Медленная активность головного мозга. Антирекрутирующие влияния при эпилепсии

Обновлено: 18.05.2024

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

У 30-50% пациентов с эпилепсией наблюдаются нейропсихиатрические проблемы [1], среди которых когнитивные и поведенческие нарушения и расстройства других высших психических функций, в том числе связанные с неадекватным и несвоевременным подбором антиэпилептических препаратов (АЭП).

Эпилептические припадки существенно различаются между собой с точки зрения начала, распространения в головном мозге и по клиническим проявлениям. Но практически во всех случаях можно обнаружить когнитивный дефицит у пациента с эпилепсией. Причем характер и степень этого дефицита может варьироваться в широких пределах от пациента к пациенту и между приступами у одного и того же пациента [2].
У взрослых и особенно пожилых людей длительный анамнез эпилепсии, диффузное или грубое локальное поражение структуры головного мозга и другие факторы могут приводить как к интеллектуально-мнестическим нарушениям вплоть до степени деменции, так и к выраженным психическим расстройствам, которые являются более ригидными к терапии и психологической коррекции [3].
Наличие нарушений высших психических функций определяется факторами, связанными непосредственно с самой эпилепсией, среди которых возраст дебюта, длительность заболевания, длительность и частота припадков, локализация эпилептического очага и причина его формирования, наличие эпилептических статусов в анамнезе, и с факторами, связанными с противоэпилептической терапией (применяемые противоэпилептические препараты, их дозировки, взаимодействия лекарственных средств при наличии сопутствующей терапии) [1].
Единообразия в классификации нарушений в высшей психической сфере нет, однако выделяют когнитивные нарушения, эпилептические психозы, изменения эмоционально-аффективной сферы, так называемые непсихотические психические расстройства, депрессии, биполярные и обсессивно-компульсивные расстройства, тревожные и панические состояния, эпилептические энцефалопатии [4]. По времени возникновения различают расстройства пери- и интериктальные, которые бывает трудно разграничить у пациентов с частыми приступами.
Эпилепсия может развиться в любом возрасте, и спектр когнитивного дефицита в каждом возрасте будет разным.
У взрослых пациентов чаще встречается фокальная форма эпилепсии. Хотя многие случаи возникновения эпилептических приступов среди взрослых пациентов связаны с инсультами, дегенеративными заболеваниями, опухолями мозга, травмами головного мозга и инфекциями, причина начала эпилепсии в данной популяции остается неизвестной в 50% случаев [5, 6].
Старение человека сопровождается многочисленными изменениями в гиппокампе, той области головного мозга, которая склонна к генерации эпилептических припадков и эпилептического статуса. С возрастом наблюдаются следующие изменения в гиппокампе: снижается концентрация жизненно важных нейротрофических факторов, которые выполняют нейропротективное действие, повышается уровень глюкокортикоидов и молекул, которые индуцируют окислительный стресс, и снижается концентрация эндогенных антиоксидантов 7.
Также наблюдают сокращение количества GABA-эргических ингибиторных интернейронов, которые контролируют активность основных возбуждающих нейронов [11].
Генерализованная форма эпилепсии отличается от фокальных форм по многим параметрам, в частности, по патогенетическим механизмам развития как самой болезни, так и развития когнитивного дефицита. Эта болезнь чаще начинается в молодом возрасте и тоже характеризуется наличием когнитивного дефицита.
Еще 50 лет назад у больных с ювенильной миоклонической эпилепсией (одной из форм генерализованной эпилепсии) были отмечены личностные особенности, которые ранее считались характеристиками, определяющими патологию лобной доли. В данной группе пациентов при нейропсихологическом обследовании выявляют снижение работоспособности, умственной гибкости и скорости когнитивных процессов 13.
Ювенильная миоклоническая эпилепсия характеризуется отсутствием структурных аномалий мозга, которые можно выявить при помощи МРТ, но при этом локальные нарушения можно обнаружить при помощи высокоспециализированных методов нейровизуализации, например, с помощью автоматизированной морфометрии (voxel-based morphometry - VBM) при структурной МРТ. Эти изменения обнаруживают во фронтальной коре, передней доле таламуса [15,16].
В частности, было показано снижение объема серого вещества в задней части поясной извилины и изменения, лежащие вне лобной доли, а именно в мозолистом теле. Данные изменения подтверждаются результатами нейропсихологического тестирования среди пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией, которые демонстрируют снижение скорости и плавности письма, возникающие при тонкой лобной дисфункции.
Функциональные МРТ - исследования с одновременной записью ЭЭГ показали уровень оксигенации крови, который зависит от активности эпилептического процесса и положительно коррелирует со спайк-волновой активность в дополнительной моторной коре и таламусе, и отрицательно коррелирует с активностью в задней части поясной извилины.
Полученные результаты подтверждаются также исследованиями с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (метод, позволяющий оценить уровень мозговых метаболитов). Так, было показано снижение в коре уровня N-ацетиласпартата и N-ацетиласпартиглутамата и увеличение уровня глутамата и глютамина в префронтальной коре. N-ацетиласпартат обнаруживают исключительно в нейронах взрослого человека, а снижение его концентрации считается признаком нейрональной дисфункции или гибели. В свою очередь, увеличение концентрации глутамата можно считать признаком повышенной нейрональной возбудимости [17].
Множество сложных механизмов развития как самой эпилепсии, так и когнитивных нарушений у пациентов с разными формами эпилепсии заставляет врача задумываться над применением эффективной патогенетической и симптоматической терапии, способной скорректировать когнитивный дефицит у данной категории больных. Несомненно, ведущим в лечении пациентов с эпилепсией является применение антиэпилептических препаратов, содействующих достижению стойкой лекарственной ремиссии. Но в составе комплексной терапии эпилепсии оправдано применение нейропротекторов и антиоксидантов, способствующих повышению жизнеспособности нейронов и нейрональной пластичности, а также усиливающих метаболическую активность нейронов. К таким лекарственным средствам относится отечественный препарат Мексиприм - структурный аналог соединений группы витамина В6 (этилметилгидроксипиридина сукцинат), являющийся представителем антиоксидантных препаратов. Препарат выпускается в ампулах по 100 мг (2 мл) для внутримышечного и внутривенного введения и в таблетках по 125 мг.
Мексиприм обладает мембранопротекторным и антиоксидантным эффектами, что обеспечивается ингибированием свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран и модулированием синтеза простагландинов, повышением активности антиоксидантных ферментов организма, повышением содержания полярных фракций липидов и снижением соотношения холестерин/фосфолипиды, модулированием активности ферментов и рецепторных комплексов мембран клеток мозга и крови (эритроцитов и тромбоцитов), а также активацией энергосинтезирующих функций митохондрий. Мексиприм оказывает церебропротекторный, ноотропный, противогипоксический, вегетотропный эффекты, ингибирует агрегацию тромбоцитов, за счет чего улучшает мозговое кровообращение [18].
После курса лечения Мексипримом у пациентов отмечается улучшение общего самочувствия и настроения, повышение повседневной активности. Переносимость препарата оценивается пациентами обычно как хорошая и очень хорошая. Значимых побочных эффектов и ухудшения общесоматического состояния, психического статуса у пациентов, получающих терапию Мексипримом, не наблюдается наблюдается [18]. Кроме того, применение Мексиприма не влияет на основные параметры сердечной деятельности (артериальное давление и частота пульса) и не мешает достижению оптимального гипотензивного эффекта на фоне адекватно подобранной гипотензивной терапии [19].
Также отмечено позитивное влияние Мексиприма на когнитивные и мнестические функции (увеличивается объем кратковременной и долговременной памяти) по данным нейрофизиологического обследования, в частности, вызванных потенциалов Р300 [19].
Значимым является и отсутствие стимулирующего эффекта Мексиприма на биоэлектрическую активность мозга, что позволяет безбоязненно рекомендовать применение данного препарата для коррекции когнитивных расстройств у пациентов, имеющих пароксизмальную активность головного мозга (по данным ЭЭГ) [19].

Медленная активность головного мозга. Антирекрутирующие влияния при эпилепсии

Основой церебральных механизмов эпилепсии являются высокосинхронные во времени разряды (потенциалы действия) в группе нейронов, вызываемой эпилептическим очагом.

На суммарной ЭЭГ такие синхронные разряды (популяционные спайки) отражаются в виде пикоподобных потенциалов, или острых волн. Как правило, вслед за пиком следует высокоамплитудная (до 100 мкВ и более) медленная волна (150—300 мс), отражающая синхронное развитие на разрядившихся клетках тормозных постсинаптических потенциалов (ТПСП), обусловленных работой системы интернейронов возвратного и латерального торможения. На фоне медленной волны отмечается прекращение спайковых разрядов. После паузы следует новый разряд и цикл повторяется с вовлечением в эпилептическую активность новых нейронов. Частота биоэлектрической активности определяется длительностью ТПСП в данной конкретной системе возвратного торможения и может составлять от 2 до 14 кол/с. Наиболее часто такая биоэлектрическая активность (ритм пик-волна) встречается у больных petit mal эпилепсией.

Причины таких синхронных разрядов сводятся к повышению возбудимости нейронов и (или) снижению тормозного постсинаптического контроля их импульсной активности, т. е. к такому функциональному состоянию мозга, которое в электроэнцефалографии часто обозначается термином «снижение порога судорожной готовности».

Повышение возбудимости может быть обусловлено следующими процессами: 1) изменением свойств мембраны нервной клетки — увеличением проводимости, что ведет к деполяризации нейрона. Это может быть вызвано, например, влиянием каких-либо токсичных агентов (включая нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот при длительном перевозбуждении, стрессе) или цереброваскулярными нарушениями, когда ишемия ведет к развитию каскада реакций перекисного окисления липидов белково-липидной мембраны клетки и к ее повреждению; 2) накоплением во внеклеточной среде избыточного количества иона калия (К + ) после интенсивных нейрональных разрядов, если нарушены механизмы так называемого калий-натриевого насоса самих нейронов или, особенно, глиальных клеток, одна из функций которых заключается в «отсосе» калия из внеклеточной среды (такие нарушения могут быть обусловлены генетически); 3) механическим раздражением нейронов, например опухолевой или рубцовой тканью (обычно называемой эпилептогенным очагом); 4) повышением эффективности (потенциацией) возбуждающих синапсов, особенно в цепях возвратного и латерального возбуждения.

Снижение тормозного контроля импульсной активности нейронов может быть связано с такими изменениями, как снижение эффективности тормозных ГАМКергических синапсов вследствие истощения тормозных нейротрансмиттеров и нейромодуляторов — ГАМК, серотонина, норадреналина; ишемическое снижение функционального состояния тормозных интернейронов; угнетение активности интернейронов, обеспечивающих возвратное торможение в зоне морфологической или функциональной денервации (денервационная гиперчувствительность).

Если в эпилептическом очаге возбудимость нейронов повышена, но тормозные системы относительно сохранны, то на ЭЭГ будут регистрироваться комплексы: острая волна — медленная волна, или пик — волна (такая активность более характерна для малых приступов и эпилептических эквивалентов). Если же тормозной контроль существенно нарушен, то основным электроэнцефалографическим коррелятом эпилептического приступа (или межприступного состояния) могут быть одиночные или множественные (групповые) спайки и острые волны (более характерно для эпилепсии с развернутыми приступами).

В некоторых случаях основным коррелятом эпилептического приступа на ЭЭГ могут быть только медленные волны при почти полном отсутствии пиков. Предполагается, что при этом диполь электрического поля нейронов ориентирован в сторону основания мозга, в результате чего пики на ЭЭГ, регистрируемой с конвекситальной поверхности скальпа, не видны. Однако при использовании назофарингеального или базального активного электрода или с помощью имплантируемых в мозг погружных электродов на ЭЭГ, записанной с подкорковых структур мозга (электросубкортикограмма), выявляется типичная пик-волновая активность.

Синхронные залпы импульсной активности нервных клеток из эпилептического очага, во-первых, вызывают вовлечение в эпилептическую (эпилептиформную) активность новых соседних нейронов, а во-вторых, распространяясь по проводящим путям в структуры—«мишени» могут вызывать в них образование вторичных эпилептических очагов. Если речь идет о распространении эпилептической активности в противоположное полушарие мозга, то такой вторичный очаг обычно называют зеркальным. Что касается же механизма его образования, то говорят о «разжигании» или «раскачке» (англ. kindling). Дальнейшее распространение такой активности по мозгу соответствует генерализованному эпилептическому приступу.

В зависимости от соотношения интенсивности процессов постсинаптического возбуждения и торможения нейроны в эпилептическом очаге могут переходить в режим гиперсинхронной ритмической активности. Это может происходить под влиянием общего или специфического перевозбуждения (при сильном психоэмоциональном возбуждении, длительном или сильном сенсорном раздражении, приеме психостимуляторов, специфических формах деятельности — чтении, игре в шахматы, решении арифметических задач), в результате ритмического раздражения на резонансной частоте (чаще всего 2—6 Гц, но иногда 11 и 18 Гц), например, при фотоиндуцированных припадках, когда провоцирующим фактором является мелькающий свет (просмотр телепередач, работа с компьютером, «игра» света и тени при движении вдоль леса, забора и т п.), или при ночных приступах, когда «раскачка» осуществляется за счет работы механизма генерации медленноволновой ЭЭГ-активности сна либо, наоборот, при снижении уровня активации (например, в покое, неподвижном состоянии, в дремоте или во сне).

Наименьшим порогом судорожной готовности характеризуются лимбические структуры мозга, в частности гиппокамп, вследствие очень мощного развития системы возвратного и латерального (взаимного) постсинаптического возбуждения нейронов при относительной слабости системы возвратного торможения. Поскольку с этими отделами мозга теснее связано левое полушарие коры, левополушарные очаги имеют большую тенденцию к быстрой генерализации эпилептической активности, т. е. к провокации генерализованных развернутых припадков.

В зависимости от локализации первичного эпилептического очага больной эпилепсией на самом начальном этапе развития приступа может субъективно ощущать сенсорную, соматовегетативную, моторную или психическую ауру. Дальнейшая генерализация эпилептической активности, как правило, ведет к торможению или нарушению моторных функций (включая речевую и движения глаз) без нарушения сознания. Лишь при очень широком вовлечении мозговых структур в эпилептогенез происходит потеря сознания.

Развернутый (большой) судорожный припадок ведет к массированному выбросу К + во внеклеточную среду, в результате чего спайковые разряды клеток становятся невозможными и приступ самопроизвольно прекращается. Послеприступное состояние, характеризующееся сонливостью, оглушенностью, амнезией, на ЭЭГ выражается уплощением биоэлектрических кривых с преобладанием низкоамплитудных медленных волн. Следует иметь в виду, что в межприступный период (особенно на фоне противосудорожной терапии) на ЭЭГ может не обнаруживаться никаких признаков снижения порога судорожной готовности. Такие признаки, особенно провоцируемые различными функциональными нагрузками (ритмическая фотостимуляция, гипервентиляция, депривация сна), чаще встречаются у лиц с резидуально-органическими поражениями ЦНС.

С учетом вышеописанных механизмов и электрофизиологических коррелятов эпилепсии действие противосудорожных препаратов можно рассматривать как направленное либо на усиление тормозных процессов (большинство антиконвульсантов), либо на уменьшение выброса возбуждающего нейротрансмиттера—глутамата (ламотриджин или ламиктал), либо на провокацию более быстрой (высокочастотной) ритмической активности (типа сигма-веретен), «разрушающей» медленные эпилептические ритмы (барбитураты). Все эти воздействия в конечном счете препятствуют развитию массированных синхронных нейрональных разрядов, являющихся нейрофизиологической основой эпилепсии.

Кафедра неврологии Российского государственного медицинского университета

Кафедра неврологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова", Москва;
Центральная клиническая больница Святителя Алексия, Москва

ГБУЗ «Городская клиническая больница №13» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Окислительный стресс при эпилепсии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(1): 97‑101

В статье анализируются клинико-экспериментальные данные, в которых окислительный стресс рассматривается в качестве возможного механизма в патогенезе эпилепсии. Окислительный стресс является следствием поражения мозга после эпилептических приступов и впоследствии поддерживает эпилептогенез. У больных эпилепсией выявлен высокий уровень маркеров перекисного окисления липидов при низкой активности антиоксидантной системы защиты. Показано, что степень выраженности окислительного стресса значительно выше у больных эпилепсией с ассоциированными психическими расстройствами и при рефрактерной эпилепсии. Дальнейшее изучение окислительного стресса при эпилепсии может являться определяющим при выборе лечения данного заболевания.

Свободнорадикальное окисление является универсальным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается электронному восстановлению, участвуя в образовании молекулы воды. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных, а потому токсичных, свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. В последние годы окислительный стресс рассматривается также как один из наиболее значимых факторов патогенеза сосудистых заболеваний мозга, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и деменции других типов, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия и рассеянный склероз [1].

В ряде публикаций окислительный стресс рассматривается в качестве возможного механизма в патогенезе эпилепсии [2, 3]. В связи с этим причиной неэффективности лечения эпилепсии может быть не только неэффективность противоэпилептических средств, но и возможная недооценка патогенетических механизмов заболевания, в том числе окислительного стресса [4].

Исследования, проводимые в последние годы, свидетельствуют, что назначение больным эпилепсией наряду с противоэпилептическими средствами антиоксидантных препаратов способствует повышению эффективности лечения [5].

Современные данные клинико-биохимических исследований больных эпилепсией свидетельствуют о гиперактивности у них перекисно-окислительных процессов. Анализ клинико-экспериментальных данных подтверждает роль свободнорадикальной патологии при эпилепсии, которая не только генетически предопределяет возникновение повышенной судорожной активности, сопутствует ей, но и постоянно инициирует ее проявление [6]. Данное заключение подтверждается экспериментальными работами, в которых выявлена активация свободнорадикальных процессов при приступах, воспроизведенных с помощью различных моделей эпилепсии в результате действия бикукулина [7], пилокарпина [8], пентилентетразолового киндлинга [9], литий-пилокарпиновых моделей эпилептического статуса у крыс [10], каинат-индуцированного эпилептического статуса [8].

Имеются данные, показывающие развитие окислительного стресса после коротких судорог. V. Erakovic и соавт. [11] сообщили об остром снижении регионарного уровня антиоксидантов в головном мозге после электросудорожного шока у крыс. Они выявили снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы в гиппокампе и лобной коре через 2 ч после однократного электросудорожного шока. S. Arnaiz и соавт. [12] отметили увеличение перекисного окисления липидов (ПОЛ) после судорог, индуцированных 3-меркаптопропионовой кислотой у крыс. Увеличение ПОЛ до 40% было отмечено в первые 3—6 мин после начала приступа.

Вызванные судороги могут быть частично предотвращены с помощью лечения с использованием антиоксидантов, таких как СОД-миметиков, мелатонина и витамина C [13].

Каталитические антиоксиданты могут уменьшать окислительные повреждения у животных с эпилепсией, хотя не снижают продолжительность приступов или длительность межприступных периодов [14].

Изучались маркеры окислительного стресса (карбонильные группы в белках, реактивные субстанции тиобарбитуровой кислоты, глутатион и глутатионовые дисульфиды) на экспериментальных моделях в результате действия каиновой кислоты в коре больших полушарий, гиппокампе, мозжечке и базальных ганглиях. Были выявлены схожие изменения показателей окислительного стресса во всех областях головного мозга, за исключением глутатиона, который играет важную антиоксидантную роль в коре больших полушарий, но не в гиппокампе [15].

Частичный дефицит митохондриальной СОД у мышей приводит к тяжелым осложнениям из-за хронического повышения образования митохондриального супероксида. У нормальных при рождении, в дальнейшем у этих мышей развиваются возраст-зависимый окислительный стресс и судороги. В результате повышенной восприимчивости к каинат-индуцированным судорогам наблюдалась гибель клеток гиппокампа [8]. Предполагается, что Н₂О₂, образующаяся в избытке в присутствии супероксида, может окислять глиальные глутаматные транспортеры и приводить к снижению их экспрессии. Нарушение баланса глутамата ведет к повышенной возбудимости нейронов и может быть ответственным за эпилептогенез в этой модели животных [8].

Появляются доказательства, подтверждающие, что окислительный стресс является следствием поражения мозга после первого эпилептического приступа и впоследствии может стать причиной эпилептогенеза [16]. Первый эпилептический приступ вызывает эксайтотоксичность, нейровоспаление и окислительный стресс [17]. Во время поражения головного мозга как результата судорог на моделях у грызунов происходит значительное увеличение нейронального захвата и метаболизма глюкозы [18]. Мозговой кровоток при этом увеличивается, что приводит к накоплению лактата. Как показано на моделях грызунов, повторяющиеся судороги могут также привести к перепроизводству митохондриальных супероксидных радикалов, которые могут быть преобразованы в гидроксильный радикал [19]. Гидроксильный радикал в присутствии ионов Сu 2+ и Fe 2+ легко окисляет белки, липиды и ДНК, в результате чего изменяются функции белков, проницаемость мембран и экспрессия генов соответственно. Это приводит к повышению возбудимости нейронов и снижению порога судорожной готовности.

В исследованиях S. Gurgul и соавт. [20] также проводилось изучение уровня свободных радикалов (гидроксильных и нитроксильных) в ткани мозга крыс линии Вистар после однократного эпилептического приступа. Значительное увеличение уровня свободных радикалов определялось через 60 мин после приступа, но не сразу после него (1 мин и 15 мин). Увеличение количества свободных радикалов было значительно ниже в случае, когда животные были пролечены мелатонином за 1 ч до индуцирования приступа. Причем в соответствии с результатами исследования мелатонин в высоких дозах может проявлять проконвульсивный эффект, способствуя снижению уровня ГАМК в мозге. В то же время низкие дозы мелатонина обладают противосудорожной активностью за счет увеличения уровня ГАМК в гиппокампе и коре головного мозга [21].

Во время эпилептического статуса вырабатываются активные формы кислорода и азота, что приводит к митохондриальной дисфункции и повреждению митохондриальной ДНК. Это в свою очередь влияет на синтез различных ферментных комплексов, участвующих в электрон-транспортной цепи. В результате при эпилептогенезе наблюдаются процессы, включающие в себя ПОЛ, реактивный глиоз, нейродегенерацию гиппокампа, реорганизацию нейронных сетей. Эти факторы предрасполагают к развитию спонтанных, повторяющихся приступов с дальнейшим формированием эпилепсии.

Снижение уровня глутатионредуктазы у больных эпилепсией способствует падению уровня восстановленного глутатиона, в результате чего нарушается соотношение концентраций восстановленного и окисленного глутатиона [23].

S. Hamed и соавт. [24] сообщили о высоком уровне маркеров ПОЛ (малонового диальдегида и реактивной субстанции тиобарбитуровой кислоты) и низком уровне общей антиоксидантной активности у пациентов с эпилепсией. Результаты исследований, выполненных in vivo и in vitro, показали, что биологические эффекты свободных радикалов контролируются широким спектром антиоксидантов, таких как витамины Е, С, А, мочевой кислотой, глутатионом и ферментативными антиоксидантами, в том числе глутатионредуктазой, глутатионпероксидазой и СОД, которые могут быть оценены путем измерения общей антиоксидантной активности.

K. Sudha и соавт. [25] изучали параметры окислительного стресса, такие как ПОЛ, СОД, глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, каталазу, а также уровни антиоксидантных веществ (витамины C, Е, А и церулоплазмин) у больных эпилепсией и здоровых. Активность ПОЛ и плазменного церулоплазмина была существенно выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с контрольной группой. Концентрации витаминов C и, А в плазме крови были значительно ниже у больных с эпилепсией. После лечения противоэпилептическими препаратами состояние антиоксидантного статуса больных с эпилепсией улучшалось, что предполагает вовлечение свободных радикалов в патогенезэпилепсии [25].

Выявлена низкая активность цитозольной СОД у пациентов с прогрессирующей миоклонической эпилепсией [26]. В отличие от здоровых людей у пациентов с эпилепсией митохондриальная марганецсодержащая СОД ингибируется в коре головного мозга [27]. Некоторые авторы считают, что сниженный уровень активности СОД1 ассоциирован с повторяющимися приступами, и дефицит СОД1 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) может быть предиктором фармакорезистентной эпилепсии [28].

В ЦСЖ больных эпилепсией существенно повышен уровень продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и шиффовых оснований), а также общих липидов, причем поступающих из мозга, а не из крови. Существенно, что активация ПОЛ — это одновременно и следствие эпилептического приступа, и звено механизма его генерации. Поэтому во время судорожного приступа резко возрастает количество продуктов ПОЛ, а суммарная антиоксидантная активность ткани мозга снижается. Г.Н. Крыжановский [29] описывает наследственную недостаточность антиоксидантных систем мозга как одну из предпосылок возникновения идиопатической эпилепсии.

Обнаружена низкая активность глутатионпероксидазы у детей с эпилепсией [30]. Нарушение регуляции процессов ПОЛ у больных с различными формами эпилепсии и детей с судорожным синдромом было показано Е.В. Никушкиным и М.М. Бордюковым [31]. Они установили, что наибольшее увеличение уровня продуктов ПОЛ выявляется в крови больных эпилепсией, длительно страдающих данным заболеванием, у больных с генерализованными судорожными приступами, с выраженными изменениями личности и с высокой частотой приступов. Данные проявления сопровождаются уменьшением активности в крови больных ферментов антиоксидантной системы: СОД и глутатионпероксидазы.

И.П. Дроздова [32] сравнивала показатели свободнорадикального окисления у пациентов с эпилептическими и неэпилептическими (синкопы) пароксизмами. Как после обморока, так и после эпилептического приступа у пациентов имела место активация свободнорадикальных процессов с гиперфункцией активных форм кислорода и продуктов ПОЛ. Данную активацию наблюдали в первые часы после пароксизма, она была наиболее выраженной в случае эпилептического приступа.

В исследовании M. Pandey [33] было изучено содержание малонового диальдегида, одного из конечных продуктов ПОЛ у 210 больных эпилепсией, имевших ассоциированные с этим заболеванием психические расстройства — психозы и депрессию. Уровень МДА был значительно выше у этих больных по сравнению с контрольной группой. Таким образом, степень выраженности окислительного стресса была значительно выше у больных эпилепсией с ассоциированными психическими расстройствами [33].

Широкий спектр исследований предоставил доказательства роли окислительного стресса при рефрактерной эпилепсии [34]. Прямые данные возможного участия окислительного стресса при рефрактерной эпилепсии у пациентов или животных отсутствуют. Однако косвенные доказательства были найдены при изучении кетогенной диеты как альтернативной терапии при рефрактерной эпилепсии. Кетогенная диета используется уже около 80 лет для лечения рефрактерной эпилепсии, хотя вовлеченные биохимические механизмы неизвестны. D. Ziegler и соавт. [35] при использовании кетогенной диеты у крыс линии Вистар изучали уровень ПОЛ, активность ферментов каталазы, СОД, глутатионпероксидазы в различных областях мозга. Они не обнаружили изменений в коре головного мозга, но наблюдали снижение общей антиоксидантной защиты в мозжечке при отсутствии изменений активности ферментативной составляющей. В гиппокампе наблюдалось увеличение антиоксидантной активности примерно с 4-кратным повышением уровня глутатионпероксидазы без изменения уровня ПОЛ. Это были первые результаты, позволившие предположить, что высокая активность глутатионпероксидазы в гиппокампе, индуцируемой кетогенной диетой, может быть механизмом защиты от нейродегенеративных повреждений, вызванных судорожными расстройствами в этой структуре [34].

Объекты воздействия продуктов ПОЛ в организме весьма разнообразны. Учеными установлено, что продукты ПОЛ обладают мутагенным действием и способны разрывать нити ДНК за счет блокирования сульфгидрильных групп с образованием аутоантигенов в крови и тем самым поддерживать аутоиммунный процесс [36]. Кроме того, продукты ПОЛ вызывают деполяризацию гиалуроновой кислоты и инфильтрацию нейтрофилов в области воспаления, что служит причиной длительного поддержания воспалительных процессов. Поэтому в крови у больных с судорожным синдромом, особенно развившимся на фоне хронических воспалительных заболеваний мозга и его оболочек, выявляют циркулирующие аутоантитела к мозгу и его оболочкам. Причем уровень антител в крови зависит от тяжести заболевания, т. е. от частоты эпилептических приступов [37].

Другой точкой приложения продуктов ПОЛ являются артерии, участвующие в кровоснабжении головного мозга. Было выявлено, что гидроксильные радикалы способны увеличивать синтез коллагеновых волокон, принимающих участие в формировании спаек, образующихся в головном мозге. По данным морфологических исследований, вокруг крупных и средних церебральных артерий возникают диффузные периваскулярные круглоклеточные инфильтраты [38]. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются периадвентициальные разрастания соединительной ткани в виде кольцевидных периваскулярных муфт, нередко поствоспалительный склероз, гиалиноз стенок артерий и облитерация их просвета. Эти воспалительные муфты, как тиски, сжимают артерии, не давая им возможность увеличить приток крови. Вследствие этого развиваются тяжелые ишемические изменения коры головного мозга.

Была прослежена взаимосвязь частоты эпилептических приступов и выраженности внутричерепной гипертензии, при этом выявлена прямая корреляция: чем чаще возникают приступы, тем выраженнее внутричерепная гипертензия [39]. Это связано с влиянием частоты приступов на степень спаечного процесса в оболочках головного мозга. При воспалительных оболочечных процессах это приводит к еще большему нарушению ЦСЖ и гемоциркуляции. Повышенное внутричерепное давление вызывает задержку оттока крови по венозной системе головного мозга, венозный стаз и повышение давления сначала в венулах, затем в артериолах и мелких артериях. Вследствие этого увеличивается сосудистое сопротивление и снижается кровоток.

Продукты ПОЛ повреждают мембраны нейронов, что приводит к дополнительному открытию ионных каналов и нарушению ионной проницаемости. Наблюдается чрезмерное внутриклеточное накопление ионов Na + и Са 2+ , что порождает спонтанную деполяризацию клетки в покое [40].

Изложенные данные литературы позволяют рассматривать окислительный стресс патогенетически значимым при эпилепсии, перспективно дальнейшее изучение его роли в патогенезе и лечении данного заболевания.

Когнитивные нарушения при эпилепсии

Изменения со стороны высших психических, когнитивных функций при эпилепсии были отмечено еще в античном мире. Их описывал Гален, Вилизий, Бехетерев, Павлов. Известны они и неврологам нашего времени.

Расстройства психики и поведения усугубляют течение эпилепсии у детей и взрослых. Снижают приверженность пациента к лечению, чем прямо влияют на эффективность терапии. Могут возникать и как побочная реакция на препараты, поэтому требуют пристального внимания.

Распространенность и клинические особенности

Когнитивные нарушения у пациентов эпилепсией бывают разной степени выраженности:

Минимальной - у 45-50% больных.
Средней, у 20-25% эпилептиков.
Тяжелой страдают 25-30% пациентов.

Наибольшие изменения наблюдаются при лобной и височной локализации судорожных очагов. Меньше страдает интеллект при теменной и затылочной эпилепсии.

В детском возрасте, эпилепсия приводит к грубым поведенческим расстройствам. Меняется и мышление взрослых пациентов.

Височная локализация

Поражения височной доли у таких пациентов могут приводить к нарушениям памяти, речи. Ведь в височных долях происходит консолидация, хранение и извлечение информации из памяти.

Также могут возникать сенсорные афазии, трудности в подборе слов. Характерно уменьшение словарного запаса при локализации очага эпилептической активности в левой височной области у праворуких пациентов.

Дети отстают в учебе, с трудом овладевают новыми навыками. Плохо усваивают новый материал.

Лобная локализация

У больных с лобной эпилепсией страдает внимание, ухудшаются процессы обучения, возникают депрессии.

Произвольное внимание позволяет фокусировать сознание на конкретной задаче или объекте. Эти процессы тесно связаны именно с лобными долями головного мозга человека и страдают при локализации эпиочага в лобных отделах.

У таких больных также может имеет место вязкость мышления, нарушения социализации

Диагностика

При проведении исследований с помощью транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) было выявлено, что еще за сутки до приступа повышается корковая возбудимость, а после приступа снижается. Такие колебания приводят, в том числе и к когнитивным нарушениям до и после эпилептического приступа.

Для оценки этих аномалий применяются различные методики:

нейропсихологическое тестирование;
MoCA-тест - Монреальская шкала;
когнитивные вызванные потенциалы (P300);
спектрально-когерентный анализ ЭЭГ.

Как показывает практика, первые изменения в поведении обнаруживают родственники пациента, коллеги по работе. И они подталкивают пациента к посещению клиники, где и устанавливают диагноз.

Постоянные эпилептические приступы приводят к эпилептической энцефалопатии, с типичными нейропсихологическими и когнитивными нарушениями. В основе этих изменений лежат повреждения нейронов, нарушения нейрогенеза, синаптические и нейромедиаторные дисорганизации.

Хаос в нейронах из-за эпиактивности приводит к дизрегуляции неокортекса и подкорковых образований головного мозга.

Что чаще всего служит провокатором приступов эпилепсии?

Факторов, которые провоцируют приступы эпилепсии, существует много, и у каждого они свои. Для кого-то это громкий звук, яркий свет или стрессовая ситуация, а кому-то нельзя не высыпаться. Однако в клинической практике выделяются самые распространённые триггеры приступов.

Эпилепсия - сложное неврологическое заболевание. Припадки провоцируются патологической активностью нейронов в отдельных очагах или по всей коре головного мозга. Сказать точно, что чаще всего служит провокатором приступов эпилепсии у взрослых и детей, невозможно без исследований конкретного больного. Кому-то она передается по наследству, кто-то зарабатывает ее в качестве последствия травмы головы или алкоголизма.

Наследственная предрасположенность

Чтобы понять, чем может быть вызвана эпилепсия, в первую очередь надо поговорить с родственниками. Потому что болезнь нередко передается по наследству.

Передача напрямую от родителей возможна в малом проценте случаев. Если болеет только мать или отец, то шанс заболеть у ребенка - 4%, а если оба родителя, то 10%.

От родственников старшего поколения, вероятность получить заболевание выше. Типично, когда предрасположенность к эпилептическим припадкам передается через поколение, сцепленно с полом. То есть от бабушки к внучке, от дедушки к внуку.

Важно осознавать, что наследуются не припадки, а склонность к их появлению, то есть готовность некоторых нейронов находиться в патологически возбужденном состоянии.

В таком случае болезнь проявляет себя далеко не всегда. Происходит так, что 2-3 поколения семьи - бессимптомные носители гена, ни разу в жизни не страдавшими от приступов.

А спустя 3-5 поколений, у малыша развивается активная судорожная патология.

Как правило, при передаче эпилепсии по наследству, заболевание проявляет себя раньше, чем у предыдущего носителя. Иногда уже с первых месяцев жизни у малыша случаются судороги.

Генетическая аномалия - не приговор. Как правило, уже к периоду полового созревания, на фоне правильного лечения, приступы исчезают навсегда.

Почему болеют дети?

Дети - самые частые пациенты с эпилептическим диагнозом. Симптомы могут проявиться сразу после рождения, в младшем школьном или подростковом возрасте.

Причем внезапное возникновение болезни у малыша при абсолютно здоровых родителях, вызывает у последних недоумение: что же может спровоцировать приступ эпилепсии у ребенка?

Неврологи считают, что в ранних приступах, кроме наследственности, виноваты:

патологии развития мозга;
травмы раннего детства;
осложнения во время родов;
инфекционные заболевания, затронувшие мозг;
сосудистые заболевания, приводящие к изменениям в кровообращении мозга.

Тяжело отражается кислородное голодание мозга из-за пережатия сосудов пуповины и последствия прохождения головки через слишком узкий таз роженицы.

Эти же причины нередко провоцируют приступы эпилепсии и у взрослых людей, однако это не значит, что опасаться надо только этого.

Период сна - еще фактор, что вызывает эпилепсию у человека. У не малого числа людей, как правило, в детстве, наблюдаются ночные или сонные приступы эпилепсии. А в состоянии бодрствования они не происходят. Возникают в фазе быстрого сна и выражаются в судорогах, подергиваниях, закатывании глаз, непроизвольном мочеиспускании.

У не малого числа людей, нередко в детстве, наблюдаются ночные или сонные приступы эпилепсии. А в состоянии бодрствования они никогда не происходят. Возникают в фазе быстрого сна и выражаются в судорогах, подергиваниях, закатывании глаз, непроизвольном мочеиспускании.

Что провоцирует ночную версию заболевания, ученые стараются выяснить до сих пор. Установить зависимость регресса или прогрессирования синдрома от внешних факторов, так же не удалось.

Даже при наличии лечения у кого-то симптомы проходят в определённом возрасте безвозвратно, а у 1/3 пациентов через некоторое время начинаются и дневные приступы.

Регулярный недосып так же пагубно сказывается на работе мозга. Это то, что может вызвать приступ эпилепсии у студентов и молодых людей, предпочитающих ночной образ жизни.

Через некоторое время на фоне нарушенного режима сна, организм, и в первую очередь мозг, выматываются настолько, что спавшая до этого времени предрасположенность просыпается.

Как правило, при такой причине возникновения заболевания, симптомы уходят вскоре после нормализации режима сна.

Алкоголь

Алкоголь - это то, что по статистике чаще всего вызывает приобретенную эпилепсию у человека.

Если у человека хотя бы раз в жизни был эпилептический припадок или установлена генетическая предрасположенность к нему, то врачи советуют исключить любые спиртосодержащие напитки на всю жизнь, так как даже бокалом красного вина при неудачном стечении обстоятельств можно спровоцировать начало приступа эпилепсии.

Злоупотребление алкоголем также становится главной причиной приобретенной эпилепсии.

Сначала пагубное пристрастие начинает негативно влиять на клетки мозга, разрушая их. А уже позже они перерождаются, начинают патологически реагировать на возбуждение.

Такой вариант более опасен, потому что алкоголики отказываются признавать свою зависимость, а значит и лечиться от нее. А без полного отказа от спирта, выздоровление наступить не может.

Более того, со временем припадки будут учащаться и усиливаться.

По статистике, алкогольная эпилепсия дает весомый процент смертности во время приступа.

При алкогольной эпилепсии приступы происходят не только в момент потребления спиртных напитков, но и в период похмелья, когда организм переживает стресс от интоксикации.

Менструация

В период полового созревания, при появлении месячных, у некоторых девушек, имеющих генетическую предрасположенность, возникают фокальные или генерализованные эпилептические приступы.

Как правило, они преследуют женщин с ранней юности до достижения половой зрелости. То есть, пока их менструальный цикл еще не устоявшийся и часто сбивающийся по разным причинам.

Как только гормональный фон выравнивается, болезнь уходит.

Характерно, что приступы начинаются за 2 дня до начала менструации и продолжаются в течение 4 дней, после чего бесследно проходят на месяц.

Читайте также: