Нежелательные кожные явления при лечении по NCI

Обновлено: 28.03.2024

Вопреки распространенному заблуждению, сифилис далеко не всегда проявляется сразу после инфицирования - очень часто болезнь на первых порах протекает бессимптомно. Все это время зараженный человек может быть уверен, что совершенно здоров. Однако рано или поздно заболевание заявляет о себе крайне неприятными симптомами и последствиями. Именно поэтому сифилис важно вовремя диагностировать и начать своевременное лечение.

Как выявить болезнь - симптомы и диагностика

Сифилис - это заболевание инфекционной природы, передающееся преимущественно половым путем. Вызывает его бактерия вида бледная трепонема (Treponema pallidum). Опасность инфекции в том, что на начальных этапах она почти никак себя не проявляет, а вот запущенный сифилис может затронуть практически все органы и ткани больного.

Всего насчитывают четыре стадии сифилиса, включая инкубационный период.

Симптомы

Инкубационный период протекает бессимптомно. Начинается он с момента проникновения в организм возбудителя и продолжается в среднем 3 недели вплоть до появления первых признаков сифилиса. Для каждой стадии заболевания характерны свои особенности.

Первичный сифилис

Наиболее характерное проявление этой стадии - образование так называемого твердого шанкра, который представляет собой рельефную язву, не причиняющую болевых ощущений (рис. 1). Чаще всего шанкр образуется в месте внедрения возбудителя и спустя некоторое время (в среднем - через 3-5 недель) проходит.


Рисунок 1. Твердый шанкр. Источник: Jianjun Qiao/Hong Fang/CMAJ

Наиболее распространенные места изъязвления: половые органы, задний проход и губы. При этом следует помнить, что сифилис передается не только половым путем - заражение может произойти через порез или ссадину, поэтому появление шанкра возможно практически на любом участке тела. Еще одна характерная особенность этой стадии - увеличение лимфатических узлов.

Вторичный сифилис

Обычно эта стадия начинается спустя 2 месяца с момента заражения. Для нее характерны кожные высыпания по всему телу (рис. 2). Они объясняются иммунным ответом организма на проникновение возбудителя. Поражаются внутренние органы, костная ткань, может незначительно повышаться температура, возникает чувство ломоты во всем теле. Лимфоузлы увеличиваются и становятся плотными. Сифилис заразен на любой стадии, однако именно этот этап развития болезни считается наиболее опасным в отношении передачи инфекции.


Рисунок 2. Высыпания при сифилисе. Источник: Jianjun Qiao/Hong Fang/CMAJ

После второй манифестации сифилис снова уходит в «подполье», наступает период скрытой болезни, который может растянуться на много лет. Однако отсутствие симптомов не говорит о выздоровлении, без лечения рано или поздно инфекция снова заявит о себе, на этот раз в куда более опасной форме.

Третичный сифилис

Отсутствие лечения на ранних этапах приводит к развитию последней, третьей стадии сифилиса, когда инфекция поражает почти все внутренние органы больного, его нервную систему, кости и кожу.

Третичный сифилис уродует человека, может полностью лишить зрения. Характерная особенность последней стадии болезни - образование гумм, которые представляют собой мягкие опухоли . Часто сифилис поражает головной мозг, в результате нарушается координация движений, развиваются слабоумие, двигательные и чувствительные нарушения. Большинство этих изменений необратимы.

В таблице 1 кратко приведены стадии сифилиса и характерные симптомы.

Важно! Сифилис заразен даже в период так называемого «серонегативного окна», когда человек уже заразился, а лабораторные анализы еще не способны его определить, и никаких симптомов у больного не наблюдается.

Диагностика

Диагностика сифилиса заключается в обнаружении в организме возбудителя болезни, бледной трепонемы, прямыми или непрямыми методами. В первом случае определяют саму бактерию (рис. 3), а во втором - исследуют кровь на наличие антител к ней (IgM/IgG).

Первоначально для подтверждения диагноза применялась реакция Вассермана , предполагающая введение антигена в образец биоматериала с образованием специфических антител. Неоспоримым достоинством этого метода была простота выполнения, но был и большой недостаток - реакция часто давала ложноположительный результат. На сегодняшний день этот метод считается устаревшим. Следует понимать, что даже современные методы имеют как преимущества, так и недостатки (табл. 2).

Методы диагностики

Материал для исследования

Достоинства

Недостатки

  • Темнопольная микроскопия (ТПМ)
  • Прямая иммунофлюоресценция (ПИФ)
  • Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Образцы тканей пациента, отделяемое шанкра

Простота, низкая стоимость и удобство проведения

Не актуально при выявлении поздних и скрытых форм заболевания

  • реакция микропреципитации
  • ускоренный плазмареагиновый тест
  • тест на реагины с непрогретой сывороткой
  • иммуноферментный анализ
  • реакция иммунофлюоресценции
  • реакция иммобилизации бледных трепонем

Сыворотка крови, капиллярная кровь из пальца (только для экспресс-методов)

Удобство, дешевизна, возможность контроля излеченности

Недостаточная чувствительность при выявлении поздних форм заболевания, а также высокий процент ложноположительных результатов

Врач выбирает диагностические методы, основываясь на клинической картине и жалобах больного. При подтверждении диагноза пациента ставят на учет в кожно-венерический диспансер. Исключаются любые сексуальные отношения, запрещен прием алкоголя.

Важно! В случае положительного анализа следует поставить в известность не только половых партнеров, но и всех членов семьи - им тоже необходимо будет пройти соответствующую диагностику.

К какому врачу обратиться?

Диагностикой и лечением заболеваний, передающихся половым путем, занимается дерматовенеролог. Если по какой-либо причине не удается найти именно этого специалиста, женщинам следует обратиться к гинекологу, а мужчинам - к урологу.

Лечение

Лечение сифилиса предполагает в первую очередь воздействие на причину, то есть на причину возникновения - возбудителя - болезни (в медицине это называется этиотропной терапией). Условно лечение разделяют следующим образом:

  1. Специфическое - назначается в случае подтвержденного диагноза.
  2. Превентивное - проводится половым партнерам больного сифилисом, или людям, имевшим контакт с его кровью.
  3. Пробное - целесообразно в том случае, если врач заподозрил сифилитическое поражение тканей и органов, а диагноз при этом не удается подтвердить при помощи лабораторных исследований.
  4. Дополнительное - назначают при рецидиве болезни пациентам, ранее проходившим этиотропное лечение .

Однако с чего же начать лечение и какой именно специалист этим занимается?

Медикаментозное лечение

Для лечения сифилиса используют антибиотики - их действие направлено на устранение активности бледной трепонемы. Обычно врач назначает препараты пенициллинового ряда, однако эти антибиотики нередко дают аллергическую реакцию, поэтому современное лечение сифилиса предусматривает использование менее аллергенных антибиотиков - например, из групп тетрациклинов, цефалоспоринов (цефтриаксон) или макролидов (азитромицин).

Пенициллины

Антибиотики этой группы применяют при лечении сифилиса уже на протяжении нескольких десятилетий и за это время отлично себя зарекомендовали - бледная трепонема так и не выработала к ним устойчивость. Пенициллин выпускают в форме таблеток и раствора для инъекций, однако для лечения сифилиса предпочтительнее именно второй вариант. Больному делают инъекции 1 раз в 3 часа, поэтому лечение проводят в условиях стационара.

При использовании пенициллина нередко возникают побочные реакции:

  • тошнота,
  • рвота,
  • диарея;
  • повышение температуры тела,
  • судороги.

Важно! Наиболее распространенное осложнение при использовании пенициллиновых антибиотиков - развитие аллергических реакций. Чаще всего они проявляются в виде крапивницы и отеков.

Пенициллин подходит не только для специфического, но и для превентивного лечения сифилиса.

Тетрациклины

Антибиотики этой группы наиболее эффективны при лечении первичной и вторичной формы заболевания. Они выпускаются в виде таблеток, капсул, мазей и раствора для инъекций (тетрациклина гидрохлорид). При лечении сифилиса также используют таблетированную форму - прием показан до 4 раз в день. Во время курса лечения нежелательно находиться под прямыми солнечными лучами, поскольку тетрациклины могут повышать чувствительность кожи к ультрафиолету. Очень важно не делать перерывов в приемах препарата - в этом случае возбудитель болезни может выработать устойчивость к антибиотику.

Цефалоспорины

При лечении сифилиса эти антибиотики используют внутримышечно и внутривенно. В зависимости от тяжести течения заболевания, курс лечения составляет от 5 до 20 дней. Цефалоспориныспособны провоцировать развитие таких побочных эффектов, как расстройства пищеварения, ухудшение сна и высыпания на коже. Чтобы снизить риск их развития, параллельно рекомендуется принимать витамины и пробиотики.

Макролиды

Макролиды позволяют быстро вылечить болезнь на ранних стадиях, однако при третичном сифилисе их применение не дает ожидаемого эффекта. Проще говоря, такие антибиотики не убивают бледную трепонему сразу, а постепенно делают ее нежизнеспособной. Препарат выпускают в форме таблеток. Прием показан раз в сутки, курс лечения продолжается 9-12 дней. Дозировку определяет лечащий врач, основываясь на клинической картине, возрасте и антропометрических данных пациента.

Реакция Яриша - Герксгеймера при приеме антибиотиков

Во время приема антибиотиков у пациента может развиться так называемая реакция Яриша — Герксгеймера. Она может проявляться следующими симптомами:

  • озноб,
  • повышение температуры тела,
  • головная боль,
  • учащенное сердцебиение,
  • гипотония,
  • боль в мышцах и суставах.

Важно понимать, что реакция Яриша — Герксгеймера не относится к аллергическим и не является поводом для прекращения лечения. Это иммунный ответ организма, возникающий в результате массовой гибели патогенных микробов, которая сопровождается высвобождением эндотоксинов.

Местное лечение

Местное лечение при сифилисе может включать мази, кремы или гели, направленные на смягчение кожных проявлений болезни.

Физиотерапия

Физиотерапию в лечении сифилиса применяют для общего укрепления организма и борьбы с неврологическими проявлениями заболевания. Физиотерапевтические методы не могут являться основными в борьбе с инфекцией.

Вспомогательное лечение

На правах вспомогательной терапии для лечения сифилиса применяют:

  • витамины,
  • БАДы,
  • иммуномодуляторы.

Такое поддерживающее лечение не оказывает влияния на возбудитель сифилиса и является лишь дополнительной мерой в борьбе с заболеванием.

Народные методы

Народных методов лечения сифилиса не существует. Самостоятельное лечение сифилиса не дает необходимого эффекта. Схему лечения должен определять только профильный специалист.

Ртуть: применяют ли сейчас

Самый старый способ лечения - применение ртути (как перорально, так и в виде мазей). Ртуть эффективно уничтожает бледную трепонему, однако при этом, ввиду своей высокой токсичности, разрушительно действует и на организм пациента. Ртуть использовали для борьбы с сифилисом на протяжении нескольких столетий вплоть до середины прошлого века. В настоящее время препараты ртути назначаются крайне редко из-за большого количества побочных эффектов.

Лечение беременных

При обнаружении сифилиса у беременной женщины врачебная тактика будет зависеть от срока беременности и степени тяжести заболевания. В некоторых случаях велик риск развития у ребенка тяжелых врожденных патологий, тогда рекомендуют прервать беременность . Однако чаще всего назначают лечение антибиотиками. При своевременно начатой терапии прогноз для ребенка чаще всего благоприятный.

Подробнее о лечении сифилиса у беременных читайте в статье «Сифилис у женщин».

Лечение на разных стадиях болезни

В зависимости от стадии сифилиса врачебная тактика имеет свои отличия. На ранних стадиях назначают антибиотики, и, если лечение было начато своевременно, такой подход дает ожидаемый результат. На поздних же стадиях, когда происходят патологические изменения во внутренних органах, обязательна госпитализация, многие пациенты вынуждены проходить стационарное лечение в течение нескольких месяцев.

Дополнительно могут назначать препараты висмута и мышьяка, а при серьезных изменениях со стороны тканей и органов по окончании терапии может потребоваться и хирургическое вмешательство.

Важно! Чем раньше было начато лечение, тем быстрее удастся избавиться от болезни.

По окончании лечения необходимо сдать контрольные серологические тесты, чтобы убедиться в том, что пациент полностью здоров. Недолеченный сифилис чреват тяжелыми осложнениями, поэтому прохождение тестов после лечения обязательно.

Сколько длится лечение?

В случае, если сифилис был рано диагностирован, лечение антибиотиками обычно занимает 2-3 недели. При использовании внутримышечных препаратов курс может включать 1-3 или 5 инъекций, хотя есть препараты, которые нужно колоть каждые 4 часа.

Пациентам с диагностированной вторичной или ранней скрытой инфекцией придется пройти более длительную терапию - около 28 дней. В случае третичного или позднего скрытого сифилиса курс еще дольше, кроме 28 дней первичной терапии он включает повторное лечение в течение 14 дней, назначаемое через 2 недели по завершении первого.

Можно ли контактировать с людьми во время лечения?

Лечение сифилиса чаще всего проводится в стационаре, в инфекционном отделении. На ранних стадиях возможно амбулаторное лечение дома. В этом случае семье больного рекомендуют полную изоляцию. Если такой возможномти нет, необходимо ограничить контакты с заболевшим, не использовать общую с ним посуду, полотенца и средства гигиены. В квартире следует проводить влажную уборку с антисептиками минимум 2 раза в неделю.

Важно! Пот и моча больного не заразны. Слюна может быть инфицирована при наличии во рту больного сифилитических язв.

Излечим ли сифилис? Прогноз

При своевременно поставленном диагнозе и корректном лечении прогноз в большинстве случаев благоприятный. Сифилис излечим на ранних стадиях, а также у беременных в первом триместре. Скрытая форма заболевания при своевременно начатой терапии также излечима.

На поздних стадиях вылечить больного намного сложнее, поскольку в большинстве случаев происходит необратимое повреждение внутренних органов, и лечение по большей части ориентировано на то, чтобы остановить дальнейшее развитие патологических процессов.

Возможные осложнения

Осложнения сифилиса затрагивают практически все органы и системы. Чаще всего они развиваются при несвоевременном выявлении болезни или неправильном лечении. Вот список наиболее распространенных осложнений:

  • гнездное или полное облысение (рост волос может восстановиться после лечения),
  • фимоз (невозможность обнажения головки полового члена),
  • гангрена полового члена,
  • шрамы от язв на коже,
  • жировое перерождение почек,
  • сифилитический гепатит с последующим перерождением тканей печени,
  • поражение костной и мышечной тканей (страдает весь опорно-двигательный аппарат),
  • сифилитические поражения сердечной мышцы,
  • деформация носа,
  • поражение нервной системы (нейросифилис) - слабоумие, паралич, бессонница, нарушения зрения и слуха.

Что будет, если не лечить сифилис

При отсутствии лечения развивается третичный сифилис. Как уже говорилось выше, эта стадия болезни проявляется необратимыми нарушениями со стороны внутренних органов, кожных покровов и нервной системы. В большинстве случаев прогноз неблагоприятный - терапия направлена преимущественно на замедление развития инфекционного процесса.

Профилактика

Чтобы обезопасить себя от заражения сифилисом, следует придерживаться нескольких простых правил:

  1. Избегать случайных половых связей. В крайнем случае - использовать презерватив. Он не дает 100% защиты, но при этом все же существенно снижает риск передачи болезни.
  2. Использовать только свои собственные предметы личной гигиены (например, зубные щетки или полотенца).
  3. Если сифилисом заболел кто-либо из членов семьи, следует избегать тесных контактов с зараженным человеком, не пользоваться общими предметами обихода и регулярно проводить дезинфекцию в доме.
  4. В случае случайного полового контакта с потенциальным или явным носителем болезни следует обратиться к венерологу - он назначит профилактическое лечение антибиотиками.

Соблюдение этих профилактических мер поможет избежать заражения и обезопасить своих близких.

О повторном заражении

Если вы уже болели сифилисом и выздоровели, вы можете заразиться снова. После болезни не формируется защитный иммунитет. Обезопасить себя от повторного заражения можно только, исключив половые контакты с партнерами, не сдавшими лабораторных тестов на сифилис.

Заключение

Одной из главных опасностей сифилиса можно назвать бессимптомное течение болезни, которое создает у носителя ложное впечатление безопасности. А это, в свою очередь, чревато не только переходом заболевания в тяжелые формы, но и риском заражения других людей. При своевременном выявлении заболевания и правильно составленной терапевтической схеме прогноз на излечение благоприятный.

Спектр нежелательных явлений при терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей сунитинибом

Для цитирования: Королева А.М., Когония Л.М., Королева И.А., Копп М.В. Спектр нежелательных явлений при терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей сунитинибом // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 11. С. 6-10.

  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант

Проведен анализ нежелательных явлений у 26 больных, получавших лечение сунитинибом (вторая линия терапии) по поводу диссеминированных форм гастроинтестинальных стромальных опухолей. Ранее все пациенты получали иматиниб в первой линии терапии. В процессе лечения сунитинибом наблюдались следующие нежелательные явления: слабость - 26 больных, артериальная гипертензия - 17, диарея - 26, кожная токсичность - 26, ладонно-подошвенный синдром - 12 больных. 14 пациентов до начала терапии сунитинибом получали гипотензивную терапию. У 9 пациентов потребовалось изменение схемы гипотензивной терапии, 5 пациентов продолжали получать гипотензивную терапию, назначенную до начала приема сунитиниба. У 4 пациентов развилась артериальная гипертензия 3-й степени. У этих пациентов разовая доза сунитиниба была снижена до 37,5 мг.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: стромальные опухоли, ГИСО, таргетная терапия, гипертензии, нежелательные явления, сунитиниб

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются разновидностью сарком и составляют от 0,1 до 3% всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта [1]. Средний возраст больных в момент выявления опухоли - 55-60 лет.

При диагностировании ГИСО у 15-50% больных обнаруживается диссеминация процесса [2]. Важной чертой ГИСО является то, что метастатический процесс обычно поражает только органы брюшной полости. Самой частой локализацией метастазов считается печень (65%), несколько реже ГИСО поражает брюшину (21%) [3].

Препарат для первой линии терапии диссеминированной ГИСО иматиниб относится к низкомолекулярным ингибиторам ряда рецепторных (с-KIT, PDGFR-альфа) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr-Abl). Этот таблетированный препарат высокоэффективен при диссеминированных формах ГИСО и обладает низкой токсичностью. Пациентам с ГИСО группы высокого риска после радикальной операции стандартно проводят адъювантную терапию иматинибом в течение трех лет [4, 5]. Длительная успешная малотоксичная амбулаторная терапия иматинибом приводит к тому, что в момент выявления резистентности к иматинибу и прогрессирования болезни врач не всегда подготавливает пациента к новому профилю токсичности, а пациент бессознательно ожидает малотоксичного лечения.

Препарат для терапии ГИСО второй линии сунитиниб - низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ, блокирующий одновременно несколько молекул: рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), а также рецепторы тирозинкиназы KIT и Flt3. Сунитиниб принимают перорально по 50 мг/сут независимо от приема пищи в течение четырех недель ежедневно с интервалом две недели [5, 6]. При развитии нежелательных явлений возможна редукция дозы препарата до 37,5 и 25 мг/сут.

В отличие от иматиниба сунитиниб характеризуется более выраженной токсичностью. Это связано с тем, что мишени таргетных препаратов неспецифичны, определяются и в нормальных тканях организма. Для ингибиторов тирозинкиназ свойственны такие нежелательные явления, как артериальная гипертензия, тромбозы, микроангиопатии, мукозиты, поражение кожи.

В клиническом исследовании сунитиниба (III фаза) частыми нежелательными явлениями (НЯ) были утомляемость (47%), диарея (43%), тошнота (36%), анорексия (28%) и извращение вкуса (25%). При этом особое внимание было уделено НЯ 3-4-й степени. Наиболее часто регистрировались усталость (10%), артериальная гипертензия (7%) и ладонно-подошвенный синдром (6%). Гематологическая токсичность была в основном 1-2-й степени: выявлялись анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Токсичность сунитиниба потребовала у 36% пациентов временной отмены препарата, а у 28% пациентов - снижения дозы [7].

Повышение артериального давления является предиктором эффективности сунитиниба, но это не означает, что коррекция артериальной гипертензии (АГ) не требуется. АГ повышает риск развития других сердечно-сосудистых НЯ.

Риск развития других сердечно-сосудистых НЯ на фоне терапии сунитинибом оценивали в ретроспективном исследовании. Частота кардиальных событий у пациентов с АГ была несколько выше (5% кардиальных событий 3-й степени у пациентов с АГ против 3% у пациентов без АГ) 10.

Сунитиниб часто вызывает гипотиреоз. Так, в проспективном наблюдательном исследовании (n = 42) аномалии сывороточного тиреотропного гормона выявлены в 62% случаев. Механизм развития данного НЯ заключается в ингибировании протоонкогена RET, что опосредованно воздействует на рецепторы тиреоидного гормона. Определение функции щитовидной железы перед началом и в процессе терапии сунитинибом позволяет адекватно корригировать подобное НЯ [11].

Продолжительность терапии сунитинибом, по данным клинических исследований, обычно меньше года. Так, в клиническом исследовании сунитиниба в стандартной и альтернативной дозах (ежедневно по 37,5 мг) медиана числа циклов сунитиниба в стандартной дозе составила 5 (1-62 цикла), медиана продолжительности терапии - 7 месяцев (0,1-75,4). 32% больных получали лечение свыше года [12].

Нежелательные явления сунитиниба вынуждают врача прерывать терапию и/или редуцировать дозу. В одном из клинических исследований у 470 (42%) пациентов из-за развития нежелательных явлений терапия прерывалась, а редукция дозы сунитиниба была проведена у 484 (43%) пациентов. Всего прекратили участие в исследовании из-за НЯ 15% пациентов [12].

В последние годы возраст пациентов не рассматривают как противопоказание к проведению противоопухолевого лечения. При этом не следует забывать о проблеме коморбидности и полипрагмазии у пожилых больных. Результаты противоопухолевой терапии у них обычно хуже, чем у более молодых, а число и степень тяжести НЯ выше. У пожилых пациентов с диссеминированными ГИСО чаще имели место редукция дозы и НЯ [13].

Осложнения таргетной терапии нередко требуют коррекции дозы или отмены препарата, что значительно снижает эффективность лечения [14]. Для достижения противоопухолевого ответа необходимо соблюдение дозового и временного режимов таргетной терапии. В связи с этим становится очевидной важность готовности врача и пациента к своевременному выявлению НЯ и их коррекции. Одновременно актуальной представляется информированность терапевтов и врачей общей практики о НЯ на фоне терапии сутитинибом, ведь зачастую именно к ним обращаются больные по поводу лекарственной коррекции.

Материал и методы

В 2016-2019 гг. под нашим наблюдением находилось 26 пациентов (средний возраст - 59,4 года) с распространенными формами ГИСО, которым проводилась вторая линия терапии (табл. 1).

Все пациенты ранее получали первую линию терапии иматинибом, у них было подтверждено прогрессирование заболевания на фоне лечения этим препаратом. Пациентам была назначена вторая линия терапии по стандартной схеме: сунитиниб 50 мг/сут внутрь ежедневно в режиме 4/2 (четыре недели лечения с последующим двухнедельным перерывом). Прием препарата прекращался при прогрессировании заболевания, развитии тяжелых НЯ или по желанию пациента. Нами собиралась информация о НЯ на фоне терапии, соблюдении режима лечения (перерывы, снижение дозы) и связи отклонений от установленного режима с развитием НЯ. Степень выраженности НЯ оценивали по шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), версия 4.0 [15], общий статус пациента - по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) [16]. Лабораторные исследования выполнялись перед началом каждого шестинедельного цикла терапии: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ (билирубин общий, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), мочевина, креатинин, гормоны щитовидной железы). Пациенты ежедневно измеряли артериальное давление. Нами фиксировалось первичное назначение гипотензивных препаратов и изменение (усиление) гипотензивной терапии. Назначение или изменение гипотензивной терапии проводилось терапевтом или кардиологом.

При анализе токсичности выявлено, что все больные испытывали слабость в процессе терапии (табл. 2).

Чаще имела место слабость 2-й степени, вследствие чего статус 23 пациентов по ECOG составил 2. Пациенты отмечали необходимость нахождения в постели или кресле менее 50% дневного времени. Тем не менее приверженность больных терапии была высокой: пациенты продолжали прием препарата, несмотря на явное ухудшение общего состояния. Слабость 3-й степени наблюдалась у 3 пациентов. На момент начала приема препарата у всех больных отмечались нормальное артериальное давление или артериальная гипертензия 1-й степени (систолическое артериальное давление ≤ 140 мм рт. ст., диастолическое ≤ 90 мм рт. ст.). У 14 пациентов ранее была диагностирована гипертоническая болезнь, по поводу которой они получали гипотензивную терапию. На момент начала терапии АГ была компенсирована. Пациентам был рекомендован ежедневный контроль артериального давления для выявления АГ в максимально ранний срок. В среднем АГ впервые выявлялась через 14 ± 6 дней приема препарата. При выявлении АГ пациентам, которые ранее не получали гипотензивную терапию, назначали корригирующую терапию. Более сложную задачу представляла коррекция АГ у пациентов, которые на момент начала терапии уже получали гипотензивные препараты. У 9 больных потребовалось изменение схемы гипотензивной терапии, 5 пациентов продолжали получать гипотензивную терапию, назначенную до начала приема сунитиниба. Сложности с подбором корригирующей терапии возникли у 4 пациентов, у которых АГ 3-й степени развилась на фоне приема гипотензивных препаратов: у этих пациентов разовая доза сунитиниба была снижена до 37,5 мг. Гипертонический криз не развился ни у одного пациента. У одного пациента на фоне повышения артериального давления возникло кровотечение из опухоли желудка, которое было остановлено консервативно.

Развитие диареи было зафиксировано у всех 26 пациентов. Назначение диеты с пониженным содержанием клетчатки с первого дня приема препарата позволило большинству больных избежать редукции дозы сунитиниба, при этом сохранялась диарея 1-й степени (жидкий стул до двух раз в день). Диарея 3-й степени (жидкий стул более семи раз в день) потребовала временного перерыва в терапии у 7 пациентов, снижения дозы препарата у 2 пациентов.

Гипотиреоз 1-й степени без клинических проявлений выявлен у 6 больных, терапия не проводилась.

Тошнота 1-й степени, позволяющая пациентам получать адекватное питание, развилась у 6 больных. Кроме того, эти пациенты отмечали снижение аппетита и объема съедаемой пищи. У 2 пациентов зафиксировано несколько эпизодов рвоты 1-й степени, что не повлияло на прием препаратов. Антиэметики не применялись.

Изменения лабораторных показателей выявлялись при контрольных анализах уже после первого цикла терапии (табл. 3).

Наиболее часто регистрировалась тромбоцитопения, у большинства больных 1-й степени, у 3 пациентов отмечалась тромбоцитопения 2-й степени, у одного - 3-й степени. Характерной особенностью было то, что отсутствовали клинические проявления, повышенная кровоточивость, петехии. Выявление анемии и лейкопении не выше 2-й степени выраженности не повлекло за собой редукции дозы. Всего у 7 больных имел место хотя бы один перенос начала очередного цикла в связи с гематологической токсичностью. Повышение уровней АСТ и АЛТ 1-й степени отмечалось не ранее чем после двух циклов терапии.

Профиль токсичности сунитиниба в настоящее время хорошо изучен, однако следует констатировать, что у пациентов в реальной клинической практике сопутствующих болезней значительно больше, чем у пациентов, включенных в рандомизированные клинические исследования. Большинство пациентов имели несколько сопутствующих заболеваний, при этом половина больных получала гипотензивную терапию в момент начала приема сунитиниба. Мониторинг артериального давления, подробное информирование пациентов о высокой вероятности его повышения позволили достаточно рано выявить данное НЯ и провести коррекцию терапии. 9 пациентам понадобилось изменение схемы гипотензивной терапии, что подтверждает необходимость включения терапевта или кардиолога в мультидисциплинарную команду при назначении терапии сунитинибом. В случае неэффективности гипотензивной терапии оправданно снижение дозы сунитиниба. Особое внимание при использовании сунитиниба следует уделять пациентам с неудаленной опухолью, поскольку изъязвления и кровотечения, характерные для ГИСО [17], требуют тщательного мониторинга артериального давления.

В целом частота развития АГ сравнима с частотой АГ, представленной в отчетах других клинических исследований 9.

Диарея развилась у всех больных. Назначение щадящей диеты с первого дня терапии позволило большинству из них продолжить прием препарата на фоне диареи 1-й степени. Частота и степень диареи в данной группе больных не противоречит частоте ее развития в различных клинических исследованиях 9.

Кожная токсичность не была лимитирующей у данной группы больных. Подготовленность пациентов к особым правилам ухода за кожей представляется нам важнейшей составляющей успеха. Ни одному пациенту не потребовалась дополнительная консультация дерматолога.

Изменения лабораторных показателей характерны для терапии сунитинибом.

Анализ статуса коморбидности пациентов с ГИСО с учетом ожидаемых видов токсичности, информирование больных, мониторинг симптомов, назначение профилактических препаратов и своевременное лечение НЯ позволяют провести терапию второй линии ГИСО сунитинибом с соблюдением стандартного дозового и временного режимов.

Кожная токсичность блокаторов EGFR (по данным клинических исследований цетуксимаба)

В статье рассматриваются возможности и нежелательные побочные явления терапии блокаторами EGFR при различных видах рака, а также методы симптоматической терапии, позволяющие улучшить переносимость противоопухолевого лечения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кожная токсичность, симптоматическая терапия, химиотерапия, онкология, таргетная терапия, злокачественная опухоль, лечение рака

В конце 1990-х гг. в химиотерапии злокачественных опухолей произошел качественный переворот, связанный с созданием таргетных препаратов. В настоящее время подавляющее большинство новых лекарственных агентов, появляющихся в арсенале врачей-химиотерапевтов, относится к этой группе противоопухолевых средств. Принцип действия таргетных препаратов заключается в блокировании ключевой мишени того или иного пути передачи сигнала в опухолевой клетке.

Предполагалось, что такой молекулярно-нацеленный механизм действия уменьшит тяжесть сопутствующих токсических проявлений, однако сделать терапию более безопасной и комфортной не удалось. Оказалось, что все блокируемые новыми лекарствами мишени выполняют определенную физиологическую роль в нормальных клетках и их блокада приводит к появлению ранее неизвестных побочных эффектов. Эти нежелательные явления могут представлять собой серьезную клиническую проблему, что вызывает необходимость снижения дозы препарата или даже отмены терапии.

Наиболее часто встречается кожная сыпь, которая больше выражена при применении МКА по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы. Кожные токсические реакции очень редко являются жизнеугрожающими состояниями, однако они могут представлять собой серьезную проблему для пациента и вызывать тяжелые эмоциональные расстройства. Знание таких особенностей позволяет своевременно начать симптоматическую терапию и значительно снизить степень выраженности нежелательных явлений.

Цетуксимаб в терапии злокачественных опухолей

Цетуксимаб (Эрбитукс, компания «Мерк Сероно», Германия) является наиболее широко изученным препаратом из группы блокаторов EGFR. Он эффективен при колоректальном раке, опухолях головы и шеи. Проводятся исследования эффективности цетуксимаба при немелкоклеточном раке легкого, раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, шейки матки, трижды негативном раке молочной железы и др. Препарат представляет собой химерные МКА IgG1, которые специфично связываются с экстрацеллюлярным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR или HER1/ErbB1). Цетуксимаб обладает примерно в 10 раз большей аффинностью, чем естественные лиганды EGFR (EGF и TGF-α).

Препарат конкурентно ингибирует рецептор и предотвращает индуцированное лигандами фосфорилирование в тирозинкиназном домене рецептора, блокируя последующую активацию сигнального каскада, что приводит к подавлению пролиферации, инвазии и метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности к химио- и лучевой терапии [1]. Кроме того, комплекс «антитело - рецептор» подвергается эндоцитозу и внутриклеточной деградации, в результате чего плотность EGFR на поверхности клеток снижается. Еще одним важным механизмом действия цетуксимаба является индукция противоопухолевого эффекта посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [2]. Помимо реализации иммунных механизмов, значимым аспектом применения цетуксимаба является тот факт, что сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), протеин-серин/треонин-киназы Akt и молекулярной мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетуксимаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и неоангиогенеза [3].

Лечение колоректального рака

Цетуксимаб изучен в первой, второй и третьей линиях терапии метастатического колоректального рака (мКРР) в большом количестве рандомизированных исследований II-III фазы и является признанным вариантом выбора у больных без мутации KRAS. Необходимо отметить, что в первые клинические исследования антител к EGFR при колоректальном раке пациенты включались после иммуногистохимического анализа опухоли. Позднее было доказано, что эффективность цетуксимаба (и панитумумаба) не зависит от экспрессии EGFR, и в настоящее время для назначения препаратов ИГХ-исследование не требуется.

Мутации гена KRAS в 12-13 кодонах определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [4]. При наличии такой мутации KRAS-протеин (р21ras) активен независимо от EGFR [5] и блокада EGFR с помощью МКА (панитумумаб или цетуксимаб) не приводит к блокаде нижележащих сигнальных путей. Клинические исследования подтвердили значение мутации гена KRAS как предиктора резистентности к цетуксимабу и панитумумабу. Данные препараты должны использоваться только у больных без мутации KRAS в опухоли (так называемый «дикий» тип по результатам молекулярно-генетического анализа).

В первой линии терапии мКРР цетуксимаб изучен в комбинации с иринотекансодержащим режимом в исследовании CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer). Исходно (при включении больных, n = 1198) оценка статуса KRAS не проводилась, позднее статус KRAS был оценен у 89% пациентов, мутации обнаружены в 37% случаев. Показано, что в подгруппе с «диким» типом KRAS (n = 666) добавление цетуксимаба к химиотерапии по схеме FOLFIRI приводило к достоверному улучшению всех основных оцениваемых результатов лечения 8:

  • увеличение общей выживаемости (ОВ) на 3,5 мес. (медиана ОВ в группе цетуксимаба составила 23,5 мес., в группе терапии только FOLFIRI - 20,0 мес., коэффициент риска смерти HR = 0,796; p = 0,0093);
  • снижение риска прогрессирования болезни на 30,4% (медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 9,9 мес. против 8,4 мес., HR = 0,696; p = 0,0012);
  • увеличение объективного ответа опухоли с 39,7% до 57,3% (отношение шансов ОR = 2,069; р

1. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor // Clin. Cancer Res. 2001. Vol. 7. № 10. P. 2958-2970.

2. Harari P.M., Huang S.M. Searching for reliable epidermal growth factor receptor response predictors: commentary re M.K. Nyati et al., Radiosensitization by pan-ErbB inhibitor CI-1033 in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res. 10: 691-700, 2004 // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. № 2. P. 428-432.

3. Moosmann N., Heinemann V. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer // Expert Opin. Biol. Ther. 2007. Vol. 7. № 2. P. 243-256.

4. Jen J., Powell S.M., Papadopoulos N. et al. Molecular determinants of dysplasia in colorectal lesions // Cancer Res. 1994. Vol. 54. № 21. P. 5523-5526.

5. Van Engeland M., Roemen G.M., Brink M. et al. K-ras mutations and RASSF1A promoter methylation in colorectal cancer // Oncogene. 2002. Vol. 21. № 23. P. 3792-3795.

6. Van Cutsem E., Lang I., D‘haens G. et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: the CRYSTAL experience // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2008. Vol. 5S. Abstract 2.

7. Van Cutsem E., Köhne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 14. P. 1408-1417.

8. Van Cutsem E., Köhne C.-H., Lang I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. № 15. P. 2011-2019.

9. Folprecht G., Gruenberger T., Hartmann J.T. et al. Randomized multicenter study of cetuximab plus FOLFOX or cetuximab plus FOLFIRI in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases (CELIM study) // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2009. Abstract 296.

10. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 5. P. 663-671.

11. Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J. et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 17. P. 1757-1765.

12. Tejpar S., Bokemeyer C., Celik I. et al. Influence of KRAS G13D mutations on outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2011. Vol 29. № 15. Suppl. Absract 3511.

13. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. № 6. P. 567-578.

14. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 1. P. 21-28.

15. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 11. P. 1116-11127.

16. Vermorken J.B., Trigo J, Hitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 16. P. 2171-2177.

17. Baselga J., Trigo J.M., Bourhis J. et al. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5568-5577.

18. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5578-5587.

19. Pérez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum // Oncologist. 2005. Vol. 10. № 5. P. 345-356.

20. Elez E., Macarulla T., Tabernero J. Handling side-effects of targeted therapies: safety of targeted therapies in solid tumours // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. Suppl. 7. P. vii146-152.

21. Potthoff K., Hofheinz R., Hassel J.C. et al. Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor-induced skin reactions: a German expert opinion // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22. № 3. P. 524-535.

22. Peréz-Soler R., Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 22. P. 5235-5246.

23. Lacouture M.E. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6. № 10. P. 803-812.

24. Gullick W.J., Hughes C.M., Mellon K. et al. Immunohistochemical detection of the epidermal growth factor receptor in paraffin-embedded human tissues // J. Pathol. 1991. Vol. 164. № 4. P. 285-289.

25. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37. Suppl 4. P. S9-15.

26. Melosky B., Burkes R., Rayson D. et al. Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations // Curr. Oncol. 2009. Vol. 16. № 1. P. 16-26.

27. Lacouture M.E., Lai S.E.. The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, and Dryness due to Epidermal growth factor receptor inhibitors) syndrome // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 155. № 4. P. 852-854.

28. Segaert S., Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16. № 9. P. 1425-1433.

29. Gustafson N.F., Saltz L., Cunningham D. et al. Safety profile of cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2004. Abstract 237.

30. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 11. P. 1116-1127.

31. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. № 4. P. 337-345.

32. Eaby B., Culkin A., Lacouture M.E. et al. An interdisciplinary consensus on managing skin reactions associated with human epidermal growth factor receptor inhibitors // Clin. J. Oncol. Nurs. 2008. Vol. 12. № 2. P. 283-290.

33. Lacouture M.E., Maitland M.L., Segaert S. et al. A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group // Support Care Cancer. 2010. Vol. 18. № 4. P. 509-522.

34. Pilon M., Mailhot M., Comtois A. et al. Evaluation of a protocol algorithm for the treatment of epidermal growth factor receptor inhibitors-induced dermatological side effects (EPIDERM Study)// J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Suppl. Abstract 20755.

35. Ocvirk J., Rebersek M. Managing cutaneous side effects with K1 vitamine creme reduces cutaneous toxicities induced by cetuximab // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Suppl. Abstract 20750.

36. Eiling E., Brandt M., Schwarz T. et al. Pimecrolimus: a novel treatment for cetuximab-induced papulopustular eruption // Arch. Dermatol. 2008. Vol. 144. № 9. P. 1236-1238.

37. Scope A., Lieb J.A., Dusza S.W. et al. A prospective randomized trial of topical pimecrolimus for cetuximab-associated acnelike eruption // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 61. № 4. P. 614-620.

38. Lacouture M.E., Mitchell E.P., Piperdi B. et al. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emptive Skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 8. P. 1351-1357.

39. Bosch J., Abella L., Viudez A. et al. Clinical impact on time to progression (TTP) of acneiform skin lesions in cetuximab-based regimens in colorectal cancer // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Abstract 15096.

40. O’Callaghan C.J., Tu D., Karapetis C.S. et al. The relationship between the development of rash and clinical and quality of life outcomes in colorectal cancer patients treated with cetuximab in NCIC CTG CO.17. // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Abstract 4130.

41. Tejpar S., Peeters M., Humblet Y. et al. Phase I/II study of cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment (EVEREST); pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD) and efficacy data // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Abstract 4037.

42. Saltz L., Rubin M., Hochster H., et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. Vol. 20. № 3a. Abstract 7 and data on file Merck KGaA.

43. Saltz L.B., Meropol N.J., Loehrer P.J. Sr. et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 7. P. 1201-1208.

44. Van Cutsem E., Mayer R.J., Gold P. et al. Correlation of acne rash and tumor response with cetuximab monotherapy in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin // EORTC-NCI-AACR Symposium. 2004. Abstract 279.

45. Xiong H.Q., Rosenberg A., LoBuglio A. et al. Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 13. P. 2610-2616.

46. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5578-5587.

47. Saltz L., Kies M., Abbruzzese J.L., Azarnia N., Needle M. The presence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. Vol. 22. Abstract 817.

48. Scope A., Agero A.L., Dusza S.W. et al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 34. P. 5390-5396.

49. Robert C., Soria J.C., Spatz A. et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies // Lancet Oncol. 2005. Vol. 6. № 7. P. 491-500.

50. Katzer K., Tietze J., Klein E. et al. Topical therapy with nadifloxacin cream and prednicarbate cream improves acneiform eruptions caused by the EGFR-inhibitor cetuximab - A report of 29 patients // Eur. J. Dermatol. 2010. Vol. 20. № 1. P. 82-84.

51. De Noronha e Menezes N.M., Lima R. et al. Description and management of cutaneous side effects during erlotinib and cetuximab treatment in lung and colorectal cancer patients: a prospective and descriptive study of 19 patients // Eur. J. Dermatol. 2009. Vol. 19. № 3. P. 248-251.

52. Su X., Lacouture M.E., Jia Y. et al. Risk of high-grade skin rash in cancer patients treated with cetuximab - an antibody against epidermal growth factor receptor: systemic review and meta-analysis // Oncology. 2009. Vol. 77. № 2. P. 124-133.

Читайте также: