Наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз конъюнктивы: признаки, гистология, лечение, прогноз
Обновлено: 20.05.2024
Официальная статистика регистрирует в мире ежегодно 10 млн случаев рака, причем 30% злокачественных опухолей являются вирусозависимыми, т. е. новообразования имеют повышенный или высокий риск развития в присутствии в организме вирусных инфекций. В структуре онкологической заболеваемости населения Санкт-Петербурга вирусозависимые опухоли составляют у мужчин около 40%, у женщин более 30%. В последние годы показана связь ВПЧ с дисплазией и плоскоклеточным раком шейки матки (Гайдуков С. Н. и др., 2004), а также раком кожи головы и шеи (Сафронникова Н. Р., Мерабишвили В. М., 2005).
Помимо клинически очерченных проявлений ПВИ выделяют еще субклиническую и латентную формы инфекции, а также ВПЧ-ассоциированные заболевания (Handlley Y. et al., 1994). Они по своей сути рассматриваются как интраэпителиальные неоплазии различных степеней тяжести. Так, Bosch F. et al. (2002) показали, что более чем у половины женщин с аногенитальными папилломами имеются цервикальные внутриэпителиальные неоплазии (ЦВН I—III). В зарубежной литературе широко используется наименование цервикальная интраэпителиалъная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) различной степени тяжести. Все эти варианты патологии объединены под названием внутриэпителиальные неоплазии (ВН) или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (squamous intraepithelial lesions — SIL). Следует отметить, что ЦВН I (CINI) является синонимом более привычного российскому читателю термина «слабая дисплазия». ЦВН II (CIN II) соответствует «умеренной дисплазии». ЦВН III (CIN III) используется для обозначения как «тяжелой дисплазии», так и прединвазивной карциномы (табл. 5, 6). Помимо понятий о цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) в зарубежной литературе встречаются и термины «vulvar intraepithelial neoplasia (VIN)», «penile intraepithelial neoplasia (PIN)» (Ludicke F. et al, 2001).
Инвертированные (или эндофитные) кондиломы во многих отношениях идентичны плоским кондиломам, однако они обладают способностью псевдоинвазивного проникновения в подлежащую строму или в отверстия желез. Эндофитные кондиломы обладают многими морфологическими признаками, напоминающими карциному in situ, с которой они могут быть связаны.
Цитологическим маркером ВПЧ-инфекции является обнаружение койлоцитов. Койлоциты — клетки плоского эпителия поверхностного или промежуточного слоев, имеющие выраженную зону просветления вокруг ядра, так называемое «перинуклеарное гало». Его происхождение связано с частичным некрозом цитоплазмы околоядерной зоны в результате цитопатического действия. По периферии некротических участков концентрируются цитоплазматические фибриллы, что приводит к резкому ограничению перинуклеарной зоны. Начальные проявления поражения ВПЧ характеризуются наличием единичных вакуолей в перинуклеарной зоне. Термин «койлоцитарная дисплазия» введен StegnerH.S. (1981). Некоторые авторы отмечают наличие так называемых «штампованных вакуолей» в койлоцитах, «баллонизацию цитоплазмы». Для ВПЧ-инфекции характерно обнаружение эпителиальных клеток с различной степенью ороговения и двухъядерных и многоядерных клеток. Кроме койлоцитарной атипии проявлением ВПЧ-инфекции является акантоз, пролиферация базальных клеток, метаплазия, гипер-, пара-, дискератоз поверхностных слоев эпителия, наличие митозов.
Все это разнообразие затрудняет клиническую классификацию данной патологии. В 1994 г. J. Handley и W. Dismure на основании собственного опыта и анализа литературных данных предложили классификацию клинических форм ВПЧ-инфекций и связанных с ней заболеваний (Handlley Y. et al., 1994). Она в определенной степени условна и схематична, но в общем позволяет представить целостную картину клинических проявлений этой патологии. В табл. 5 представлена классификация форм аногенитальной ПВИ. В ней указаны различные клинические формы, видимые невооруженным глазом или невидимые. Субклинические формы протекают бессимптомно, выявляются только при кольпоскопии или цитологическом, гистологическом исследованиях. Латентные формы характеризуются отсуствием изменений, регистрируемых на цитологическом и гистологическом уровнях.
Таблица 5. Формы проявления аногенитальной ВПЧ-инфекции (Handlley J., Dinsmore W., 1994)
| Особенности течения | Формы проявления |
| Клинические формы | Бородавки (остроконечные кондиломы, плоские кондиломы, вульгарные бородавки) |
| Симптоматические ВН (CIN, VIN, PIN) на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз, при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы) | |
| Субклинические формы | Бессимптомные ВН (CIN, VIN, PIN) на ранних стадиях койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии |
| Латентные формы | Отсутствие морфологических или гистологических изменений. Обнаружение ДНК папилломавирусов человека |
Существуют определенные трудности идентификации классической ВПЧ-инфекции, протекающей в виде доброкачественных поражений (плоские кондиломы, субклинические формы заболевания). Как правило, при поражениях, связанных только с ВПЧ, отмечается выраженный акантоз с менее характерным дискариозом, чем при дисплазии с сопутствующей инфекцией, когда выраженность койлоцитарной атипии при нарастании диспластических процессов уменьшается. В случае озлокачествления появляются следующие признаки: плеоморфизм, анаплазия клеточных элементов, появление незрелых эпителиоцитов с классическими признаками малигнизации (базофилией, увеличением ядра, содержанием атипичного хроматина). Обнаружены специфические морфологические изменил при бовеноидном папуллезе: в этом случае отмечается гиперпаракератоз, гранулез, вакуолизация кератиноцитов в сочетании с акантозом, воспалительными инфильтратами в дерме. В эпидермисе наблюдаются признаки атипии, патологические митозы и кератиноциты с гиперхромными ядрами. В эпителиальных клетках и меланофагах сосочков дермы находится пигмент меланин.
Роль сочетанной папилломавирусной и герпетической инфекций в малигнизации эпителия шейки матки. Показано, что около 15% клинически здоровых женщин инфицированы ВПЧ, в связи с чем они относятся к группе риска. При серологическом обследовании женщин с раком шейки матки (РШМ) 2-3-й стадии выявлена выраженная корреляция между клиническим диагнозом и наличием антител к ВПЧ и ВПГ-1, однако не обнаружено связи между развитием опухоли и носительством ВПГ-1. Это подтверждает мнение о том, что носительство ВПЧ не является достаточным условием для малигнизации. Важную роль в развитии опухолевых процессов, как сопутствующего фактора, отводят вирусам герпеса. При изучении влияния генома ВПГ-1 на репликацию ВПЧ-18 клеточные линии НеГа и А431, несущие геном вируса ВПЧ-18, инфицировали вирусом ВПГ-1. В дальнейшем определялась активная стимуляция размножения вируса ВПЧ-18. Причем ВПГ-1 не только стимулировал репликацию ВПЧ, но и способствовал интеграции его генома в геном клетки-хозяина, что является важным условием опухолевой трансформации (Нага Y. et al., 1997). Следует отметить возможную роль ВПГ-2 (в ассоциации с папилломавирусами, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности РШМ и рака предстательной железы. Считают, что в этом случае ВПГ-2 может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. Сделан вывод, что ключевую роль в индукции опухолевого процесса играют ВПЧ-16, ВПЧ-18 и ВПГ-2 в сочетании с дополнительными факторами, природа которых остается неясной и требует уточнения (Дмитриев Г. А., Биткина О. А., 2006; Киселев В. И. и др., 2000).
Таблица 6. Ассоциированные с ВПЧ заболевания (Handlley J., Dinsmore W., 1994)
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия: возможности диагностики и лечения
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии являются предраковыми поражениями шейки матки. Ключевым фактором развития рака шейки матки является персистенция и интеграция вируса папилломы человека высокого онкогенного риска. В обзоре представлены современные методы диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий, цитологическая и кольпоскопическая классификации, методы лечения.
Сervical intraepithelial neoplasia: possibilities of diagnosis and treatment
Сervical intraepithelial neoplasia is a precancerous lesions of the cervix. A key factor in the development of cervical cancer is the persistence and integration of human papillomavirus high oncogenic risk. In the review the methods of diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia, cytological and colposcopic classification, treatments are submitted .
Рак шейки матки занимает второе место по частоте среди злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у женщин и первое место среди онкогинекологических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет [1]. Раку шейки матки предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN). В оригинальной терминологии подобные поражения были подразделены на три стадии: CIN I, включающую недифференцированные клетки на протяжении одной трети расстояния от базальной мембраны до поверхности эпителия, соответствует легкой дисплазии, CIN II - на протяжении двух третей этого расстояния соответствует умеренной дисплазии и CIN III - на протяжении более чем двух третей толщи эпителиального пласта соответствует тяжелой дисплазии и Cainsitu. Объединение тяжелой дисплазии и Cainsitu в одну категорию было оправдано ввиду сложности их дифференцировки [2].
Диагноз интраэпителиальной неоплазии базируется на семи морфологических критериях: увеличение размеров ядра, изменение формы ядра, увеличение плотности ядерной окраски, ядерном полиморфизме, увеличение митозов, атипичных митозах, нарушении или отсутствии созревания [3].
Заподозрить CIN позволяет цитологическое исследование, обеспечивающее возможность ранней диагностики предраковых состояний рака шейки матки и позволяющее оценить в динамике эффективность проводимой терапии. Точность цитологического теста вариабельна и зависит от многих факторов, таких как методика приготовления мазков, техника приготовления мазков, квалификация лаборанта. Считается, что до 30% случаев рака шейки матки развивается у женщин, которые регулярно проходили цитологический скрининг, при этом забор материала или интерпретация результатов были ошибочными, т.е. давали ложноотрицательные результаты [4].
Цитологическое исследование в настоящее время один из экономически выгодных методов, однако, следует принимать во внимание, что чувствительность его составляет 58%, а специфичность 69% [5].
Очень важным является обнаружение в мазке как плоских, так и эндоцервикальных и метапластических клеток, это подтверждает, что была захвачена зона трансформации, являющаяся зоной максимального риска развития РШМ. В последние годы во многих странах используются цитологические классификации, включающие широкий спектр патологических изменений шейки. Наиболее распространенной из них является классификация, разработанная в городе Бетесда (США) в 1988 году - The Bethesda System (TBS) (табл. 1). В классификации Бетесда выделяют плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени (squamous intraepithelial lesions low and highgrade - LSIL и HSIL) и инвазивный рак. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени включают изменения, связанные с папилломавирусной инфекцией и слабой дисплазией (CIN I), высокой степени — умеренную дисплазию (CIN II), тяжелую дисплазию (CIN III) и внутриэпителиальный рак. Для обозначения клеточных изменений, трактовка которых затруднена, введен термин ASCUS - atypical squamous cell so fun determined significance (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения ASCUS у женщин репродуктивного возраста характеризуется определенными критериями. Наиболее принципиальным является размер ядра в сравнении со средним размером ядра плоской клетки или плоской метаплазированной клетки. Размеры ядра клетки ASCUS в 2,5-3 раза больше среднего размера плоской клетки или в 1,5 раза больше ядра зрелой метаплазированной клетки. Если в мазке найдены клетки типа ASCUS, риск обнаружить при гистологическом исследовании CIN II- III составляет 10-20%, инвазивного рака — 0,1% [6].
Терминологическая система Бетесда (2001)
Адекватность образца
— Удовлетворительный (наличие или отсутствие компонента эндоцервикса/зоны трансформации;
— Неудовлетворительный (указать причину).
Интерпретация/результат исследования
1. Негативный в отношении интраэпителиального поражения или злокачественности:
— Микроорганизмы: Trichomonasvaginalis; Candida; изменения флоры, соответствующие бактериальному вагинозу; бактерии, морфологически соответствующие Actinomycessp.; клеточные изменения, соответствующие герпесвирусной инфекции;
— Другие доброкачественные признаки: реактивные клеточные изменения, связанные с воспалением, радиацией, ВМС; железистые клетки; атрофия.
2. Атипии плоских клеток:
— Атипические клетки плоского эпителия неясного значения (ASC-US) или атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить HSIL (ASC-H);
— Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL): ВПЧ-эффект, легкая дисплазия, CINI;
— Высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL): умеренная дисплазия, тяжелая дисплазия, CINII, CINIII, Cainsitu;
3. Атипии железистых клеток:
— Атипичные железистые клетки (AGC): эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS);
— Атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные: эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS);
— Эндоцервикальная аденокарцинома insitu(AIS);
Все большее применение в клинической практике находит жидкостная цитология — новая технология приготовления цервикальных образцов. Преимуществом данного метода является уменьшение количества артефактов, связанных с высушиванием образцов, возможность избежать загрязнения проб эритроцитами, воспалительным экссудатом, что обеспечивает высокое качество препаратов. Жидкостная цитология улучшает качество образцов и является более чувствительным методом при более или менее идентичной специфичности по сравнению с традиционным цитологическим исследованием [7, 8].
Кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования больных с патологией шейки матки. В настоящее время для интерпретации кольпоскопических картин используется Международная классификация кольпоскопических терминов, одобренная на 14 Всемирном конгрессе Международной федерации по кольпоскопии и цервикальной патологии (IFCPC), состоявшемся в июле 2011 года в Рио-де-Жанейро. Одним из важнейших критериев информативности кольпоскопического исследования является возможность визуализации зоны стыка эпителия. В новой номенклатуре зона трансформации (ЗТ) делится на 3 типа: ЗТ I типа визуализируется полностью; ЗТ II типа визуализируется не полностью, имеет эндоцервикальный компонент; ЗТ III типа полностью не визуализируется. В новой классификации различают тонкий и плотный ацетобелый эпителий. Тонкий ацетобелый эпителий может быть признаком как плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени, так и незрелой метаплазии, реактивных изменений эпителия. Плотный ацетобелый эпителий характерен для плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести. Пунктуация и мозаичность представляют собой проявления атипической васкуляризации эпителия и могут проявлением различных состояний: воспаления, быстро растущего метапластического эпителия, CIN, рака шейки матки. Нежная мозаика и пунктуация очень тонкие, неинтенсивные, часто сопровождают процессы метаплазии. Грубая мозаика и пунктуация по виду напоминают булыжную мостовую и характеризуют интраэпителиальные неоплазии высокой степени тяжести. К неспецифическим признакам аномальной кольпоскопической картины относятся лейкоплакия, эрозия и характер окрашивания эпителия раствором Люголя. Атипия сосудов является основным признаком при подозрении на инвазию и проявляется в виде хаотически расположенных не анастомозирующих сосудов причудливой формы [9].
Кольпоскопическое исследование обладает невысокой прогностической ценностью - 64,6% при чувствительности 88,4%, специфичности 43,2%. Наиболее специфичными признаками являются ацетобелый эпителий (прогностическая ценность - 91,7%), йодпозитивная мозаика и пунктуация (77,8%), атипическая зона трансформации (77,4%) [10].
Биопсия шейки матки при кольпоскопии необходима во всех случаях, поскольку гистологическому исследованию экзоцервикса в диагностике предраковых процессов принадлежит решающее значение. Для получения достоверных результатов рекомендуется проводить прицельную биопсию под контролем кольпоскопа из пораженных участков шейки матки. Считается, что кольпоскопически ориентированная биопсия повышает точность диагностики ЦИН на 25 %. Некоторые авторы рекомендуют брать несколько образцов ткани шейки матки, особенно при наличии множественных кольпоскопически неоднородных очагов. Эндоцервикальный соскоб исследуется наряду с биопсией шейки матки при ряде патологических состояний, когда требуется дополнительная информация о состоянии цервикального канала (неудовлетворительная кольпоскопия, во всех случаях HSIL) [10].
Существует биопсия двух видов: точечная (прицельная, punch-biopsy) и эксцизионная (расширенная, excisionalbiopsy). При этом показано, что чувствительность прицельной биопсии ниже на 50% по сравнению с петлевой электроэксцизией. В то же время, прицельная биопсия вызывает меньше осложнений последующей беременности, чем петлевая электроэксцизия [11].
Подтверждение этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ привело к тому, что диагностика папилломавирусной инфекции стала рассматриваться как важнейший элемент скрининга и профилактики этого заболевания [12].
В скрининговых программах можно использовать только стандартизованные тесты, удовлетворяющие определенным требованиям чувствительности, специфичности, воспроизводимости. ВПЧ-тест должен выявлять по меньшей мере 13 типов ВПЧ высокого онкогенного риска. Разработаны и внедряются ВПЧ-тесты на основе новых технологий: ПЦР в реальном времени - метод, позволяющий определять концентрацию вируса в цервикальном эпителии; технология амплификации нуклеиновых кислот - выявляет мРНК генов Е6 и Е7 ВПЧ.
Одним из первых отечественных ВПЧ-тестов является тест «Апмли-Сенс ВПЧ ВКР скрин-титр-FL», который был разработан специально для скрининга и основан на ПЦР с детекцией в режиме реального времени. Тест позволяет выявлять и определять концентрацию ДНК 12 типов ВПЧ [9].
На основании данных, полученных во многих крупных международных исследованиях, были сформулированы следующие рекомендации по применению теста на ВПЧ в скрининге рака шейки матки:
— в первичном скрининге у женщин старше 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием или в качестве самостоятельного теста;
— при ведении пациенток с ASCUS;
— для мониторинга терапии цервикальных поражений высокой степени- CIN II, CIN III, Cainsitu, инвазивный рак [9].
Обзор исследований, проведенных с целью оценки диагностических характеристик цитологического исследования и тестирования на ВПЧ, показал, что:
— чувствительность и прогностическая значимость отрицательного теста на ВПЧ в сочетании с отрицательным результатом цитологического теста приближаются к 100% [9].
Попытки усовершенствовать раннюю диагностику рака шейки матки в настоящее время сосредоточены на поиске генов зараженной вирусом клетки - хозяина, экспрессия которых в дисплазиях и карциномах необратимо меняется под действием онкобелков вируса.
Одним из таких генов является ген INK4a (синонимы СDKN2А, МТS1, INK4a/ARF). Он кодирует белок р16ink4α, являющийся ингибитором циклин-зависимых киназ Сdk 4\6. На клеточных структурах было установлено следующее. Онкобелок Е7 вируса папилломы высокого онкогенного риска связывается с Rb. При этом распадается комплекс Rb с транскрипционными факторами Е2F. Освобождение Е2F - сигнал к переходу клетки из стадии G1 в стадию репликации ДНК. Существует негативная обратная связь между наличием и функциональной полноценностью Rb и транскрипционной активностью гена, кодирующего р16INK4а: активный Rb подавляет транскрипцию INK4a. Нарушение функции Rb и гиперэкспрессия р16INK4а коррелируют на уровне белка, наличие полноценного Rb приводит к исчезновению р16INK4а, а отсутствие Rb вызывает гиперпродукцию р16INK4а. Эти результаты получили подтверждение и на первичных дисплазиях и на карциномах шейки матки. Содержание Е7 в CINIII и инвазивных РШМ увеличено, а содержание Rb резко снижено; в подавляющем большинстве клеток РШМ Rb отсутствует [14].
Установлено, что окрашивание р16INK4а-специфическими антителами в дополнение к традиционному гистологическому анализу значительно превышает вероятность совпадения мнений гистологов при решении вопроса о стадии дисплазии. Использование р16INK4а как иммуногистохимического маркера может способствовать уменьшению ложноотрицательной и ложноположительной интерпритации биопсии, и таким образом, значительно повысить эффективность гистологического метода исследования в отношении раннего выявления РШМ [14].
Важный метод профилактики рака шейки матки — проведение тотального цитологического скрининга женского населения. Основываясь на опыте различных стран по организации скрининга рака шейки матки, предлагаются следующие рекомендации для проведения профилактических программ в России: возраст начала скрининга — 25 лет; возраст, в котором нецелесообразно продолжать скрининг — 65 лет; интервалы проведения скрининга - каждые 3 года у женщин моложе 50 лет и каждые 5 лет у женщин в возрасте 50-65 лет [9].
Тактика лечения CIN зависит от результатов клинических, кольпоскопических, морфологических методов исследования. Если при CIN I существует возможность как диспансерного наблюдения, так и деструктивного лечения, то при CIN II, CIN III проводится хирургическое лечение ввиду высокого риска прогрессирования заболевания.
Из хирургических методов лечения бесспорное преимущество имеют методы эксцизии, поскольку позволяют удалить ткань шейки матки на контролируемую глубину, а главное позволяют провести гистологическое исследование всего удаленного образца, т.е. выполнить расширенную биопсию и исключить инвазивный рак. У молодых нерожавших женщин объем удаляемой ткани должен быть минимальным. Деструктивные процедуры (лазерная вапоризация, криоабляция) могут быть проведены у женщин, планирующих беременность, у которых поражение имеет небольшие размеры, расположено на эктоцервиксе и полностью визуализируется при кольпоскопии [15].
В последние годы для лечения патологии шейки матки используется метод фотодинамической терапии, который обладает рядом преимуществ: селективная деструкция патологических участков, которая достигается как за счет преимущественного накопления фотосенсибилизатора в опухолевых и патологических тканях, так и за счет направленности светового воздействия; минимальное повреждение здоровой ткани; отсутствие резистентности и токсичности к повторным циклам; возможность многокурсового лечения и отличное заживление тканей с хорошими косметическими результатами. О.И. Трушина и соавт. (2008) проанализировали результаты фотодинамической терапии: противовирусный эффект был получен в 90,4% случаев [16].
Применение иммуномодулирующих препаратов в сочетание с деструкцией приводит к значительному улучшению состояния системы интерферона в крови. Лечение противовирусными и иммуномодулирующими препаратами может проводиться вторым этапом после деструкции, так как переход от инфицирования к дисплазии происходит при нарушенном иммунитете, что приводит к длительной персистенции инфекции и является ключевым фактором для возникновения последующего рецидива заболевания [15].
Л.И. Мальцева, А.В. Ахметзянова, Л.Н. Фаррахова, Н.А. Нигматуллина
Казанская государственная медицинская академия
Мальцева Лариса Ивановна
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1
Врожденный дискератоз
Врожденный дискератоз - крайне редкое генетическое заболевание, классическая клиника которого включает локальную гиперпигментацию кожных покровов, дистрофию ногтевых пластинок и лейкоплакию. Также возникает депрессия костного мозга, что проявляется апластической анемией, иммунодефицитом и кровотечениями. Часто врожденный дискератоз осложняется злокачественными новообразованиями. Диагностика подразумевает сопоставление клинических симптомов и выявление дефектов кариотипа при помощи кариотипирования или флуоресцентной гибридизации. Лечение заключается в восстановлении нормальной функции костного мозга путем его трансплантации или фармакологической стимуляции. Параллельно проводится симптоматическая терапия.
Общие сведения
Врожденный дискератоз - генетически обусловленный синдром, проявляющийся недостаточностью костного мозга и совокупностью специфических симптомов. Впервые классическая триада заболевания была описана в 1906 году немецким дерматовенерологом Цинссером. В 1930-х годах Коул и Энгман дополнили описание, после чего патология получила второе название - синдром Цинссера-Коула-Энгмана. На данный момент клиническая характеристика заболевания, помимо классической триады, включает другие симптомы и синдромы. Патология встречается крайне редко, распространенность - 1:1000000. Представители мужского пола болеют в 4,7 раз чаще, чем женского. Манифестация заболевания происходит в возрасте от 5 до 15 лет, поэтому первым с ним сталкивается педиатр. Симптомы развиваются постепенно, наиболее выраженная клиническая картина приходится на возраст 25-30 лет и старше. Как правило, больные умирают от осложнений в виде вторичных инфекций, злокачественных новообразований и внутренних кровотечений.
Причины врожденного дискератоза
Врожденный дискератоз являет собой наследственное заболевание, которое передается по сцепленному с Х-хромосомой, аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типам. Более чем в 75% случаев передача проходит рецессивно, посредством Х-хромосомы, в 25% - по аутосомно-доминантному механизму. Локализация дефектного гена, обуславливающего развитие дискератоза - дискератина - Xq28, редко - в 3q14. Могут наблюдаться разрывы хроматид в локусах 2q33 и 8q22, аномалии митоза. Причины и механизмы развития первичного дефекта кариотипа неизвестны.
Симптомы врожденного дискератоза
Классический вариант врожденного дискератоза включает в себя триаду симптомов: дистрофические изменения ногтей, гиперпигментацию кожных покровов и лейкоплакию слизистых оболочек. Более чем в 85% случаев его течение осложняется другими патологическими состояниями: апластической анемией, иммунодефицитом, аномалией развития мозжечка, умственной отсталостью, фиброзным перерождением легких или печени, злокачественным новообразованием. Заболевание развивается постепенно. До 5 лет врожденный дискератоз протекает латентно. Первые проявления могут развиваться в возрасте от 6 до 15 лет, иногда - после 20. С возрастом происходит усугубление всех симптомов и развитие осложнений.
Первичным проявлением врожденного дискератоза, как правило, выступает дистрофия ногтевых пластинок. Ногти становятся тонкими и ломкими, возникает продольная исчерченность. Спустя 2-3 года к данным проявлениям присоединяется сетчатая гиперпигментация кожи с характерной локализацией - лицо, шея, верхняя часть поверхности грудной клетки. Средний размер пораженных участков - 2-8 мм в диаметре. Кожа атрофируется, приобретает коричневый оттенок, на ней могут наблюдаться телеангиэктазии. Часто возникает гипергидроз и гиперкератоз стоп и ладоней, акроцианоз, алопеция. Спустя некоторое время ногтевые пластики могут самопроизвольно отпадать, что чаще всего наблюдается на мизинцах стоп.
Диагностика врожденного дискератоза
Диагностика врожденного дискератоза затруднена. Заболевание встречается крайне редко и имеет большое количество клинических проявлений. Диагноз выставляется на основании всех имеющихся симптомов и синдромов, данных лабораторных анализов и гистологического исследования биоптата кожных покровов.
Общие клинические анализы позволяют установить наличие отдельных синдромов. В ОАК на ранних стадиях возможен лейкоцитоз, нейтропения, повышение СОЭ. Далее развивается панцитопения, апластическая анемия, возможны макроцитоз и повышение концентрации фетального гемоглобина. Стернальная пункция на поздних стадиях выявляет депрессию костного мозга. Гистологическое исследование пораженных участков кожи позволяет обнаружить атрофию эпидермиса, слабовыраженный гиперкератоз, увеличение пигментации базального слоя, в дерме - увеличение количества меланофагов в сосочковом и сетчатом слоях, расширение сосудов микроциркуляторного русла. Возможно нарушение структуры коллагена, гомогенизация и фрагментация его волокон. Специфическая диагностика направлена на выявление дефектов кариотипа. Проводится кариотипирование или флуоресцентная гибридизация, при которых удается установить мутацию гена в участке Xq28, редко - в 3q14.
Лечение врожденного дискератоза
Лечение врожденного дискератоза малоэффективно. Основная цель - борьба с угнетением функции костного мозга. Метод выбора - трансплантация костного мозга от родного брата или сестры, не страдающих данным заболеванием. Даже на фоне пересадки у большей части больных наблюдается реакция «трансплантат против хозяина». При невозможности провести трансплантацию показано использование анаболических гормональных средств (оксиметолон), колониестимулирующих факторов, эритропоэтинов. Лечение злокачественных новообразований у таких больных проводится при помощи протонной терапии. При лейкоплакии используются ретиноиды и Р-каротин.
Прогноз при врожденном дискератозе неблагоприятный. Почти всегда заболевание имеет летальный исход. К смерти приводят злокачественные новообразования, присоединение вторичной инфекции (в основном - пневмонии), желудочно-кишечные или другие внутренние кровотечения. Чаще всего пациенты умирают от плоскоклеточного рака ротовой полости, гортаноглотки, половых органов, мочеиспускательного канала и ЖКТ, реже - аденокарциномы поджелудочной железы, лимфомы Ходжкина.
Наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз конъюнктивы: признаки, гистология, лечение, прогноз
Отделение хирургической стоматологии ФГБУ "Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии" Минздрава РФ, Москва
Отделение патологии слизистой оболочки рта ФГБУ ЦНИИС и ЧЛХ Минздрава России, Москва
кафедра патологической анатомии Российского университета дружбы народов, Москва, Россия, 117198
Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Минздрава России, Москва, Россия
Лейкоплакия: клинический и патоморфологический диагноз
Журнал: Стоматология. 2017;96(1): 72‑76
Лейкоплакия является одним из наиболее часто встречающихся облигатных предраковых заболеваний слизистой оболочки рта. Лечение лейкоплакии проводится в комплексе с хирургией. Удаленные ткани направляются на патоморфологическое исследование. В статье описаны клиника заболевания и соответствующие ему патологические процессы, наиболее часто выявляемые при патоморфологическом исследовании.
Лейкоплакия представляет собой гиперкератоз слизистой оболочки рта (СОР), сопровождающийся воспалением стромы и возникающий, как правило, в ответ на хронические экзогенные и эндогенные раздражения [12, 22, 29].
Лейкоплакия относится к одной из разновидностей кератозов, характеризующихся хроническим течением и поражающих СОР и красную кайму губ [2] под действием эндогенных и экзогенных факторов.
Лейкоплакия обычно диагностируется в среднем возрасте, распространенность заболевания увеличивается с годами. На долю идиопатической лейкоплакии полости рта приходится 10% случаев, а лейкоплакии, вызванной экзо- и эндогенными факторами, — 90% [49]. Чаще болеют мужчины [44].
Этиология и патогенез.
Несмотря на множество работ, посвященных лейкоплакии, вопрос об ее этиологии до сих пор остается открытым [20, 23, 33, 43]. Установлено, что появление участков лейкоплакии на СОР провоцируют слабые, но длительно действующие раздражители [36]: горячая или острая пища, крепкие спиртные напитки, табак и бетель, метеорологические (холод, ветер) и профессиональные факторы (анилиновые краски и лаки, пек, каменноугольные смолы, фенол, некоторые соединения бензола, формальдегид, продукты сухой перегонки угля, пары бензина, бром и др.) [7].
К основным экзогенным причинам нарушения кератинизации слизистой рта относят употребление алкоголя, горячей, острой и пряной пищи, а также курение [4, 45].
В последнее время выявлена взаимосвязь между наличием вирусной инфекции (а именно вируса папилломы человека — ВПЧ), возможным началом развития лейкоплакии и впоследствии ее озлокачествлением [2, 18, 35].
Хроническая травматизация СОР острыми краями разрушенных зубов и неправильно изготовленными протезами может привести к ограниченному гиперкератозу и возникновению лейкоплакических бляшек. Возникающий при наличии в сплаве протеза разнородных металлов гальванический ток также может способствовать нарушению кератинизации слизистой оболочки [5, 16]. При локализации лейкоплакии на красной кайме губ имеет значение хроническая травма сигаретой, трубкой, мундштуком [16, 46].
Лейкоплакия является профессиональным заболеванием лиц, работающих на химическом производстве и в горячих цехах [40].
Эндогенные факторы также оказывают огромное влияние на возникновение и клиническое течение лейкоплакии.
Установлена взаимосвязь между возникновением лейкоплакии и стрессом, гормональными расстройствами [10], наличием патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [9, 15], недостатком витаминов А, Е, B12 [24, 27, 38, 47, 48], а также генетической предрасположенностью [13, 14, 19, 32].
Прослеживается связь возникновения и развития лейкоплакии с хронической кандидозной инфекцией [31, 54].
У некоторых пациентов выявляются эндокринные заболевания, в частности диабет типов 1 и 2. В качестве причин возникновения лейкоплакии указывают колебания уровня соотношения половых стероидных гормонов, связанные с возрастной инволюцией, что нарушает процессы метаболизма и синтеза белка и, в свою очередь, снижает устойчивость тканей к воздействию неблагоприятных факторов, но прямой корреляции между этими факторами и возникновением лейкоплакии не прослеживалось [10, 15].
Вопрос о связи между наличием лейкоплакии и ВПЧ остается спорным, хотя у многих пациентов с лейкоплакией обнаруживается ВПЧ 16-го типа [2, 39, 42, 51].
Классификация лейкоплакии СОР
По современной классификации ВОЗ 10-го пересмотра (1999), различают гомогенную и негомогенную лейкоплакию. Негомогенная лейкоплакия, в свою очередь, подразделяется на эритроплакию, узелковую, пятнистую и веррукозную лейкоплакию [19, 22, 28, 34, 50]. Накоплены данные о том, что негомогенная лейкоплакия, особенно пятнистая, в 50% случаев представляет собой дисплазию эпителия и характеризуется высокой частотой малигнизации [8].
В 2005 г. ВОЗ приняла еще 1 классификацию заболеваний головы и шеи, в которой появляется понятие «эпителиальный предрак» [52], к которому, в свою очередь, относят эритроплакию и лейкоплакию СОР. Согласно этому, лейкоплакия гистологически подразделена на очаговую эпителиальную гиперплазию (без атипии), дисплазию низкой, средней и высокой степени. Для последних 3 видов лейкоплакии было введено понятие «плоскоклеточная интраэпителиальная неоплазия» (Squamous Intraepithelial Neoplasia — SIN) от 1 до 3 степеней тяжести. Главная особенность классификации SIN —четкое отображение каждого этапа злокачественной трансформации эпителия СОР [53].
Следует отметить, что эта классификация является в первую очередь патоморфологической и дополняет собственно клинический диагноз.
Гистологическое строение неизмененного эпителия СОР
Неизмененный некератинизированный многослойный плоский эпителий СОР включает в себя базальную мембрану, базальный слой, представленный 1 рядом клеток, имеющих цилиндрическую либо кубическую форму; дальше следуют парабазальный клеточный слой, состоящий из 1—2 рядов клеток, расположенных над базальными и не имеющих связи с базальной мембраной, потом — шиповатый слой, который содержит 5—6 рядов крупных, неправильной формы клеток с отростками, затем отмечается уплощение клеток и их превращение в плоские. На твердом небе, спинке языка и деснах в ороговевшем эпителии к шиповатому слою прилежит зернистый, состоящий из клеток удлиненной формы с кератиносомами и кератогиалиновыми гранулами, а также роговой слой с рядами ороговевших клеток, в которых ядра и цитоплазматические органеллы не выявляются. Цитологически от базального к поверхностному кератиновому слою эпителия отмечается прогрессивное уменьшение ядерно-цитоплазматического соотношения и накопление внутриклеточного кератина [3].
Клинико-морфологическая характеристика лейкоплакии
Клиническая картина лейкоплакии зависит как от формы заболевания и вызывающего ее фактора, так и от локализации. Лейкоплакия — заболевание хроническое; больные часто не могут уточнить момент его начала. Клинически лейкоплакия проявляется гиперпластическими процессами в многослойном плоском эпителии под воздействием разных повреждающих агентов и выражается в формировании поверхностного гиперкератоза. Парабазальный, базальный и поверхностные слои эпителия изменяются. Клинически лейкоплакия имеет несколько форм, гистологически может характеризоваться различными нозологическими процессами — от доброкачественного гиперкератоза до инвазивной плоскоклеточной карциномы. Поэтому все иссеченные ткани обязательно должны быть направлены на патоморфологическое исследование, которое должно включать в себя гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование.
ИГХ-исследование представляет собой метод идентификации специфичных антигенных свойств злокачественных опухолей. ИГХ-методы используются для локализации того или иного клеточного или тканевого компонента (антигена) in situ посредством связывания его с мечеными антителами и являются неотъемлемой частью современной диагностики рака, обеспечивая обнаружение в тканях различных клеток, маркеров пролиферации, клеточной зрелости, факторов акантоза.
В дальнейшем для визуализации антигенов используют специфические антитела и реагенты.
Лейкоплакия — это сугубо клинический термин; в настоящее время он не используется для морфологического описания. При лейкоплакии можно выявить 4 вида изменений: очаговую эпителиальную гиперплазию; плоскоклеточную интраэпителиальную неоплазию 1-й степени (SINI), плоскоклеточную интраэпителиальную неоплазию 2-й степени (SINII) и плоскоклеточную интраэпителиальную неоплазию 3-й степени (SINIII) [17].
При очаговой эпителиальной гиперплазии отмечают увеличение толщины эпителия в связи с увеличением одного из компонентов базального, шиповатого (акантоз) или поверхностного (гипер- и паракератоз) слоев. Она может сопровождаться воспалительными и реактивными цитологическими изменениями.
При плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии I степени в эпителии имеются клетки с незначительно измененными цитологическими характеристиками; изменения ограничены нижней третью эпителия; при этом сохраняется нормальное созревание эпителиальных клеток в верхних 2/3 эпителия. Могут выявляться ограниченные базальным слоем митозы нормальной конфигурации, также возможен гиперкератоз.
При плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии II степени измененные клетки с атипическими цитологическими характеристиками отмечаются уже в нижней и средней трети эпителия. В ядрах определяются крупные ядрышки; таким образом, более выражена клеточная атипия. Дифференцировка клеток и тканей сохранена в верхней трети слизистой оболочки, митозы отмечаются в промежуточном и парабазальном слоях.
При плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии 3-й степени (SIN III) в активно пролиферирующих клетках выявляют митотическую активность; они занимают более 2/3 эпителиального слоя. Однако в них нет цитологической атипии, характерной для карциномы in situ. Дифференцировка клеток сохранена в поверхностных слоях. Может присутствовать гиперкератоз. По мере нарастания неопластических изменений в эпителии в подлежащей дерме усиливаются воспалительные явления, сопровождающиеся инфильтрацией лимфоцитами.
Клинически процесс обычно начинается с так называемой предлейкоплакической стадии, которая характеризуется воспалением участка СОР. На красной кайме губ эту стадию наблюдают редко [12].
После этого происходит ороговение, развивается так называемая плоская, или простая, форма лейкоплакии, представляющая собой равномерное ороговение ограниченного участка слизистой оболочки, которое является результатом гиперплазии эпителия и сопровождается хроническим воспалением стромы. Наиболее часто данная форма лейкоплакии локализуется на слизистой оболочке щек, по линии смыкания зубов и в углах рта, на языке. Пораженные участки слизистой могут иметь разную форму; так, возможно ороговение ограниченного участка слизистой оболочки щеки в виде полос с четкими границами и неправильными очертаниями, не снимающееся при соскабливании.
Субъективные ощущения при плоской лейкоплакии почти отсутствуют. Пациенты могут отмечать косметический недостаток в виде белесоватого участка слизистой или шероховатость. Заболевание характеризуется разной степенью утолщения эпителиального слоя и вовлечением в хронический воспалительный процесс собственной пластинки СОР; клинически воспалительная реакция имеет вид хронического воспаления или не проявляется вовсе. Важным признаком данной формы лейкоплакии является то, что участки СОР, подвергшиеся ороговению, не возвышаются над окружающими тканями.
Патоморфологически эта форма лейкоплакии описывается как очаговая эпителиальная гиперплазия, при которой проявления гиперкератоза чередуются с паракератозом. Если ороговение носит характер паракератоза, наиболее выражены явления акантоза. Собственная пластинка СОР в зоне поражения имеет воспалительный инфильтрат из мононуклеарных клеток и плазмоцитов, который чередуется с очагами фиброза и склероза. Соединительная ткань полнокровная, отечная, разрыхленная. Выражен парабазальный слой эпителия. Толщина шиповидного слоя — 40—50 рядов клеток, отмечается акантоз.
Таким образом, паракератоз при плоской лейкоплакии чаще сочетается с эпителиальной гиперплазией, при которой базальная мембрана остается хорошо определяемой в виде линии, отделяющей утолщенный эпителий от подлежащей стромы.
Плоская форма лейкоплакии может протекать годами без изменений или может переходить в веррукозную форму.
Веррукозная лейкоплакия — особая форма лейкоплакии. Основной ее клинический признак — значительно возвышающийся над уровнем СОР и резко отличающийся от нее по цвету участок выраженного ороговения. Очаги гиперкератоза имеют яркий молочно-белый цвет.
Различают бляшечную и бородавчатую формы веррукозной лейкоплакии [30]. При бляшечной форме определяются ограниченные молочно-белые, иногда — соломенно-желтые округлые образования с четкими контурами, возвышающиеся над окружающей слизистой оболочкой. Наиболее выраженную склонность к злокачественной трансформации имеет веррукозная лейкоплакия с бородавчатыми разрастаниями [1, 8, 21, 26].
Бородавчатая разновидность веррукозной лейкоплакии характеризуется плотными серовато-белыми бугристыми образованиями, возвышающимися на 2—3 мм над уровнем слизистой оболочки; она обладает бо́льшим потенциалом к озлокачествлению, чем бляшечная. Ряд зарубежных и отечественных авторов отмечают, что именно веррукозная лейкоплакия в 70% случаев трансформируется в плоскоклеточный рак [6, 8, 11, 25, 37].
Гистологически эпителиальный покров слизистой оболочки резко утолщен за счет разрастания рогового и зернистого слоев. В цитоплазме клеток зернистого слоя увеличивается количество кератогиалина. Самые поверхностные клетки имеют вид тонких чешуек с плотной гомогенной эозинофильной протоплазмой и дегенерирующими ядрами. Тонкие соединительнотканные сосочки глубоко вдаются в толщу покровного эпителия. Акантоз выражен; в подлежащей, отечной и разрыхленной, соединительной ткани определяются хроническое воспаление, гиперемия, клеточная инфильтрация. При веррукозной лейкоплакии обнаруживают выраженный гиперкератоз, редко сочетающийся с небольшими очагами паракератоза; иногда в патологический процесс вовлечен блестящий слой; зернистый слой состоит из 4—5 рядов клеток с хорошо выраженными гранулемами, шиповатый слой — из 8—12 рядов клеток. Возможно выявление атипичных клеток. В отдельных случаях акантоз сопровождается удлинением и расширением эпителиальных выростов. Наблюдают изменения клеток шиповатого слоя. Клетки — разной величины и формы, имеют крупные гиперхромные ядра, содержащие в среднем 2—4 крупных ядрышка.
Эрозивная форма лейкоплакии — самая злокачественная [41]. При эрозивной форме лейкоплакии появляются трещины и эрозии, которые неизбежно подвергаются механическому и термическому воздействию.
Эрозии возникают как результат травмирования очагов лейкоплакии простой и веррукозной форм механическими и термическими факторами. Как правило, это наблюдается на слизистой оболочке языка, щек, красной каймы губ. При усилении ороговения, появлении инфильтрации в основании кровоточащей и незаживающей эрозии можно говорить об озлокачествлении процесса.
Гистологическое исследование показывает, что слизистая оболочка утолщена, расширены шиповидный слой и межклеточные пространства. Тяжи эпителия глубоко вдаются в толщину соединительнотканного слоя, разграничивая вытянутые, тонкие сосочки — акантоз. Эпителий местами разрыхлен; в местах потери эпителия формируются эрозии. Наблюдается хроническое воспаление в собственной пластинке слизистой оболочки, выражена межклеточная инфильтрация с примесью плазматических клеток и мононуклеарных клеток.
При подозрении на плоскоклеточный рак гистологическая картина характеризуется появлением участков гиперкератоза овальной формы с так называемыми «раковыми жемчужинами». Определяются комплексы атипичных клеток плоского эпителия с инвазивным ростом в собственную пластинку слизистой оболочки. Атипичные клетки имеют цитологические признаки злокачественности, включая высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, выраженные 1 или несколько ядрышек, ядерную гиперхромазию и плеоморфизм, патологические митозы.
Таким образом, заключение патоморфолога будет содержать не клинический диагноз, а диагнозы (SIN), такие как очаговая эпителиальная гиперплазия, плоскоклеточная эпителиальная неоплазия разной степени (от 1-й до 3-й), наличие или отсутствие атипичных клеток, гиперкератоз, веррукозная лейкоплакия или плоскоклеточный рак [17].
Исходя из вышеизложенного, лейкоплакия — клинический термин. Патоморфологическое заключение содержит описание в соответствии с классификацией ВОЗ 2005 г.: описана степень поражения слизистой оболочки в зависимости от глубины. Наличие гиперкератоза и гиперплазии следует рассматривать как подтверждение клинического диагноза «лейкоплакия». Ведущим клиническим признаком веррукозной лейкоплакии являются сильно возвышающиеся над окружающей слизистой очаги гиперкератоза, а при язвенно-эрозивной — очаги эрозий.
Если описаны частые митозы, скопление атипичных клеток с несколькими ядрами большого размера, можно говорить о карциномеinsitu. Лейкоплакия рассматривается как предраковое заболевание. Наиболее склонны к озлокачествлению веррукозная и эрозивно-язвенная ее формы, поэтому при хирургическом лечении патоморфологическое исследование, включая ИГХ, является обязательным.
1. Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса — К1, К2, К3.
2. Задняя полиморфная дистрофия роговицы — К1 или К2.
3. Врожденная эндотелиальная дистрофия — К1.
4. X-связанная эндотелиальная дистрофия роговицы — К2.
Далее приводятся данные о наиболее распространенных в офтальмологической практике и клинически значимых дистрофиях роговицы.
Дистрофия эпителиальной базальной мембраны (ДЭБМ) — одна из часто встречающихся дистрофий. Хотя она включена в представленную классификацию и поражает один слой роговицы, что типично для дистрофических поражений, только небольшое число случаев имеет доказанное наследование — ген TGFBI (transforming growth factor beta-induced), локус 5q31 [7, 11]. В большинстве наблюдений состояние считают специфической реакцией роговицы на внешние воздействия, т. е. дегенерацией, которая обусловлена аномальным восстановлением, созреванием и формированием базальной мембраны, приводящим к образованию патологических комплексов адгезии и ослабленному прикреплению эпителия к строме [7, 12]. Дистрофия встречается у 2% в популяции, чаще у женщин. При биомикроскопии в эпителиальном слое роговицы выявляются сероватые включения, тонкие линии, микрокисты. Эти образования формируют различные типы рисунка в субэпителиальном слое — точечные и микрокистные изменения, географический рисунок, рисунок «отпечатка пальца», «булыжной мостовой» (рис. 1). Рис. 1. Дистрофия эпителиальной базальной мембраны. Со временем они могут менять свою локализацию и тип рисунка [13, 14]. Так как эти интраэпителиальные поражения полупрозрачны и могут быть очень маленькими по размеру, биомикроскопия должна проводиться с особой тщательностью с использованием различной техники освещения. При гистологическом исследовании выявляются интраэпителиальные разрастания или многослойные образования базальной мембраны эпителия, которые формируют географический рисунок или рисунок «отпечатка пальца». Точечные изменения представляют собой псевдокисты, содержащие твердые частицы в цитоплазме и скопление клеточного детрита между патологическими разрастаниями мембраны либо в слоях эпителия [5—8]. Симптоматика дистрофии тесно связана с синдромом рецидивирующей эрозии роговицы и временным незначительным снижением остроты зрения, что чаще имеет место у пациентов старше 30 лет. Считается, что от 10 до 30% пациентов с ДЭБМ подвержены рецидивам эрозии роговицы и у 50% больных с рецидивирующей эрозией роговицы выявляются признаки ДЭБМ. При изменениях базальной мембраны в оптическом центре возможен неправильный астигматизм. В большинстве случаев дистрофия протекает бессимптомно [6].
Дистрофия Рейс—Буклера — аутосомно-доминантная (ген TGFBI, локус 5q31), билатеральная, центральная дистрофия роговицы с первичным поражением боуменового слоя, начальные признаки которой появляются в первые годы жизни в виде поверхностных линейных и кольцевидных сероватых помутнений, сопровождающихся рецидивирующими эрозиями с выраженным болевым компонентом. К 20—30 годам помутнения прогрессируют, сливаются между собой, сохраняя характерный географический рисунок, распространяясь на среднюю периферию и глубже в строму, развивается диффузное стромальное неинтенсивное помутнение (хейз) [15, 16]. Частота эрозий с возрастом заметно уменьшается, ухудшается острота зрения из-за прогрессирования помутнений и неправильного астигматизма. Снижение остроты зрения при этой дистрофии более выражено, чем при сходной дистрофии Тиля—Бенке, из-за большего нарушения регулярности передней поверхности роговой оболочки глаза [7, 17]. При гистологическом исследовании видно, что эпителиальный слой теряет регулярную архитектонику, местами утолщен, повторяет измененный рельеф подлежащей соединительной ткани. Местами отсутствует базальная мембрана эпителия. Боуменов слой замещается листовидной фиброцеллюлярной соединительной тканью с зернистыми отложениями, которая в развитой стадии заболевания распространяется в передние слои стромы [7, 17, 18].
Для стромальных и ряда эпителиально-стромальных дистрофий характерным является отложение патологических веществ между коллагеновыми фибриллами или в кератоцитах. Это могут быть как нормальные метаболиты, представленные в избыточном количестве, как гликозамингликаны при макулярной дистрофии, так и вещества, не встречающиеся в роговой оболочке в норме (амилоид, холестерол, гиалин) [8, 17].
Зернистая дистрофия роговицы, тип 1 (классическая) имеет аутосомно-доминантный тип наследования (ген TGFBI, локус 5q31), билатеральная, симметричная. Заболевание проявляется в первую декаду жизни. Осмотр за щелевой лампой выявляет хорошо видимые гранулы, которые кажутся белыми при прямом освещении. При ретроиллюминации эти гранулы состоят из чрезвычайно мелких, полупрозрачных точек, выглядят как вакуоли, стеклянные осколки или измельченные крошки. Помутнения не захватывают лимбальную зону (рис. 2). Рис. 2. Зернистая дистрофия роговицы, тип 1. У детей коричневые гранулы, образующие вихревидный рисунок, расположены относительно поверхностно и распространяются к слою Боумена. В дальнейшем гранулы простираются в глубокие слои стромы вплоть до десцеметовой мембраны [6, 17]. Блики и светобоязнь являются относительно ранними симптомами. Так как на начальных этапах регулярность передней поверхности не нарушена, острота зрения остается высокой. С возрастом помутнения прогрессируют, сливаются между собой, острота зрения постепенно снижается. Иногда имеют место рецидивирующие эрозии. В развитых стадиях острота зрения редко снижается — менее 0,1. Как правило, к 50—60 годам необходима кератопластика, после которой вероятны рецидивы в течение нескольких лет (от 1 года до 20 лет) [7, 8, 18].
Зернистая дистрофия роговицы, тип 2, считается комбинированной — зернисто-решетчатой. Также часто именуется дистрофией роговицы Авеллино по местности, где проживала семья, страдавшая таким заболеванием. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования (ген TGFBI, локус 5q31). По данным световой микроскопии помутнения роговицы простираются от базального эпителия до глубокой стромы. Помимо типичных для зернистой дистрофии 1-го типа гиалиновых отложений, в строме присутствует амилоид [5]. Заболевание начинается в первой декаде жизни, но выявляется чаще в подростковом возрасте или в ранней зрелости. Начальными признаками дистрофии, которые выявляются под щелевой лампой, считаются поверхностные стромальные крошечные белесые точки. На следующем этапе между поверхностной и средней стромой появляются кольцевидные или в форме снежинки помутнения. У некоторых пациентов в более глубоких слоях также имеют место решетчатые линии. Как правило, эти линии расположены глубже, чем стромальные помутнения в виде снежинок. На заключительном этапе полупрозрачные плоские крошковидные помутнения, расположенные поверхностно, могут сливаться между собой. У некоторых пациентов проявления дистрофии ограничиваются только множеством белых точек. Пациенты с зернистой дистрофией 2-го типа имеют меньше помутнений, чем лица с зернистой дистрофией 1-го типа. Острота зрения уменьшается с возрастом, так как постепенно вовлекается центральная зона. При эрозиях, которые, как правило, не имеют тяжелого течения, возникают болевые ощущения [6, 17, 19]. Заболевание прогрессирует медленно, несколько быстрее при гомозиготной форме.
Решетчатая дистрофия роговицы, тип 1, считается классической решетчатой дистрофией роговицы, имеет аутосомно-доминантный тип наследования (ген TGFBI, локус 5q31). При гистологическом исследовании выявляются отложения амилоидного вещества в строме, которые нарушают ламеллярную архитектонику роговицы. Также могут отмечаться эпителиальная атрофия и дегенеративные нарушения базальных эпителиальных клеток, очаговое истончение или отсутствие слоя Боумена [5]. При биомикроскопии уже к концу первого десятилетия жизни видны тонкие ветвящиеся, отражающие свет линии и/или субэпителиальные беловатые овальные точки. Линии появляются в центре достаточно поверхностно, распространяясь на периферию и в глубь роговой оболочки глаза, но оставляя периферию, десцеметову мембрану и эндотелий интактными (рис. 3). Рис. 3. Решетчатая дистрофия роговицы, тип 1. Диффузное стромальное помутнение матового цвета, как правило, развивается позже, сопровождается рецидивирующими эрозиями [7]. Дискомфорт, боль и зрительные нарушения иногда начинаются уже в первое десятилетие жизни. Зрительные нарушения становятся значительными к четвертому десятилетию, что часто является показанием к кератопластике в этом возрасте [6, 8, 20].
Решетчатая дистрофия роговицы, тип 2, была внесена в первую редакцию современной классификации лишь условно, исключена из второй, не считается дистрофией роговицы как таковой, а является глазным проявлением семейного амилоидоза. Сопровождается краниальной нейропатией, проявляющейся как лицевой парез, бульбарный паралич, периферической полинейропатией. При биомикроскопии изменения сходны с таковыми при типе 1. Чувствительность роговицы снижена или отсутствует. Острота зрения сохраняется достаточно высокой длительное время, так как дистрофия прогрессирует от периферии к центру роговицы. Развивается симптоматика синдрома сухого глаза. В пожилом возрасте могут возникать рецидивирующие эрозии роговицы. Течение заболевания медленно прогрессирующее. У большинства может не быть серьезных нарушений до седьмого десятилетия. Существует повышенный риск открытоугольной глаукомы [6, 7].
Макулярная (пятнистая) дистрофия роговицы. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, ген CHST6 (сarbohydrate sulfotransferase 6 gene), локус 16q22.
При задней полиморфной дистрофии (ЗПД) тип наследования аутосомно-доминантный, выявлены различные локусы: для ЗПД1 — 20p11.2-q11.2; ЗПД2 — 1p34.3-p32.3; ЗПД3 — 10p11.22. Ген для ЗПД1 не выделен, для ЗПД2 — COL8A2, ЗПД3 — ZEB1. Морфологически на задней поверхности десцеметовой мембраны выявляются патологические слои коллагена с локальными веретенообразными или узелковыми разрастаниями. Среди эндотелия определяются участки многослойных эпителиоподобных клеток с микроворсинками и десмосомами [8, 24]. Заболевание проявляется часто асимметричными поражениями различной формы в глубоких слоях роговицы, включая узелковые, везикулезные (изолированные, в группах или сливные) и блистероподобные. Помутнения могут иметь вид «железнодорожных путей» и очаговых серых участков на уровне десцеметовой мембраны. Стромальный и эпителиальный отек из-за эндотелиальной декомпенсации развивается редко. Изменения в эндотелии часто не прогрессируют годами. Возможны медленное прогрессирование полиморфных везикул и утолщение десцеметовой мембраны на протяжении многих лет. Периферические иридокорнеальные сращения встречаются в 25% случаев. Примерно в 15% наблюдений уровень внутриглазного давления повышен [26]. Эндотелиальные изменения часто протекают бессимптомно. Редко имеется значительное прогрессирующие снижение остроты зрения в результате стромальных помутнений [6, 24, 27].
Лечение. Эффективной патогенетической терапии на современном этапе развития медицины не существует. Симптоматическое местное лечение направлено на купирование нарушений передней поверхности роговицы и уменьшение ее отека при тех дистрофиях, где он имеет место. Для этого применяются любриканты, препараты, способствующие регенерации, мягкие контактные линзы, гипертонические растворы [12]. Перспективным представляется использование современных инновационных слезозаменителей, одним из представителей которых является катионорм (Santen), созданный по технологии Novasorb на основе катионной эмульсии. Препарат эффективно восстанавливает слезную пленку, во многом воспроизводит физиологию естественной слезы, не содержит консервантов, что позволяет применять его длительное время без побочных эффектов.
Хирургическое лечение может включать абразивные вмешательства на передней поверхности роговицы для улучшения адгезии эпителиального слоя к глубжележащим слоям и отчасти для уменьшения ее иррегулярности. ФТК является эффективным методом при удалении помутнений передних слоев роговой оболочки на фоне поверхностных и некоторых видов стромальных дистрофий. Кроме того, при выполнении ФТК удается устранить иррегулярный астигматизм и улучшить адгезию эпителия. При рецидивах заболевания процедуру можно повторять несколько раз. При глубоких помутнениях, существенно снижающих остроту зрения, методом выбора является кератопластика. При относительно изолированном поражении слоев роговицы предпочтительными являются модификации послойной кератопластики (передняя послойная, глубокая послойная, эндотелиальная кератопластика). При одновременном вовлечении стромального и эндотелиального слоев целесообразно проводить сквозную кератопластику или ее модификации со сложным профилем операционного разреза. Как и после ФТК, после кератопластики вероятны рецидивы в сроки от 1 года до 20 лет, частота которых и степень снижения зрения зависят от вида дистрофии и могут варьировать индивидуально [8, 28, 29].
Заключение
Дистрофии роговицы — группа медленно прогрессирующих невоспалительных поражений роговицы, большинство из которых отличаются вариабельностью фенотипических проявлений. Описанная в статье новая классификация сочетает в себе аспекты традиционного определения дистрофий роговицы с новыми генетическими, морфологическими и клиническими данными. Важно помнить о существовании подобной патологии и своевременно дифференцировать с острыми воспалительными процессами различной этиологии, которые требуют ургентной терапии. При дистрофиях целесообразное консервативное лечение, связанное, как правило, с нарушениями передней поверхности роговицы, является симптоматическим (любриканты, препараты, способствующие эпителизации, мягкие контактные линзы). Эффективной терапии этиопатогенетической направленности не существует. При значительном снижении остроты зрения возможно выполнение ФТК и различных модификаций кератопластики в зависимости от глубины поражения.
Читайте также: