяжелая форма нехватки этого фермента носит название мевалоновая ацидурия. Он относится к редким наследственным патологиям, частота встречаемости не превышает 1 случай на 100 тыс. населения. Заболевание было впервые описано в 1984 г. Изначально его связывали с повышением уровня IgD, наследственное происхождение болезни установлено только в 1997 году.

Синдром гипериммуноглобулинемии D развивается вследствие мутации в гене MVK, который кодирует выработку фермента мевалонаткиназы. Этот ген располагается на длинном плече 12 хромосомы в локусе 12q24. Существует несколько вариантов мутаций, однако чаще всего в практике генетиков встречается замена валина на изолейцин в положении 377 - аномалия V377I. Такие изменения нарушают стабильность гена MVK и снижают его экспрессию.

Гипер-IgD-синдром принадлежит к группе наследственных болезней, передается по аутосомно-рецессивному типу. Для его манифестации у ребенка необходимо, чтобы оба родителя были носителями мутантного гена. В таком случае вероятность передачи заболевания составляет 25%. Патология преимущественно встречается у жителей стран Северной Европы, чаще всего в Нидерландах, где сконцентрировано наибольшее количество носителей мутации.

Патогенез

Клинические проявления синдрома гипериммуноглобулинемии D обусловлены недостаточностью мевалонаткиназы - фермента, который отвечает за реакцию превращения мевалоновой кислоты в фосфомевалоновую. В результате этого в организме накапливается мевалоновая кислота. Химическое вещество в избытке появляется в моче пациента во время лихорадочных приступов, что является важным лабораторным признаком для подтверждения диагноза.

Второй эффект СДМК - снижение выработки изопренилированных белков, имеющих противовоспалительную активность. При их недостатке в организме активизируется энзим прокаспаза и начинается усиленный синтез интерлейкина-1. Связь гипериммуноглобулинемии D с клиническими признаками болезни до сих пор не установлена, хотя все случаи обострения синдрома сопровождаются высокой концентрацией IgD в сыворотке крови.

Мевалонаткиназа участвует в метаболических реакциях, поэтому ее недостаток влияет на весь организм в целом. Нехватка фермента нарушает процессы образования холестерина, желчных кислот, стероидных гормонов и витамина Д. Изопреноиды, которые синтезируются при участии мевалонаткиназы, необходимы для переноса электронов и модификации нуклеотидов в транспортной РНК. Многообразие эффектов энзима обуславливает сложности патогенеза при гипер-IgD-синдроме.

Симптомы гипериммуноглобулинемии D

Основной признак синдрома - периодические приступы повышенной температуры тела, которые нельзя объяснить инфекционными факторами или другими распространенными причинами. Патология манифестирует в дошкольном возрасте, зачастую первые проявления возникают в периоде младенчества. Лихорадка продолжается до 7 дней возникает один раз в 1-1,5 месяца. Синдром формируется на фоне полного здоровья, не связан с внешними провоцирующими факторами.

Повышенная температура сопровождается клиническим проявлениями по типу инфекционного синдрома: лимфаденопатией в области шеи (98%), пятнистой сыпью на коже (85%), болями в мышцах и суставах (80%). Также характерны абдоминальные боли (85%), увеличение печени и селезенки (50%). На высоте лихорадки дети страдают от рвоты и диареи. При синдроме гипериммуноглобулинемии D может возникать фарингит, язвы на слизистой оболочке ротовой полости.

Осложнения

Гипер-IgD-синдром отличается относительно благоприятным течением, поскольку он не нарушает психическое и физическое развитие детей. Вне лихорадочных приступов пациенты чувствуют себя хорошо, у них нет никаких симптомов заболевания. По мере взросления ребенка частота и длительность фебрильных пароксизмов уменьшается, хотя они сохраняются даже во взрослом возрасте.

Осложнения периодической лихорадки с дефицитом мевалонаткиназы развиваются при длительном течении и частых рецидивах болезни. Аутовоспалительные изменения могут стать причиной суставных контрактур, спаечного процесса в брюшной полости, амилоидоза почек. Сильные боли в животе и формирование спаек - косвенные признаки асептического перитонита, который возникает во время лихорадки и в большинстве случаев остается незамеченным.

Осмотр ребенка с фебрильными приступами проводится у педиатра или неонатолога, в зависимости от возраста пациента. К расширенному обследованию могут привлекать врача-генетика и аллерголога-иммунолога. При физикальном осмотре не удается выявить патогномоничных признаков, поэтому решающую роль играют данные инструментальных и лабораторных методик:

• Инструментальная визуализация. Обследование назначается с учетом ведущих симптомов, которые сопровождают лихорадку. Чаще всего проводится УЗИ увеличенных лимфатических узлов, УЗИ органов брюшной полости, фарингоскопия и ларингоскопия. При интенсивном суставном синдроме показана эхосонография и рентгенография суставов.
• Анализ мочи. При исследовании образца мочи, взятого в периоде лихорадки, определяется повышение показателя мевалоновой кислоты до 5-27 ммоль/ммоль креатинина, тогда как нормальное значение составляет не более 0,3. Другие показатели находятся в пределах нормы, при высокой лихорадке возможна незначительная протеинурия.
• Анализы крови. В период обострения синдрома гипериммуноглобулинемии D в гемограмме обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Результаты биохимического исследования показывают высокий уровень С-реактивного белка, фактора некроза опухоли, некоторых фракций интерлейкинов. При этом показатели ферритина и прокальцитонина в норме или незначительно повышены.
• Генетический анализ. Выявление генной мутации MVK - «золотой стандарт» для подтверждения диагноза гипер-IgD-синдрома. При исследовании определяют миссенс-мутации в обеих аллелях гена, которые являются необходимым условием для снижения производства мевалонаткиназы.

Дифференциальная диагностика

Синдром гипериммуноглобулинемии D отличается полиморфизмом клинических проявлений, поэтому перед постановкой диагноза потребуется исключить большой перечень нозологий. Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями:

• первичными иммунодефицитами;
• системными заболеваниями соединительной ткани (болезнь Стилла, ревматизм, системная красная волчанка);
• другими причинами лихорадки неясного генеза (бактериальные и вирусные инфекции, неоплазии).

Лечение синдрома гипериммуноглобулинемии D

Учитывая сложные механизм развития заболевания, вопросы лечения до сих пор остаются предметом дискуссии в практической педиатрии. Детям с синдромом гипериммуноглобулинемии D подбирают индивидуальные протоколы терапии, которые основаны на тяжести клинических проявлений, переносимости препаратов у конкретного пациента, степени ответа на лечение. Основные группы медикаментов, которые применяются для коррекции симптоматики:

• НПВС. Нестероидные противовоспалительные средства признаны наиболее безопасными для применения в педиатрической практике. Они используются для снижения температуры тела, уменьшения суставного и мышечного синдрома. Лекарство назначают только в период обострения гипер-IgD-синдрома.
• Глюкокортикостероиды. Парентеральное введение гормонов показано при длительных и тяжелых приступах лихорадки, особенно если высокая температура сопровождается фебрильными судорогами. Они используются короткими курсами во избежание побочных эффектов.
• Биологические препараты. Наиболее перспективными признаны рекомбинантные блокаторы рецепторов интерлейкина и другие виды моноклональных антител, которые влияют на патогенез заболевания. Не все подобные препараты имеют прочную доказательную базу, поэтому перед их внедрением в рутинную практику требуются дополнительные клинические испытания.
• Статины. Применение гиполипидемических препаратов объясняется особенностями патогенеза заболевания - нарушениями обмена липидов при дефиците мевалонаткиназы. Статины назначаются длительными поддерживающими курсами, в основном применяются у подростков и взрослых.

В большинстве случаев лечение СДМК проводится только в периоды обострения и лихорадочных приступов. Остальное время пациенты находятся на диспансерном учете, который предполагает посещение педиатра как минимум 2 раза в год, сдачу анализов крови и мочи, проведение других методов исследования. Если при обследовании обнаруживаются симптомы амилоидоза и прочих осложнений, подбирается комплексная поддерживающая терапия.

Учитывая частые приступы лихорадки, у детей с синдромом гипериммуноглобулинемии D возникают проблемы при проведении плановой вакцинации. Некоторые родители предпочитают отказаться от прививок, чтобы не спровоцировать обострение болезни, однако педиатры предупреждают о потенциальных рисках такого решения. Вакцины не усугубляют течение СДМК, в то же время отсутствие иммунной защиты чревато опасными для жизни и здоровья инфекционными заболеваниями.

В отличие от полного дефицита мевалонаткиназы, который проявляется мевалоновой ацидурией, синдром гипериммуноглобулинемии D имеет благоприятный прогноз. Со временем приступы урежаются, пациент может вести полноценную жизнь. Наличие болезни не влияет на физическую и половую активность, не мешает реализации репродуктивной функции. Для профилактики гипер-IgD-синдрома у будущего ребенка при планировании зачатия супругам необходима консультация генетика.

Синдром Маршалла ( PFAPA-синдром )

Синдром Маршалла (PFAPA-синдром) - это заболевание преимущественно детского возраста, включающее периодическую лихорадку, афтозный стоматит, фарингит, шейную лимфаденопатию. Симптомами являются регулярно повторяющиеся эпизоды повышения температуры выше 39˚С, боли в горле, язвенные поражение слизистой рта, увеличение шейных лимфоузлов. Диагноз устанавливается на основании клиники, анализов крови, посевов отделяемого из зева, исключения других возможных причин рецидивирующей лихорадки. Лечение ограничено глюкокортикоидами или жаропонижающими препаратами, так как антибиотики и противовирусные средства неэффективны. В редких случаях проводится тонзиллэктомия.

МКБ-10

В 1987 году американским педиатром Г.Маршаллом и соавторами описана ранее неизвестная периодическая лихорадка, которая первоначально была названа синдромом Маршалла. В современных источниках используется название PFAPA-синдром как аббревиатура симптомов, включающих периодическую лихорадку (periodic fever), афтозный стоматит (aphthous stomatitis), фарингит (pharingitis), шейный лимфаденит (cervical adenitis). Распространенность и заболеваемость точно неизвестны. Дебют патологии отмечается в возрасте от 1 до 5 лет и, как правило, к подростковому периоду симптоматика разрешается. В последнее время появились данные о возможности развития PFAPA-синдрома у взрослых. Среди заболевших преобладают мужчины (55-70%).

Причины синдрома Маршалла

Этиология остается неизвестной. Сегодня PFAPA-синдром рассматривается как полигенное или мультифакториальное заболевание, при котором модифицирующую роль играют генетические, средовые факторы, возможные особенности реагирования организма на инфекцию. У 7-10% пациентов выявляются мутации гена MEFV, который участвует в образовании белка пирина гранулоцитами, моноцитами, дендритными клетками, фибробластами кожи, брюшины и синовиальной оболочки. Его предполагаемая функция состоит в снижении воспалительного ответа путем ингибирования активации и хемотаксиса нейтрофилов. Выявляются мутации TNFRSF1A, МВК, гена, кодирующего белок NLRP3.

Цитокиновый профиль при данной патологии позволяет отметить повышение сывороточных уровней интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ТNFα, ИЛ-6, ИЛ12р70, в том числе в период между атаками, что указывает на постоянно текущее субклиническое воспаление. Определенный инфекционный агент не выделен, некоторые исследования указывают на возможное участие вирусов Эпштейна-Барр, простого герпеса 1, 2 типов и цитомегаловируса, а также редких бактериальных агентов: Муcobacterium chelonae (микобактерии хелона), Plasmodium (плазмодии), Borrelia (боррелии), Brucella (бруцеллы). У части исследуемых больных выявляется дефицит витамина D.

Точный патогенез не установлен. Современные исследователи относят PFAPA-синдром к системным аутовоспалительным заболеваниям. Их отличием от аутоиммунных являются генетически обусловленные особенности протекания воспалительной реакции и реагирования иммунитета, а не механизмы синтеза антител и активации Т-лимфоцитов при контакте с антигеном. Наличие мутации гена MEFV ведет к синтезу дефектного пирина, который в норме ослабляет и ингибирует чрезмерную восприимчивость организма, а в измененном виде приводит к дефициту ингибитора хемотаксического фактора С5а, что нарушает функцию контроля процесса воспаления.

Ген NLRP3 кодирует белок криопирин, при его мутации моноциты под влиянием разнообразных триггеров начинают синтезировать огромное количество ИЛ-1β. В норме иммунная система способна защитить себя от избытка данного цитокина. При PFAPA-синдроме эта регуляция нарушена, вследствие чего развивается клиническая картина, так как интерлейкин-1β ответственен не только за гипертермию, но и за повреждение, ремоделирование тканей, повышенный уровень маркеров системного воспаления.

Симптомы синдрома Маршалла

Клиническая картина представляет собой лихорадочные эпизоды, которые повторяются каждые 2-12 недель (средний цикл 28 дней). Температура чаще повышается внезапно, лихорадка достигает высоких цифр (от 40 до 41°C). Иногда за сутки перед повышением температуры появляется общая слабость, астения, снижение аппетита. Затем присоединяется афтозный стоматит, при котором появляются мелкие (до 5 мм) язвенные поражения слизистой полости рта - афты. Фарингит характеризуется болью в горле, гиперемией слизистой глотки. В типичных случаях развивается шейный лимфаденит - лимфоузлы в области шеи увеличиваются, становятся болезненными при пальпации.

В 43-48% наблюдений симптомы возникают все вместе, чаще всего встречается стоматит (55%). Крайне редко пациентов беспокоит головная боль, тошнота, рвота, вздутие живота. На 4-5 сутки температура тела нормализуется, воспалительные явления разрешаются. Интервалы между атаками составляют от 2 до 7 недель. Со временем межприступные промежутки могут удлиняться. Особенностью протекания лихорадки является то, что при температуре 40°C общее самочувствие детей остается относительно удовлетворительным. Между эпизодами восстанавливается аппетит, набирается потерянная масса тела. Рост, общее психоэмоциональное развитие не страдает. Течение заболевания доброкачественное, атаки обычно прекращаются к подростковому возрасту. Описание дебютов синдрома Маршалла во взрослом возрасте делает его актуальным не только для педиатрии.

Осложнений синдрома Маршалла описано не было. Долгосрочных исследований у пациентов не проводилось. Однако на фоне афтозного стоматита, фарингита возможно присоединение вторичной инфекции, что может привести к развитию тонзиллита, заглоточного абсцесса, отита, гнойного медиастинита. Длительно текущий воспалительный процесс повышает риск возникновения амилоидоза. Кроме того, рецидивирующие эпизоды лихорадки оказывают изнуряющее действие, вынуждают ребенка пропускать школьные занятия, могут привести к неуспеваемости.

Для постановки диагноза PFAPA-синдрома используют диагностические критерии, предложенные Маршаллом (1987 г.): регулярно повторяющиеся лихорадки с раннего возраста (начало 2-5 лет); присутствие одного из следующих клинических признаков: афтозный стоматит, шейный лимфаденит, фарингит; полностью бессимптомный интервал между эпизодами лихорадки; нормальное физическое и нервно-психическое развитие ребенка; отсутствие циклической нейтропении. На данный момент нет специфических анализов для установления синдрома Маршалла. Диагностический поиск включает:

• Консультацию педиатра, ревматолога. Производится детальный сбор анамнеза пациента: история течения беременности и родов у матери, наследственность, особенности питания, роста, развития ребенка, перенесенные заболевания, информация о вакцинации, наличие или отсутствие контакта с инфекционными больными. Осматриваются слизистые оболочки щёк, глотки, миндалин; проводится аускультация сердца, легких, измерение АД, пульса; пальпация живота, лимфоузлов.
• Клинико-биохимические анализы. В период лихорадки общий анализ крови выявляет лейкоцитоз с повышением нейтрофилов, ускорение СОЭ. В периоды между приступами все воспалительные параметры нормализуются. Также во время атак повышается уровень С-реактивного белка, печеночные ферменты не изменены. Анализ крови на 25-OH может выявлять дефицит витамина Д3- холекальциферола. IgG, IgA, IgM, IgD, прокальцитонин, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор даже при повышении температуры тела остаются нормальными.
• Дополнительные исследования. Посев отделяемого из верхних дыхательных путей на микрофлору и чувствительность к антибиотикам, посев мочи, крови на стерильность (на высоте лихорадки), рентгенография органов грудной клетки, придаточных пазух носа выполняются для исключения инфекционной природы лихорадки. При синдроме Маршалла патологических изменений при данных исследованиях не выявляется.

Дифференциальный диагноз синдрома Маршалла проводят со следующими нозологиями: возвратный тонзиллит, инфекционные заболевания, ювенильный идиопатический артрит, циклическая нейтропения, семейная средиземноморская лихорадка (FMF), синдром гиперглобулинемии D, болезнь Бехчета.

Лечение синдрома Маршалла

Методы лечения все еще являются предметом споров. Антибиотикотерапия, применение противовирусных, антигистаминных препаратов не имеют эффективности; НПВС обладают только кратковременным жаропонижающим эффектом. На сегодняшний день для терапии PFAPA-синдрома успешно используются:

• Кортикостероиды. Одна или две дозы преднизолона (1-2 мг/кг), бетаметазона (0,1-0,2 мг/кг) могут резко прекратить приступы лихорадки в течение нескольких часов. Другие сопутствующие симптомы требуют больше времени для разрешения. Стероиды применяются только во время приступов, указанные дозировки не вызывают токсических эффектов. Глюкокортикоидная терапия способна сократить интервал между приступами, но не предотвращает рецидивы.
• Колхицин. Может быть эффективным для предотвращения частых эпизодов лихорадки, на течение лихорадочного периода он не влияет. Побочным эффектом являются желудочно-кишечные расстройства (в 20% случаев). Было проведено несколько исследований данного препарата, причем большинство из них - в Израиле, где большая доля пациентов несут патогенные варианты MEFV.
• Циметидин. В исследованиях на небольших группах примерно четверть пациентов (24-27%) имели полное разрешение эпизодов лихорадки при его приеме, а еще 24-32% сообщили о частичной эффективности с уменьшением частоты или тяжести приступов.
• Анакинра. В настоящее время в качестве экспериментальной терапии рассматриваются рекомбинантные антагонисты рецептора интерлейкина-1β (анакинра), проводятся исследования данной группы препаратов. Все пациенты продемонстрировали клиническое улучшение, снижение уровня цитокинов в крови.
• Тонзиллэктомия. Является радикальным методом, который приводит к полному излечению. Операция должна выполняться только в случае непереносимости или неэффективности стандартной лекарственной терапии в связи с определенными рисками инвазивного вмешательства (кровотечение, осложнения анестезии).

Все проявления синдрома Маршалла обычно самостоятельно разрешаются до подросткового возраста. Фатальные последствия и серьезные осложнения в литературе не описаны. Несмотря на благоприятный прогноз, при появлении схожих жалоб необходимо обратиться к детским специалистам (педиатру, отоларингологу, стоматологу) для обследования, установления диагноза и подбора адекватной терапии. Специфических методов профилактики не существует. Пациентам, страдающим данным синдромом, рекомендовано применять витамин Д3 в дозе 400 МЕ в зимнее время.

1. Клинико-лабораторная характеристика детей с синдромомм Маршалла/ Жданова Л.В., Бимбаев А. Б-Ж.// Вестник Бурятского государственного университета. - 2017.

2. Случай трудной диагностики больной с синдромом Маршалла/ Сафина А.И., Лутфуллин И.Я., Закиров К.З, Шапиро В.Ю.// Казанский медицинский журнал. - 2001.

3. Синдром периодической лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита (синдром Маршалла)/ Таточенко В.К. и соавт.// Вопросы современной педиатрии. - 2003.

Общие сведения о наследственных синдромах периодической лихорадки

Наследственные синдромы периодической лихорадки — это наследственные заболевания, которые периодически вызывают эпизоды лихорадки и другие симптомы, не связанные с обычными детскими инфекциями или любыми другими очевидными заболеваниями.

Наиболее распространенным наследственным синдромом периодической лихорадки во всех возрастных группах является

Похожее заболевание, которое приводит к возникновению эпизодов лихорадки, но считается не связанным с наследственностью — это

К другим синдромам, менее распространенным, относятся:

Наследственные криопирин-связанные периодические синдромы (криопиринопатии): К ним относятся семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэльса (MWS) и мультисистемное аутовоспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID). Эпизоды лихорадки, сыпь и боли в суставах периодически возникают из-за низкой температуры. В подобных случаях могут помогать такие лекарственные препараты, как анакинра, рилонацепт или канакинумаб, влияющие на функционирование иммунной системы.

Синдром гипер-IgD: Этот синдром приводит к появлению лихорадки, боли в животе, головной боли, боли в суставах, сыпи и увеличению лимфатических узлов. Облегчению симптомов во время приступов могут способствовать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды и анакинра. Анакинру или канакинумаб назначают для профилактики приступов.

Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухолей (TRAPS): Этот синдром, вдобавок к лихорадке, является причиной возникновения периодических приступов болей в мышцах, отекания рук и ног, болей в животе и суставах и сыпи. Для снятия симптомов во время приступов используется преднизон (кортикостероид). Для лечения приступов используют анакинру, канакинумаб или, в некоторых случаях, этанерцепт.

PAPA-синдром (пиогенный артрит, гангренозная пиодермия Гангренозная пиодермия Гангренозная пиодермия — это хроническое воспалительное кожное заболевание с неизвестной причиной, которое вызывает образование на коже больших язв. (См. также Общие сведения о гиперчувствительности. Прочитайте дополнительные сведения ): Этот синдром приводит к воспалению суставов, появлению кожных язв и угревой сыпи. К наступлению полового созревания артрит, как правило, ослабевает, и на первый план выступают симптомы проблем с кожей. Может помогать анакинра или этанерцепт. Угревая сыпь Лечение Угревая сыпь — это распространенное заболевание кожи, которое проявляется в появлении прыщей и других изменений на лице и на верхней части тела. Угревая сыпь возникает в результате скопления. Прочитайте дополнительные сведения

Как правило, симптомы наследственных синдромов периодической лихорадки возникают в детском возрасте. У лиц старше 18 лет симптомы появляются менее чем в 10 % случаев. У больных периодически случаются приступы лихорадки и воспалений, но между приступами они чувствуют себя хорошо.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): симптомы, диагностика, лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean fever (FMF), периодическая болезнь) - это наследственное заболевание, характеризующееся рецидивирующими эпизодами лихорадки и перитонита, иногда с плевритом, кожными поражениями, артритом и очень редко перикардитом. Может развиться амилоидоз почек, который может вести к почечной недостаточности. Наиболее часто это заболевание встречается у потомков обитателей бассейна Средиземного моря. Диагноз во многом клинический, хотя доступно генетическое обследование. Лечение включает колхицин для профилактики острых атак, равно как и амилоидоза почек у большинства пациентов. Прогноз при лечении благоприятный.

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) - это заболевание, встречающееся у людей, происходящих от обитателей бассейна Средиземного моря, преимущественно евреев сефардов, североафриканских арабов, армян, турков, греков и итальянцев. В то же время случаи заболевания отмечаются также и в других группах (например, евреи ашкенази, кубинцы, бельгийцы), что предостерегает от исключения диагноза только на основании происхождения. Примерно у 50 % пациентов отмечается семейный анамнез заболевания, как правило, включая родных братьев и сестер.

Наиболее часто встречаемое из описываемых заболеваний, FMF поражает преимущественно национальности, проживающие в зоне средиземноморского бассейна (евреи-сефарды, турки, армяне, северные африканцы и арабы), хотя можно найти описание случаев периодической болезнью и у евреев-ашкенази, греков, русских, болгар, итальянцев. Частота встречаемости в зависимости от национальности - 1:1000 - 1:100000. У мужчин проявляется чаще, чем у женщин (1,8:1).

Причины периодической болезни

Семейная средиземноморская лихорадка вызывается мутациями гена MEFV, расположенного на коротком плече 16-й хромосомы, и наследуется по аутосомнорецессивному типу. Ген MEFV в норме кодирует белок (называемый пирин или маренострин), который экспрессируется циркулирующими нейтрофилами. Его предполагаемая функция состоит в том, чтобы снижать воспалительный ответ, вероятно, путем ингибирования активации и хемотаксиса нейтрофилов. Мутации гена приводят к синтезу дефектных молекул пирина; предполагают, что незначительные, неизвестные триггеры воспалительного ответа, которые в норме контролируются интактным пирином, не супрессируются, так как пирин дефектный. Клинические последствия включают спонтанные эпизоды преимущественно нейтрофильного воспаления в брюшной полости, а также в других местах.

Патогенез семейной средиземноморской лихорадки

Ген, дефект которого обуславливает данное заболевание, локализован на коротком плече 16 хромосомы (1бр13.3), обозначается как MEFV, экспрессируется преимущественно в гранулоцитах и кодирует протеин, называемый пирин (или маренострин). Ген состоит из 10 экзонов, регулирующих последовательность 781 аминокислотных остатков. Описано 26 мутаций, преимущественно в экзоне 10, а также в экзоне 2. Наиболее распространенная мутация -М694V (замена метиоина на валина> - встречается у 80% обследованных с периодической болезнью, ассоциирована тяжелым течением заболевания и высоким риском развития амилоидоза. Пирин относится к семейству транскрипционных факторов, определяется в цитоплазме миелоидных клеток. На основании различных исследований предполагается, что пирин играет негативную регуляторную роль в развитии воспалительного процесса.

Семейная средиземноморская лихорадка дебютирует, как правило, между 5 и 15 годами, однако может быть и значительно более позднее или раннее начало, даже в грудном возрасте. Атаки рецидивируют нерегулярно и варьируют у одного и того же пациента. Обычно длительность их составляет 24-72 часа, однако некоторые длятся неделю и более. Частота эпизодов варьирует от двух атак в неделю до одной атаки в год (наиболее часто одна атака каждые 2-6 недель). Тяжесть и частота атак имеют склонность к снижению во время беременности и при развитии амилоидоза. Спонтанные ремиссии могут длиться годами.

Основным проявлением является повышение температуры тела до 40 "С, обычно сопровождающееся симптомами перитонита. Боль в животе (как правило, начинающаяся в одном квадранте и распространяющаяся на весь живот) отмечается примерно у 95 % пациентов и может варьировать по тяжести от атаки к атаке. Снижение перистальтики, увеличение живота, напряжение мышц передней брюшной стенки и симптомы раздражения брюшины часто развиваются на пике атаки, и их невозможно отличить от перфорации внутреннего органа при физикальном обследовании.

Другие проявления включают острый плеврит (у 30 %); артрит (у 25 %), обычно с поражением коленного, локтевого и тазобедренного суставов; рожеподобную сыпь на нижней части ног; отек и болезненность мошонки, вызываемые воспалением оболочек яичка. Перикардит развивается очень редко. В то же время плевральные, синовиальные и кожные проявления семейной средиземноморской лихорадки варьируют по частоте среди различных популяций и наименее часто встречаются в США, чем где бы то ни было.

Наиболее серьезным осложнением семейной средиземноморской лихорадки является хроническая почечная недостаточность, вызванная отложением амилоида в почках. Отложения амилоида могут также обнаруживаться в ЖКТ, печени, селезенке, сердце, яичках и щитовидной железе.

Диагностика периодической болезни

Диагностика средиземноморской лихорадки во многом клиническая, однако сейчас доступны методы генной диагностики, которые особенно полезны при обследовании детей с атипичными клиническими проявлениями. Неспецифические признаки включают нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ, повышение уровня Среактивного белка и фибриногена. Суточная протеинурия выше 0,5 г/сут указывает на развитие амилоидоза почек. Дифференциальный диагноз проводят с острой интермиттирующей порфирией, наследственным ангионевротическим отеком с абдоминальными приступами, рецидивирующим панкреатитом и другими наследственными рецидивирующими лихорадками.

Какие анализы необходимы?

Несмотря на тяжесть симптомов во время острых атак, у большинства пациентов они быстро исчезают, и пациенты чувствуют себя здоровыми до следующего эпизода. Широкое применение колхицина с профилактической целью привело к значительному снижению частоты развития амилоидоза и последующей почечной недостаточности.

Профилактическая доза колхицина составляет 0,6 мг внутрь 2 раза в день (некоторым пациентам необходим 4кратный прием колхицина, а часть пациентов может принимать его однократно). Эта доза обеспечивает полную ремиссию или отчетливое улучшение примерно у 85 % пациентов. Пациентам с редкими атаками, которые развиваются с предшествующим продромальным периодом, колхицин можно назначать лишь при развитии начальных симптомов, при этом доза составляет 0,6 мг внутрь каждый час в течение 4 часов, затем каждые 2 часа в течение 4 часов, затем каждые 12 часов в течение 48 часов. Как правило, назначение колхицина на пике атаки, даже при условии его внутривенного введения, оказывается неэффективным. Для достижения хорошего профилактического эффекта детям нередко требуются взрослые дозировки. Колхицин не повышает риск бесплодия и выкидышей у женщин с периодической средиземноморской лихорадкой, а также не повышает частоту врожденных пороков у плода при приеме матерью во время беременности.

Отсутствие эффекта при назначении колхицина часто связано с несоблюдением рекомендованного режима его приема или дозы, однако также отмечена корреляция между плохим ответом на терапию колхицином и низкой концентрацией колхицина в циркулирующих моноцитах. Еженедельное внутривенное введение колхицина может снизить частоту атак и их тяжесть у пациентов, не отвечающих на обычные схемы профилактической терапии колхицином. Альтернативами колхицину, которые, однако, не были еще исследованы, являются интерферон альфа по 3-10 млн единиц подкожно, празозин 3 мг внутрь 3 раза в день, а также талидомид.

Иногда для облегчения болевого синдрома необходимо назначение опиоидов, однако следует осторожно подходить к их назначению, чтобы не вызвать привыкания.

Диагностические критерии семейной средиземноморской лихорадки (периодической болезни)

Основные диагностические критерии

Дополнительные диагностические критерии

1 Периодически возникающие разлитой перитонит и/или плеврит (2-3 дня), сопровождающиеся выраженный болевым синдромом

2 Лихорадка, сопутствующая боли

4 Терапевтический эффект колхицина

5. Повторяющиеся приступы артрита

6. Эризипелоидная эритема

7. Начало заболевания в ранней детском возрасте или и период полового созревания

3. Национальная принадлежность

9. Отягощенный семейный анамнез

10. Неоправданные неоднократные оперативные вмешательства при абдоминальной или смешанной форме

11. Ремиссия во время беременности и возобновление приступов после родоразрешения

Читайте также:

  
• Превотеллы. Род prevotella. Свойства превотелл. Диагностика превотелл. Лечение поражений превотеллами.
  
• Исследование придаточных пазух носа. Осмотр и проекция пазух носа
  
• Псевдогены человека. Особенности
  
• Синдром быстрого лизиса опухоли у гематологических больных
  
• Желудочно-кишечные кровотечения. Неотложная помощь при желудочко-кишечных кровотечениях.