Нейрональный цероидлипофусциноз: младенческий и ювинильный типы (Халтиа-Сантавоури и Шпильмейера-Фогта)
Обновлено: 16.05.2024
ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»
ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»;
ГАУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская больница №1 — Национальный центр медицины»
ГАУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская больница №1 — Национальный центр медицины»
Клинико-генетическое описание нейронального цероидного липофусциноза 6 типа в якутской семье
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(8): 71‑76
Нейрональный цероидный липофусциноз 6 типа (НЦЛ 6 типа) — это редкое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, относящиеся к группе лизосомных болезней накопления. Проведено клинико-генетическое описание НЦЛ 6 типа в якутской семье. У пробанда и ее сибса наблюдались характерные клинические признаки, включая миоклоническую эпилепсию, атаксию, регресс психомоторного развития, деменцию и нарушение зрения. Дебют болезни в возрасте от 3—4 лет. Заболевание вызвано мутацией c.396dupT (p.Val133CysfsTer18) в 4 экзоне гена CLN6 в гомозиготном состоянии, приводящей к сдвигу рамки считывания, которая была обнаружена с помощью массового параллельного секвенирования. Диагностика НЦЛ затруднена в связи с выраженной генетической гетерогенностью заболевания, а также сходством с другими наследственными метаболическими заболеваниями по клиническим проявлениям. В практику медико-генетического консультирования внедрена методика ДНК-диагностики НЦЛ 6 типа методами массового параллельного секвенирования и прямого секвенирования по Сэнгеру.
Дата принятия в печать:
Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ) представляет собой наиболее распространенную группу нейродегенеративных заболеваний детского возраста, характеризующихся накоплением аутофлуоресцентных липопигментов в различных тканях [1]. Частота встречаемости НЦЛ в мире составляет от 1 до 8 на 100 000 новорожденных [2]. В настоящее время идентифицировано 14 типов НЦЛ (НЦЛ1-НЦЛ14), среди них в мире наиболее часто встречаются типы НЦЛ 1 типа, НЦЛ 2 типа и НЦЛ 3 типа [3]. В России наиболее распространенными являются НЦЛ 2 типа и НЦЛ 7 типа [4]. Всего описано 13 генов, которые вызывают НЦЛ (CLN1/PPT1, CLN2/TPP1, CLN3, CLN4/DNAJC5, CLN5, CLN6, CLN7/MFSD8, CLN8, CLN10/CTSD, CLN11/GRN, CLN12/ATP13A2, CLN13/CTSF и CLN14/KCTD7) [5,6]. Большинство типов НЦЛ — это аутосомно-рецессивные заболевания, за исключением типа, вызванного мутацией в гене CLN4/DNAJC5, при котором заболевание имеет аутосомно-доминантный характер наследования [7]. В этих идентифицированных генах выявлены более 500 патогенных вариантов, которые являются причиной заболевания [2, 3].
В статье представлены клинические, молекулярно-генетические характеристики больных — членов одной якутской семьи с НЦЛ 6 типа, причиной которого является мутация в гене CLN6.
Обследование семьи начиналось с осмотра врачом-генетиком и заполнения специально составленного протокола, включающего сроки проявления признаков заболевания, данные неврологического осмотра, функциональных и инструментальных методов исследования, генеалогическую карту.
Для молекулярно-генетического исследования использована ДНК пробанда и членов семьи, выделенная из образцов цельной крови. Кровь была взята с письменного согласия у родителей пациентов и членов семьи с заполнением информированного согласия. ДНК выделяли из 9 мл периферической крови стандартным методом с использованием протеиназы K и последующей фенольно-хлороформной экстракцией. В качестве консерванта использовали 0,5М ЭДТА. Все этапы пробоподготовки для парно-концевых ДНК библиотек и непосредственного секвенирования проведены согласно инструкции производителя Illumina (Illumina Inc., США). Молекулярно-генетический анализ был проведен у пробанда III-4 и ее родителей II-2, II-3 на секвенаторе MiSeq (Illumina Inc., США) с использованием панели Trusight Inherited Diseases Sequencing Panel (Illumina Inc., США), которая включает 552 целевых гена, ответственных за развитие тяжелых наследственных заболеваний детского возраста с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Исследование проведено на базе научно-исследовательской лаборатории «Молекулярная медицина и генетика человека» Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова» и Медико-генетического центра ГАУ РС(Я) Республиканской больницы №1 — Национального центра медицины. Настоящее исследование было одобрено локальным этическим комитетом Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова» (Протокол №22 от 26.02.20).
Клиническое наблюдение
Рис. 1. Родословная пациента с НЦЛ 6 типа (НЦЛ 6 типа).
Стрелка указывает на пробанда (III-4); родители здоровые, являются гетерозиготными носителями мутации (II-2, II-3); сибс (III-5) тоже больна НЦЛ 6 типа.
Рис. 2. МРТ головного мозга пробанда в возрасте 6 лет.
а — сагиттальное T1-взвешенное изображение: видны атрофия мозжечка, атрофия коры головного мозга; б — коронарное T2-взвешенное изображение: наблюдается гиперинтенсивность перивентрикулярного белого вещества, атрофия мозжечка; в — аксиальное T2-взвешенное изображение FLAIR: корковая атрофия, наблюдается повышенная интенсивность МР-сигнала в перивентрикулярном белом веществе.
У младшей сестры пробанда (III-5), девочки 5 лет, наблюдались сходные симптомы и прогрессирующее течение, которые дебютировали в возрасте 4 лет. МРТ головного мозга выявила изменение интенсивности МР-сигнала в перивентрикулярной области белого вещества головного мозга с обеих сторон. Кроме того, у пациентки на первом году жизни была диагностирована гепатобластома в правой доле печени с метастазами в легкие, по поводу которой она получала комплексное лечение в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина (Москва). На момент данного исследования у нее наблюдается ремиссия рака печени; однако неврологические симптомы продолжают прогрессировать, больная не может самостоятельно сидеть и ходить. Офтальмоскопия выявила признаки ангиопатии сетчатки.
Для подтверждения результатов полноэкзомного секвенирования проведено прямое секвенирование по Сэнгеру на генетическом анализаторе ABI 3500 (Life Technologies, USA), с использованием олигонуклеотидных праймеров (см. таблицу).
Праймеры и условия проведения ПЦР участков гена CLN6
Гликогеноз IX типа (болезнь Хага)
Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) - наследственная болезнь, которая обусловлена недостаточностью ферментов, участвующих в обмене гликогена; характеризуется нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях.
Что провоцирует / Причины Гликогеноза IX типа (болезни Хага):
Гликогеноз IX типа наследуется по рецессивному, связанному с полом типу.
Патогенез (что происходит?) во время Гликогеноза IX типа (болезни Хага):
Дефект фермента найден в печени.
Симптомы Гликогеноза IX типа (болезни Хага):
У больных наблюдается гепатомегалия. Другие симптомы, характерные для печеночных форм гликогенозов, не выражены.
Диагностика Гликогеноза IX типа (болезни Хага):
Для подтверждения диагноза гликогенозы и установления его типа в стационаре проводят биопсию печени, мышц (иногда кожи) с последующим гистохимическим исследованием; при этом определяют содержание гликогена в тканях и активность ферментов, участвующих в его обмене. При гликогенозе II типа определяют также активность кислой а-1,4-глюкозидазы в форменных элементах крови, а также в культуре клеток фибробластов кожи и мышц больного. Гликогеноз II типа можно диагностировать пренатально путем биохимического исследования клеток слущивающегося эпителия кожи плода, находящихся в околоплодной жидкости, полученной с помощью амниоцентеза.
Дифференциальный диагноз у новорожденных проводится с сифилисом, токсоплазмозом, цитомегаловирусной инфекцией, заболеваниями печени, в более старшем возрасте - с болезнями Гоше, Ниманна - Пика, миатониями, ксантоматозом. Нервно-мышечные нарушения могут имитировать дистрофии мышечные прогрессирующие, амиотрофии - невральную амиотрофию Шарко - Мари - Тута и спинальную амиотрофию Верднига - Гоффманна (при генерализованной форме гликогеноза II типа); решающее значение в диагностике имеют соответствующие биохимические, электрофизиологические и морфологические исследования мышц.
Лечение Гликогеноза IX типа (болезни Хага):
Лечение направлено на борьбу с обменными нарушениями, в т.ч. с ацидозом. В некоторых случаях эффективно применение глюкагона, анаболических гормонов и глюкокортикоидов. Частые приемы пищи с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов необходимы при гипогликемии. При мышечных формах гликогенозы улучшение отмечается при соблюдении диеты с высоким содержанием белка, назначении фруктозы (внутрь по 50-100 г в день), поливитаминов, АТФ. Предпринимаются попытки введения больным недостающих ферментов.
Больные гликогенозами подлежат диспансерному наблюдению врача медико-генетического центра и педиатра (терапевта) поликлиники.
Профилактика Гликогеноза IX типа (болезни Хага):
Профилактика не разработана. Для предотвращения рождения ребенка с гликогенозой в семьях, где имелись аналогичные больные, проводится медико-генетическое.консультирование.
К каким докторам следует обращаться если у Вас Гликогеноз IX типа (болезнь Хага):
Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Гликогеноза IX типа (болезни Хага), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .
Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность)
Что такое Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) -
Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) - наследственная болезнь, которая обусловлена недостаточностью ферментов, участвующих в обмене гликогена; характеризуется нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях.
Что провоцирует / Причины Гликогеноза VII типа (болезни Таруи, миофосфофруктокиназной недостаточности):
Гликогеноз VII типа обусловленный нехваткой или полным отсутствием мышечной фосфофруктокиназы. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген PFKM локализован на длинном плече хромосомы 1.
Симптомы Гликогеноза VII типа (болезни Таруи, миофосфофруктокиназной недостаточности):
Гликогеноз VII типа характеризующееся мышечной слабостью, повышенной утомляемостью. Эти дети ходят на пальцах, что связано с укорочением мышечных волокон икроножных мышц. Характерна гепатомегалия.
Диагностика Гликогеноза VII типа (болезни Таруи, миофосфофруктокиназной недостаточности):
Лечение Гликогеноза VII типа (болезни Таруи, миофосфофруктокиназной недостаточности):
Профилактика Гликогеноза VII типа (болезни Таруи, миофосфофруктокиназной недостаточности):
К каким докторам следует обращаться если у Вас Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность):
Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Гликогеноза VII типа (болезни Таруи, миофосфофруктокиназной недостаточности), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .
Нейрональный цероидный липофусциноз
Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ) - это группа генетических заболеваний, в основе которых лежит накопление в клеточных структурах нейронов и других тканей токсического пигмента - липофусцина. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Патогенез нейронального цероидного липофусциноза
В основе патогенеза лежит нарушение утилизации пигмента липофусцина. Он накапливается в тканях организма человека и в норме, но гораздо медленнее. В случае нейронального цероидного липофусциноза это накопление происходит стремительно и приводит к атрофии тканей. Липопигменты локализуются в клеточных органеллах - лизосомах, выполняющих функцию утилизации отработанных клеточных элементов.
Ранее в основе классификации нейронального цероидного липофусциноза лежал возраст пациента, в котором начинало манифестировать заболевание. В зависимости от этого выделяли 4 типа патологии:
- инфантильный, ранний вариант;
- инфантильный, поздний детский;
- юношеский;
- зрелый.
По мере изучения наследственных болезней были выявлены мутации в генах NCL, которые и легли в основу современной классификации. В настоящее время выделяют 10 типов заболевания в зависимости от имеющихся генетических нарушений.
Клинические проявления нейронального цероидного липофусциноза
Нейрональный цероидный липофусциноз является прогрессирующим заболеванием детей и подростков, однако некоторые формы патологии могут развиваться и у взрослых людей младше 40 лет. До появления клинических проявлений дети ничем не отличаются от своих сверстников.
Манифестация заболевания проявляется одним из трех признаков:
- судорожные припадки эпилептического типа;
- атаксия - нарушение координации движений, в частности, шатающаяся походка;
- снижение зрения.
По мере прогрессирования присоединяются следующие признаки:
- постнатальная прогрессирующая микроцефалия;
- прогрессирующая потеря зрения в результате атрофии зрительного нерва и сетчатки глаза;
- психомоторная дегенерация, сопровождающаяся гипотонией, миоклоническими судорожными припадками, спастикой и атрофией мозга;
- галлюцинации, нарушение сна, депрессивное состояние.
Со времени возникновения первых симптомов состояние ребенка быстро ухудшается. Гибель происходит в течение нескольких лет. При благоприятных формах нейронального цероидного липофусциноза пациенты редко переживают сорокалетний рубеж.
Методы лечения нейронального цероидного липофусциноза
На сегодняшний день эффективного патогенетического лечения нет, однако состояние пациентов можно облегчить с помощью симптоматической терапии. Это назначение противоэпилептических препаратов, миорелаксантов, седативных, антипсихотических, обезболивающих средств, витаминов. Иногда временное улучшение приносит физиотерапия.
В некоторых странах ведется активный поиск методов лечения, который сосредоточен на трех направлениях:
- Замена мутировавшего гена на здоровый.
- Увеличение продуцирования ферментов, ответственных за утилизацию липофусцинов.
- Терапия стволовыми клетками.
В рамках диагностического поиска используется нейровизуализация (МРТ, ПЭТ), ЭЭГ, электроретинограмма. Активно применяется гистологическое исследование, но наиболее ценной информацией обладает молекулярно-генетическая диагностика для определения мутаций в генах. Исследуется материал от обоих родителей и ребенка. На основании полученных данных делается заключение о наличии или отсутствии у пациента нейронального цероидного липофусциноза.
Нейрональный цероидлипофусциноз: младенческий и ювинильный типы (Халтиа-Сантавоури и Шпильмейера-Фогта)
Неврология:
Популярные разделы сайта:
Нейрональные цероид-липофусцинозы у детей: причины, диагностика, лечение
A. Группа расстройств, характеризующаяся интрализосомальным накоплением липидсодержащих пигментов в ЦНС, эндотелиальных клетках, адвентициальных клетках кровеносных сосудов и во многих внутренних органах. Эти заболевания отличаются вариабельностью сроков и темпов развития.
B. Признаки нейрональных цероид-лимофусцинозов:
1. Отставание в общем развитии.
2. Судорожные припадки.
3. Прогрессирующее нарушение слуха.
Г. Диагноз нейрональных цероид-лимофусцинозов:
1. Семейный анамнез.
2. ЭЭГ. Усиленный ответ на фотостимуляцию.
3. Электронно-микроскопическое и гистохимическое исследование биоптатов конъюнктивы, мышц, кожи, периферических нервов, лимфоцитов, потовых желез. Электронная микроскопия выявляет внутриклеточные включения в виде криволинейных телец (грануловакуолярный материал). Иногда для установления диагноза показана биопсия мозга, в тех случаях, когда имеются веские основания подозревать данную патологию, а результаты биопсии других органов сомнительны.
Д. Типы нейрональных цероид-лимофусцинозов:
1. Инфантильный цероидный липофусциноз (болезнь Сантавуори):
а. Характерно раннее начало заболевания, на 12-18 месяцах жизни. Наблюдается преимущественно у финнов.
б. Признаки. Прогрессирующее нарушение зрения, миоклонии, микроцефалия, психические расстройства и судорожные припадки. Обычно к трехлетнему возрасту наступает полная слепота.
2. Поздний инфантильный цероидный липофусциноз (болезнь Янского-Бильшовского):
а. Начинается между 2 и 4 годами жизни.
б. Признаки. Не поддающиеся лечению судорожные припадки (миоклонические, тонико-клонические, акинетические), атаксия, деменция, и непроизвольные движения. Рано возникающая прогрессирующая атрофия зрительных нервов и пигментная дегенерация макулы, ведущие к слепоте. в. Прогрессирование заболевания быстро приводит к хроническому вегетативному состоянию, в котором больной может находиться несколько лет.
3. Ювенильный цероидный лииофусциноз (болезнь Баттена-Шпильмейера-Фогта):
а. Начинается между 4 и 6 годами жизни, в среднем - в шестилетнем возрасте.
б. Признаки. Снижение остроты зрения (атрофия зрительных нервов, макулярная дегенерация, атрофия сетчатки), деменция, галлюцинации, бред, неразборчивая речь, нарастающая ригидность. Через несколько лет присоединяются тонико-клонические судорожные припадки и миоклонические подергивания.
в. Смерть наступает через 10-15 лет от начала заболевания.
4. Цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса) начинается обычно на третьем десятилетии жизни с атаксии, судорожных припадков, миоклоний, прогрессирующей деменции.
Е. Действенного лечения липофусцинозов не существует. Возможен контроль судорожных припадков с помощью антиконвульсантов; однако при поздней инфантильной форме применение противосудорожных препаратов оказывается малоэффективным.
Читайте также: