Липиды и их роль в организме. Жиры. Клеточные липиды. Фосфолипиды. Холестерин.
Обновлено: 05.05.2024
1. Липиды, их классификация. Структура и биологическая роль липидов отдельных классов. Липиды как незаменимые компоненты пищи, норма суточного потребления.
Липиды - жироподобные в-ва, входящие в состав всех живых клеток. Определение понятия липидов неоднозначно.
Классификация липидов (Изображение) сложна, так как в класс липидов входят вещества весьма разнообразные по своему строению. Их объединяет только одно свойство - гидрофобность.
По отношению к гидролизу в щелочной среде все липиды подразделяют на две большие группы: омыляемые и неомыляемые.
Среди неомыляемых определена большая группа стероидов, в состав которой входят холестерол и его производные: стероидные гормоны, стероидные витамины, желчные кислоты.
Среди омыляемых липидов существуют простые липиды, т.е. состоящие только из спирта и жирных кислот (воска, триацилглицеролы (триглицериды), эфиры холестерола), и сложные липиды, включающие, кроме спирта и жирных кислот, вещества иного строения (фосфолипиды, гликолипиды, сфинголипиды).
Биологические функции:
1.Резервно-энергетическая функция. Триацилглицеролы подкожного жира являются основным энергетическим резервом организма при голодании. В адипоцитах жиры могут составлять 65-85% веса. Для поперечно-полосатой мускулатуры, печени и почек они являются основным источником энергии.
2.Структурная функция. Мембраны клеток состоят из фосфолипидов, обязательным компонентом являются гликолипиды и холестерол.
3.Сигнальная функция. Гликолипиды выполняют рецепторные функции и задачи взаимодействия с другими клетками.
4.Защитная функция. Подкожный жир является хорошим термоизолирующим средством, наряду с брыжеечным жиром он обеспечивает механическую защиту внутренних органов. Фосфолипиды играют определенную роль в активации свертывающей системы крови.
Для оптимального роста и нормального функционирования организму млекопитающего требуются небольшие количества липн-дорастворимых витаминов (гл. 51) и некоторых ненасыщенных жирных кислот. Эти потребности организма делают липиды незаменимыми компонентами пищи; кроме того, липиды представляют собой наиболее концентрированный источник энергии для организма, давая более чем в два раза больше калорийна один грамм, чем углеводы и белки
Суточная норма потребляемых животных и растительных жиров в сумме не должна превышать 1г на 1кг веса тела. Причем около половины потребляемых жиров должно быть растительного происхождения.
2. Клеточные мембраны, их биологическая роль. Липидный бислой мембран, его состав и свойства. Физико-химические основы формирования липидного бислоя. Перекисное окисление липидов клеточных мембран, антиоксидантная система организма.
Мембрана рассматривается как жидкокристаллическая структура.
Клеточные мембраны состоят из фосфолипидов, гликолипидов, белков и холестерина. В состав липидных компонентов мембран входят только фосфолипиды. Липидные участки мембран построены из фосфолипидов, гликолипидов и холестерин. Мембраны можно рассматривать как белково-липидные комплексы. Мембраны образованы липидным бислоем и погруженными в них белками. Белки и липиды, входящие в состав этих комплексов, связаны слабыми типами связей, из которых наиболее часто встречается гидрофобное взаимодействие.
Основу мембран составляют фосфолипиды - это липиды, содержащие фосфатный остаток.
Гликолипиды тоже имеют гидрофильную "головку" и 2 гидрофобных "хвоста".
Стерины содержат гидроксильную группу (-ОН), поэтому они немножко гидрофильны, но всё-таки их молекулы в основном гидрофобны. К ним относится холестерин. Холестерин является полициклическим веществом.
Преобладают гидрофобные свойства, но есть одна ОН-группа.
образуется бимолекулярный слой (бислой). Между "головками" ионные, водородные связи, между "хвостами" - гидрофобное взаимодействие. Липидная часть мембраны состоит из таких липидов.
Холестерин взаимодействует с гидрофобными хвостами полярных молекул и ограничивает скорость диффузии липидов. Поэтому холестерин называют стабилизатором биологических мембран. Компоненты мембран не только движутся в пространстве, но и постоянно обновляются. Их место занимают новые молекулы.
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) — окислительная деградация липидов, происходящая, в основном, под действием свободных радикалов. Одно из главных последствий радиоактивного облучения. В числе продуктов этого процесса — малондиальдегид и 4-гидроксиноненал. Реакции биологического окисления сопровождаются образованием свободных радикалов, частиц, имеющих на внешней орбите неспаренный электрон. Это обуславливает высокую химическую активность этих радикалов. Например, они вступают в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран, нарушая их структуру. Антиоксиданты предотвращают свободнорадикальное окисление.
3. Жидкостно-мозаичная концепция строения клеточных мембран (2). Белки клеточных мембран, их роль в функционировании мембранного аппарата клеток (раздел 1. Белки). Значение нарушения белкового состава мембран в развитии патологических процессов (раздел 1. Белки).
4. Переваривание триглицеридов и фосфолипидов в желудочно-кишечном тракте. Всасывание продуктов расщепления в стенку кишечника. Роль желчи в переваривании и всасывании липидов. Ресинтез триглицеридов в кишечной стенке. Роль хиломикронов в транспорте "экзогенных" липидов в организме.
Переваривание жиров включает 5 этапов
Потребность в липидах взрослого организма составляет 80-100 г в сутки, из них растительных (жидких) жиров должно быть не менее 30%. С пищей в основном поступают триацилглицеролы, фосфолипиды и эфиры ХС.
Условно внешний обмен липидов можно подразделить на следующие этапы:
1.Эмульгирование жиров пищи - необходимо для того, чтобы ферменты ЖКТ смогли начать работу.
2. Гидролиз триацилглицеролов, фосфолипидов и эфиров ХС под влиянием ферментов ЖКТ.
3. Образование мицелл из продуктов переваривания (жирных кислот, МАГ, холестерола).
4. Всасывание образованных мицелл в эпителий кишечника.
5. Ресинтез триацилглицеролов, фосфолипидов и эфиров ХС в энтероцитах.
После ресинтеза липидов в кишечнике они собираются в транспортные формы - хиломикроны (основные) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) (малое количество) - и разносятся по организму.
Всасывание продуктов переваривания липидов
В то же время большинство продуктов переваривания липидов: высшие жирные кислоты, моно и диацилглицерины, холестерол, лизофосфолипиды и др. плохо растворимы в воде и для их всасывания в стенку кишечника требуется специальный механизм. Перечисленные соединения, наряду с желчными кислотами и фосфолипидами, образуют мицеллы. Каждая мицелла состоит из гидрофобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных соединений, расположенных таким образом, что гидрофильные части их молекул контактируют с водой, а гидрофобные участки ориентированы внутрь мицеллы, где они контактируют с гидрофобным ядром. В состав мономолекулярной амфифильной оболочки мицеллы входят преимущественно фосфолипиды и желчные кислоты, сюда же могут быть включены молекулы холестерола. Гидрофобное ядро мицеллы состоит преимущественно из высших жирных кислот, продуктов неполного расщепления жиров, эфиров холестерола , жирорастворимых витаминов и др.
Благодаря растворимости мицелл возможен транспорт продуктов расщепления липидов через жидкую среду просвета кишечника к щеточной каемке клеток слизистой оболочки, где эти продукты всасываются. В норме всасывается до 98% пищевых липидов.
Поступившие в энтероциты мицеллы разрушаются. Всосавшиеся продукты расщепления экзогенных липидов превращаются в энтероцитах в липиды, характерные для организма человека, и далее они поступают во внутреннюю среду организма. Высвободившиеся при распаде мицелл желчные кислоты из энтероцитов или поступают обратно в кишечник,или же поступают в кровь и через воротную вену оказываются в печени. Здесь они улавливаются гепатоцитами и вновь направляются в желчь для их повторного использования.
Кстати, при нарушении поступления желчных кислот в кишечник в результате закупорки желчевыводящих путей больше страдает процесс всасывания продуктов расщепления липидов в стенку кишечника, нежели механизм переваривание липидов. Именно поэтому каловые массы у таких больных содержат большое количество солей высших жирных кислот, а не неизмененных липидов. Естественно, что в этой ситуации нарушается и всасывание жирорастворимых витаминов, так как они поступают в энтероциты также в составе мицелл.
Без желчи липиды не переварятся
Конец формы
Желчь представляет собой сложную жидкость со щелочной реакцией. В ней выделяют сухой остаток - около 3% и воду - 97%. В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.
1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом карбонаты взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание.
2. Усиливает перистальтику кишечника.
3. Обеспечивает переваривание жиров.
4. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов (витамин A, витамин D, витамин K, витамин E).
5. Экскреция избытка холестерина, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для холестерина желчь - единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут.
Ресинтез липидов в энтероцитах
Ресинтез липидов - это синтез липидов в стенке кишечника из поступающих сюда экзогенных жиров, иногда могут использоваться и эндогенные жирные кислоты. Основная задача этого процесса - связать поступившие с пищей средне- и длинноцепочечные жирные кислоты со спиртом - глицеролом или холестеролом. Это ликвидирует их детергентное действие на мембраны и позволит переносить по крови в ткани.
Для ресинтеза триацилглицеролов есть два пути:
Первый путь, основной - 2-моноацилглицеридный - происходит при участии экзогенных 2-МАГ и ЖК в гладком эндоплазматическом ретикулуме энтероцитов: мультиферментный комплекс триацилглицерол-синтазы формирует ТАГ.
Моноацилглицеридный путь образования ТАГ
Поскольку 1/4 часть ТАГ в кишечнике полностью гидролизуется и глицерол в энтероцитах не задерживается, то возникает относительный избыток жирных кислот для которых не хватает глицерола.
Поэтому существует второй, глицеролфосфатный, путь в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Источником глицерол-3-фосфата служит окисление глюкозы, так как пищевой глицерол быстро покидает энтероциты и уходит в кровь. Здесь можно выделить следующие реакции:
1.Образование глицерол-3-фосфата из глюкозы.
2.Превращение глицерол-3-фосфата в фосфатидную кислоту.
3.Превращение фосфатидной кислоты в 1,2-ДАГ.
Глицеролфосфатный путь образования ТАГ
После ресинтеза фосфолипиды, триацилглицеролы, холестерол и его эфиры упаковываются в особые транспортные формы липидов - липопротеины и только в такой форме они способны покинуть энтероцит. В кишечнике формируются два вида липопротеинов - хиломикроны и липопротеины высокой плотности.
Липиды.
1.Важнейшие липиды тканей человека.Резеврные и протоплазматические липиды.
Основную массу липидов в организме составляют жиры - триацилглицеролы, служащие формой депонирования энергии. Жиры располагаются преимущественно в подкожной жировой ткани и выполняют также функции теплоизоляционной и механической защиты. Они находятся в организме
в форме протоплазматического жира, являющегося структурным компонентом клеток.Протоплазматический жир имеет постоянный химический состав и содержится в тканях в определенном количестве, не изменяющемся даже при патологическом ожирении
в форме запасного, резервного, жира.Количество резервного жира подвергается большим колебаниям.
Фосфолипиды - большой класс липидов, получивший своё название из-за остатка фосфорной кислоты, придающего им свойства амфифильности. Благодаря этому свойству фосфолипиды формируют бислойную структуру мембран, в которую погружены белки.
Стероиды, представленные в животном мире холестеролом и его производными, выполняют разнообразные функции. Холестерол - важный компонент мембран и регулятор свойств гидрофобного слоя. Производные холестерола (жёлчные кислоты) необходимы для переваривания жиров. Стероидные гормоны, синтезируемые из холестерола, участвуют в регуляции энергетического, водно-солевого обменов, половых функций.
В тканях человека количество разных классов липидов существенно различается. В жировой ткани жиры составляют до 75%сухого веса. В нервной ткани липидов содержится до 50% сухого веса, основные из них фос-фолипиды и сфингомиелины (30%), холестерол (10%), ганглиозиды и цереброзиды (7%). В печени общее количество липидов в норме не превышает 10-13%.
2.Классификация липидов.
Можно сказать, что липиды представляют собой группу веществ, которые характеризуются следующими признаками: нерастворимостью в воде; растворимостью в неполярных растворителях, таких, как эфир, хлороформ или бензол; содержанием высших алкильных радикалов; распространенностью в живых организмах.Различают следующие основные классы липидов.
A. Простые липиды: сложные эфиры жирных кислот с различными спиртами.
1. Глицериды (ацилглицерины, или ацилглицеролы - по международной номенклатуре) представляют собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот.
2. Воска: сложные эфиры высших жирных кислот и одноатомных или двухатомных спиртов.
Б. Сложные липиды: сложные эфиры жирных кислот со спиртами, дополнительно содержащие и другие группы.
1. Фосфолипиды: липиды, содержащие, помимо жирных кислот и спирта, остаток фосфорной кислоты. В их состав часто входят азотистые основания и другие компоненты: а) глицерофосфолипиды (в роли спирта выступает глицерол); б) сфинголипиды (в роли спирта - сфингозин).
2. Гликолипиды (гликосфинголипиды).
4. Другие сложные липиды: сульфолипиды, аминолипиды. К этому классу можно отнести и липопротеины.
B. Предшественники и производные липидов: жирные кислоты, глице-рол, стеролы и прочие спирты (помимо глицерола и стеролов), альдегиды жирных кислот, углеводороды, жирорастворимые витамины и гормоны.
Липиды, определение.
Липиды -это органические соединения, различные по составу и строению, которые не способны растворяться в воде, но хорошо растворяющиеся в органических растворителях.
Термин «липиды» объединяет вещества, обладающие общим физическим свойством - гидрофобностью, т.е. нерастворимостью в воде. По структуре липиды настолько разнообразны, что у них отсутствует общий признак химического строения. Липиды разделяют на классы, в которые объединяют молекулы, имеющие сходное химическое строение и общие биологические свойтва.
С пищей ежедневно в организм должно поступать от 80 до 150г липидов. Калорийность жира 9 ккал/моль по сравнению с 4,7 ккал/моль у углеводов. У человека, весом 70 кг содержится примерно 10-12 кг жира.
Растворимость липидов
Гидрофобные липиды -ТАГ, воска, эфиры холестерина
Дифильные липиды - фосфолипиды, гликолипиды, свободный холестерин, свободные жирные кислоты
К лассификация липидов по происхождению, химическому составу и функциям.
Классификация простых липидов
Простые липиды: сложные эфиры жирных кислот с различными спиртами
Ацилглицеролы (нейтральные жиры) - сложные эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот.
Воска - сложные эфиры одноатомных или двухатомных длиноцепочечных спиртов и высших жирных кислот
Стериды - сложные эфиры циклического спирта холестерола и высших жирных кислот
По физиологическому значению жиры делятся:
1. Структурные (протоплазматические)
участвующие в построении мембран (2-3 кг),
например: ФЛ, ХС, Сфинголипиды и др.
2 . Резервные - откладывающийся в виде ТАГ в подкожно-жировой клетчатке, служащей формой депонирования энергии.
3 . Бурый жир - имеющий значение в терморегуляции у грудных детей.
Важнейшие жиры тканей человека. Резервные и структурные липиды.
Основную массу липидов в организме составляют жиры - триацилглицеролы, служащие формой депонирования энергии.
Жиры располагаются преимущественно в подкожной жировой ткани и выполняют также функции теплоизоляционной и механической защиты. Они находятся в организме:
1. В форме протоплазматического жира, являющегося структурным компонентом клеток.Протоплазматический жир имеет постоянный химический состав и содержится в тканях в определенном количестве, не изменяющемся даже при патологическом ожирении
2. В форме запасного, резервного, жира. Количество резервного жира подвергается большим колебаниям.
Биологическая роль липидов в процессах жизнедеятельности.
Структурная (липиды мембран)
Защитная (от повреждений механическая и термическая защита, изоляция нервных волокон)
Участие в теплорегуляции.
Растворители для жирорастворимых витаминов. (желчные кислоты)
Фосфолипиды осуществляют транспорт через мембрану.
Гликолипиды участвуют в иммунологических реакциях, в реакцих узнавания гормонов.
Липиды и их роль в организме. Жиры. Клеточные липиды. Фосфолипиды. Холестерин.
Жиры и близкие к ним по свои химическим и физико-химическим свойствам липоиды в настоящее время принято объединять общим названием липиды (от греч. lipos - жир).
Липиды делят на две большие группы: жиры (нейтральные жиры) и липоиды (жироподобные вещества). В группе липоидов различают подгруппы: фосфатиды, стериды и стерины, цереброзиды, ганглиозиды, воска. К группе нейтральных жиров относят только сложные эфиры трехатомного спирта - глицерина и ряда жирных кислот, построенные по одному типу.
Липиды играют важнейшую роль в процессах жизнедеятельности. Будучи одним из основных компонентов биологических мембран, липиды влияют на их проницаемость, участвуют в передаче нервного импульса, создании межклеточных контактов. Жир служит в организме весьма эффективным источником энергии либо при непосредственном использовании, либо потенциально - в форме запасов жировой ткани.
В натуральных пищевых жирах содержатся жирорастворимые витамины и «незаменимые» жирные кислоты. Важная функция липидов - создание термоизоляционных покровов у животных и растений, защита органов и тканей от механических воздействий.
Для липидов характерны функции: строительная (состав биологических мембран), энергетическая (расщепление липидов дает вдвое больше энергии, чем расщепление углеводов), запасающая (в виде липидов хранится значительная часть энергетических запасов организма), участие в метаболизме (витамин Д играет ключевую роль в обмене кальция и фосфора).
Рассмотрим подробнее мембрану клетки. Основной структурой мембраны клетки является двойной слой фосфолипидных молекул. Подвижность (текучесть) мембран клеток облегчает процессы транспорта веществ через мембрану. В фармацевтической практике некоторые жиры применяются в качестве основ для приготовления мазей, для изготовлений линиментов - растирок. Рыбий жир применяют как наружно, так и внутрь.
Из липидов — в дирижеры клеточных реакций, или Как общаются клетки
Обзор
Снимок конфокальной микроскопии эмбриональных фибробластов мыши, обработанных индуктором ферроптоза RSL3 (100 nM, 6h)
Авторы
Редакторы
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Задумывались ли вы когда-нибудь о том, что клетки общаются между собой? Ведь клеточный мир настолько многообразен и велик, что в нем без языка не обойтись! Всем известные гормоны — только один из диалектов такого «языка»! В этой статье мы расскажем о том, как липиды помогают клеткам «общаться». Почему такой, казалось бы, простой химический процесс, как окисление липидов, может приводить к гибели клетки? Как клетки понимают, когда пора заканчивать фазу воспаления и переходить к восстановлению? Что такое ферроптоз. Вы все еще читаете аннотацию? Давайте скорее окунемся в удивительный мир редокс-липидомики и взглянем на липиды по-новому!
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Давно известно, что без липидов человеческий организм не может существовать. Эта обширная группа природных органических соединений, включающая жиры и жироподобные вещества, необходима для построения клеточных мембран и регуляции обмена веществ. Изучением липидов занимается липидомика, а появление раздела «редокс-липидомика» (окислительно-восстановительная липидомика, часть липидомики, занимающаяся характеристикой окисленных липидов) позволило по-новому взглянуть на роль продуктов окисления липидов и оценить их влияние на ключевые процессы, происходящие в клетках.
О липидах в составе клеточных мембран читайте в статье «Липидный фундамент жизни» [1]. — Ред.
В дополнение к природному липидому (совокупности всех липидов организма), существуют виды липидов, полученные в результате ферментативных и неферментативных модификаций (эпилипидом), что делает общую картину еще более сложной, поскольку их функции все еще в значительной степени неизвестны. Окисленные липиды представляют собой фракцию эпилипидома, которая привлекла большое внимание ученых из-за их роли в возникновении и развитии многих заболеваний человека. Однако основной проблемой редокс-липидомики остается отсутствие оптимальных вычислительных инструментов для надежной, точной и специфической идентификации уже открытых и еще неизвестных модифицированных липидов. В настоящее время жидкостная хроматография и масс-спектрометрия являются основными методами, позволяющими определить количество липидов в клетке, оценить их участие в ряде физиологических механизмов и даже изучить структуру продуктов окисления этих веществ [2].
Знакомство с липидами
Молекулы липидов чрезвычайно разнообразны, их насчитывают более миллиона вариантов [3]! Впечатляющее количество, по сравнению с 70 000 выявленных белков и 30 000 генов! Для удобства химики разделили все липиды на две большие группы:
- омыляемые, которые легко гидролизуются в воде под действием щелочей;
- неомыляемые, которые не гидролизуются в щелочной среде.
К первой группе относятся простые липиды, состоящие исключительно из спирта и жирных кислот (воски, триацилглицеролы, эфиры холестерола), и сложные липиды, в состав которых входят и другие компоненты (фосфолипиды, гликолипиды, сфинголипиды). К неомыляемым липидам относится большая группа стероидов, включающая холестерин и его производные: стероидные гормоны, витамины, желчные кислоты.
Большая роль маленьких молекул
Липиды, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК — кислоты, содержащие две и более двойных связей), являются важными сигнальными молекулами, регулирующими многие метаболические процессы и клеточные реакции, включая воспаление. Для выполнения этих функций они подвергаются реакциям окисления, то есть присоединяют кислородсодержащие группы.
Окисление липидов происходит с помощью двух основных механизмов. Первый способ — неферментативное перекисное окисление. При этом липиды взаимодействуют с активными формами кислорода (АФК), в результате чего происходит накопление гидроперекисей липидов (LOOH) (рис. 1). В норме процессы перекисного окисления необходимы для поддержания структуры клеточных мембран, функционирования ионных каналов, рецепторов и ферментных систем. Их роль велика и в синтезе липидных медиаторов — биорегуляторов (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и др.). Однако неконтролируемое свободнорадикальное окисление липидов может приводить к изменению проницаемости мембраны, нарушению ее целостности, а это прямая угроза гибели клетки [3]!
Рисунок 1. Зарождение цепной реакции перекисного окисления липидов. Фосфолипиды клеточных мембран, взаимодействуя со свободными радикалами, превращаются в гидроперекиси липидов, что может влиять на функции мембраны клетки.
Второй путь окисления — ферментативные изменения, отличающиеся высокой селективностью и специфичностью. Ферментативное окисление происходит под действием металлопротеинов: липоксигеназы, циклооксигеназы, цитохрома Р450, пероксидазы. Продукты реакций окисления ПНЖК, выступая в качестве сигнальных молекул, координируют метаболизм и другие физиологические процессы, иными словами, управляют судьбой клетки [4]! Такие вещества носят название эйкозаноидов. Они принимают участие во многих важнейших процессах: росте мышечной ткани, реакциях иммунитета на токсины и патогены, выступают в роли нейромедиаторов и даже гормонов!
К сожалению, человеческий организм не научился синтезировать все необходимые ПНЖК. Возникает вопрос: можно ли их получить извне? Разумеется! Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот. Таким образом, казалось бы невкусный рыбий жир — просто лакомство для наших клеток!
Из липидов — в дирижеры клеточных реакций
Исследования редокс-липидомики, проведенные при помощи масс-спектрометрии в сочетании с обращенно-фазовой хроматографией, выявили удивительный факт: липиды контролируют активность иммунной системы [4]! При попадании в организм чужеродных агентов, желающих нанести вред и повредить ткани, развивается воспаление, цель которого — устранить патоген. Иммунные клетки, встав на защиту организма, в зоне повреждения вырабатывают «провоспалительные» производные ПНЖК (лейкотриены, липоксины, гипоксины и т.д.), которые усиливают воспаление и таким образом избавляют организм от патогена (рис. 2).
Рисунок 2. Провоспалительные производные арахидоновой кислоты: простагландины, тромбоксаны и лейкотриены
рисунок авторов статьи
Рисунок 3. Противовоспалительные медиаторы: резолвины, протектины, марезины
Но воспаление — патологический процесс, и при удалении повреждающего фактора важно вовремя остановиться и прекратить воспалительный ответ. Здесь на помощь приходят противовоспалительные липидные медиаторы — резолвины, протектины, марезины (рис.3). Они останавливают образование «провоспалительных» медиаторов и обеспечивают защиту клеток от повреждающих факторов.
Кроме того, собственные поврежденные клетки, не способные восстановиться, для перехода воспаления в завершающую фазу и сохранения постоянства внутренней среды должны подвергнуться уничтожению, чему также способствуют липидные медиаторы. Как это возможно? Оказалось, что липидные молекулы фосфатидилсерина (фосфолипида клеточной мембраны) выставляются на мембрану поврежденных клеток и «помечают» их. Фосфатидилсерин на поверхности клеток является сигналом для их поглощения макрофагами и клетками микроглии [5]. В исследованиях также была продемонстрирована значимость этого медиатора: наличие даже одной молекулы фосфатидилсерина уже достаточно для активации фагоцитоза!
Две стороны одной медали
Оказалось, что роль липидов велика не только в уничтожении старых или поврежденных клеток, но и их компонентов, или органелл. Например, для удаления митохондрий, безвозвратно утративших свои функции, на поверхности ее внешней мембраны появляется кардиолипин — фосфолипид, который в норме присутствует только на внутренней мембране органелл. Именно он и служит сигналом митофагии, или уничтожения митохондрий [5]. Удаление исключительно ненужных организму структур без повреждения нормальных клеток требует точной передачи сигналов и имеет решающее значение для поддержания постоянства внутренней среды.
Однако данный процесс может стать опасным для организма. Чрезмерная митофагия описана при многих острых и хронических заболеваниях центральной нервной системы. Так, при болезни Паркинсона она может привести к гибели нейронов [6]. Контроль качества митохондрий с целью избежания излишнего уничтожения имеет центральное значение для функционирования и благополучия нейронов. Это открывает новые возможности для исследований в области лечения нейродегенеративных заболеваний!
Как липиды «помогают» клетке погибнуть?
Что же делать со старыми клетками, честно отслужившими свой срок? Безусловно, оставлять их на своем месте нельзя, иначе новым здоровым клеткам будет некуда деться. Остается один вариант — аккуратно разобрать и удалить из организма те из них, которые не способны более функционировать. Данный процесс носит названия апоптоза. Валериан Каган и его соавторы доказали, что для осуществления этого процесса необходимо окислить ПНЖК кардиолипина [7]. При необратимых изменениях в клетке знакомый нам кардиолипин образует комплекс с белком дыхательной цепи — цитохромом c — и превращает его в фермент пероксидазу. Пероксидаза тотчас окисляет ПНЖК кардиолипина, и он перемещается на внешнюю мембрану митохондрий, увеличивая ее проницаемость (рис.4). Это приводит к высвобождению других проапоптотических факторов клетки, действие которых приводит к клеточной гибели.
Рисунок 4. Окисление кардиолипина как фактор апоптоза. На рисунке представлена клеточная мембрана, состоящая из бислоя липидов, один из которых — кардиолипин (показан желтым цветом). При взаимодействии с белком цитохромом c (cyt c) кардиолипин превращает его в пероксидазу, которая, в свою очередь, окисляет ПНЖК кардиолипина (на рисунке — cardiolipin hydroperoxide, CL-OOH). Гидроперекись кардиолипина выходит на внешнюю мембрану митохондрии, изменяя ее проницаемость, что приводит к апоптозу.
Новый взгляд на клеточную смерть
Одним из важнейших достижений редокс-липидомики является открытие уникального варианта неапоптотической программируемой гибели клетки — ферроптоза [8]. По сравнению с другими формами этот путь клеточной гибели неповторим. В чем же его особенность? Оказалось, что, в отличие от апоптоза, при котором происходит аккуратная разборка клетки, ферроптоз приводит к клеточному коллапсу, в котором железо и АФК принимают активное участие. Давайте разберемся, как это происходит!
Ферроптоз назван так неспроста. Железо (Fe от лат. ferrum) — основной элемент, необходимый для осуществления ключевого звена данного пути гибели клетки: перекисного окисления липидов (рис. 5) [9], [10]. Перекисное окисление может происходить под действием свободного двухвалентного железа (через реакцию Фентона), а также посредством фермента липоксигеназы, содержащей железо.
Рисунок 5. Ионы железа в организме находятся под строгим метаболическим контролем. Нарушение баланса ионов железа в клетке и возникновение окислительного стресса приводит к цепной реакции окисления липидов и формированию избытка гидроперекисей. Накопление гидроперекисей липидов приводит к развитию ферроптоза. Гидроперекиси фосфолипидов (PL-OOH) образуются внутри клетки с участием различных форм низкомолекулярного внутриклеточного железа и железосодержащих ферментов. Активная GPX4 восстанавливает гидроперекиси липидов до спиртов. В случае ингибирования фермента, например, специфическим ингибитором RSL3, PL-OOH накапливаются в клетках, усиливая развитие окислительного стресса.
Конкретные механизмы редокс-модификации липидов, задействованные в выполнении программы ферроптоза, на сегодняшний день остаются тайной. Но, окрасив клетку различными флуоресцентными красителями, можно увидеть, насколько удивительные очертания они приобретают при ферроптозе (рис. 6) [11]!
Рисунок 6. Снимок конфокальной микроскопии эмбриональных фибробластов мыши, обработанных индуктором ферроптоза RSL3 (100 nM, 6h). Control — необработанные клетки. Liperfluo — флуоресцентный зонд, который после взаимодействия с гидроперекисями липидов способен флуоресцировать, если он встроен в плазматическую мембрану клеток. ER-FAP (ER-targeted fluorogen-activating protein) — флуоресцентный белок, чья флуоресценция активируется при связывании метки с эндоплазматическим ретикулумом.
В клетках организма существуют механизмы, препятствующие неконтролируемому перекисному окислению. Одним из ключевых ферментов здесь является глутатионпероксидаза 4 (GPX4), которая восстанавливает гидроперекиси липидов до спиртов за счет окисления глутатиона (GSH). Далее окисленная молекула глутатиона (GS-SG) восстанавливается с помощью фермента глутатион-редуктазы. В случае инактивации клеточного глутатиона и GSH-зависимой антиоксидантной защиты происходит накопление токсичных липидных АФК и запуск ферроптоза [12].
Две крайности одной и той же сущности. Как ферроптоз реализуется в целом организме и можно ли обернуть его в свою пользу?
Проведенные исследования показывают, что ферроптоз осуществляется во многих типах тканей человека. Так, при отравлении парацетамолом в организме накапливается N-ацетил-p-бензохинонимин, при этом наблюдается истощение глутатиона, в результате чего происходит массивная гибель клетки по механизму ферроптоза [13].
Имеющиеся данные указывают на то, что ферроптоз может выступать одним из ключевых механизмов развития некоторых нейродегенеративных заболеваний, а также является одной из возможных причин гибели клеток в условиях глутаматной эксайтотоксичности [14].
Ионы железа могут играть ключевую роль в гибели эпителиальных клеток почечных канальцев в условиях острой почечной недостаточности [13]. Данный механизм обусловлен нарушением гломерулярной фильтрации и накоплением ионов железа как внутриклеточно, так и в полости канальца, что приводит к реализации клеточной смерти.
Ферроптоз, как механизм регулируемой клеточной смерти, имеет и терапевтическую ценность. Существует ряд потенциальных молекул, ингибирующих Xc - — транспортную систему (эрастин, RSL3), которые, воздействуя на культуру опухолевых клеток, вызывают их гибель по механизму ферроптоза [12], [13]. Как доказать, что это происходит благодаря ферроптозу, а не случайному совпадению? При добавлении к клеткам веществ, связывающих железо, оно становится «неподвижным» и не может участвовать в химических процессах. В этом случае процессы ферроптоза значительно замедляются. Однако не все так просто и радужно! Эти молекулы не обладают высокой специфичностью, и при более высоких дозах клеточная гибель может происходить по механизму апоптоза!
Вывод
Благодаря редокс-липидомике стало известно, что кислородсодержащие липиды играют огромную роль в сохранении постоянства внутренней среды, запуская апоптоз, ферроптоз и контролируя воспаление. Однако стоит принять во внимание, что, несмотря на очевидное значение в регуляции множества биологических функций, содержание окисленных липидов в организме крайне мало (0,03-3,0 моль% от всего липидома организма) [4]. Кроме того, трудности анализа окисленных липидов заключаются в их химической нестабильности, термолабильности и неоднородности окисленных продуктов. Не зря их сравнивают с иголкой в стоге сена!
Читайте также: