История злокачественных лимфом кожи.

Обновлено: 22.04.2024

Т-клеточная лимфома кожи (ТКЛК) — это разнородная группа заболеваний, относящихся к неходжкинским лимфомам, основной чертой которых является инфильтрация кожи злокачественными моноклональными Т-лимфоцитами.

Почему развивается Т-клеточная лимфома кожи

Возникновение Т-клеточной лимфомы связано с мутацией зрелых Т-лимфоцитов, что приводит к их бесконтрольному размножению, миграции в кожу и ее инфильтрации. Что именно вызывает мутацию, неизвестно. Предполагается, что она может быть спровоцирована стимуляцией антигенами в результате сбоя работы иммунной системы.

Спровоцировать сбой иммунной системы могут следующие факторы:

Вирусные инфекции: вирус Эпштейн-Барра, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, ретровирусы, лимфотропный вирус человека и др.
Некоторые химические вещества, которые используются в промышленности, сельском хозяйстве, строительстве и др.
Ионизирующее излучение, в том числе лучевая терапия в анамнезе.
Избыточное воздействие УФ-лучей на кожу.

Т-клеточная лимфома кожи может быть первичной и вторичной. Первичные формы начинаются с поражения кожи. При вторичных сначала поражается лимфоидный орган (например, лимфоузлы), в результате чего в нем происходит размножение и накопление лимфоцитов, потом они мигрируют в кожу и инфильтрируют ее.

Виды Т-клеточных лимфом кожи и их стадии

Выделяют следующие виды Т-клеточной лимфомы кожи:

Грибовидный микоз.
Синдром Сезари.
CD30+ Т-клеточные лимфомы — лимфатоидный папулез (ЛП) и кожная анапластическая крупноклеточная лимфома (КАКЛ).
Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной клетчатки.
Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома.
Первичная кожная мелко/среднеклеточная CD4+ Т-клеточная лимфома.

Наиболее часто встречаемые первые 2 типа опухоли. При их стадировании заболевания учитываются следующие факторы:

Степень поражения кожных покровов.
Вовлеченность в процесс лимфатических узлов.
Лимфоидное поражение внутренних органов.
Поражение системы кроветворения.

Их стадирование происходит согласно следующей схеме:

1А стадия. Имеются кожные поражения в виде пятен, которые занимают менее 10% кожного покрова, лимфоузлы не увеличены, в крови обнаруживается незначительное количество атипичных клеток Сезари.
1В стадия. Помимо пятен на коже, образуются бляшки, но объем высыпаний не превышает 10% от кожного покрова. Остальные признаки такие же, как на 1А стадии.
2А стадия. К вышеперечисленным симптомам добавляется поражение лимфатических узлов.
2В стадия. На коже появляются узлы.
3 стадия. Кожные проявления генерализуются, образуют сливающуюся эритему и покрывают более 90% поверхности тела.
При 4 стадии, в крови обнаруживается большое количество атипичных клеток Сезари (более 1000 на микролитр), плюс присоединяется лимфоидное поражение внутренних органов.

Пациентов с синдромом Сезари изначально относят к 4 стадии заболевания, поскольку у них имеется обширная эритродермия и большое количество атипичных лимфоцитов в крови.

Остальные нозологии Т-клеточных лимфом, не являющиеся грибовидным микозом и синдромом Сезари, стадируются на основании следующих признаков:

Т1А — имеется единичный очаг поражения не превышающий 5 см.
Т1В — единичный очаг поражения, превышающий 5 см.
Т2 — имеются множественные высыпания кожи, не выходящие за пределы 1-2 зон
Т2А — зона поражения не превышает 15 см.
Т2В — зона поражения не превышает 30 см.
Т2С — высыпания распространяются более чем на 30 см.
Т3 — имеется поражение кожи, затрагивающее не рядом расположенные зоны, либо высыпания занимают более 3 зон.

Поражение лимфатических узлов:

N0 — нет увеличения лимфоузлов, ни центральных, ни периферических.
N1 — поражена 1 группа периферических ЛУ, которые осуществляют лимфодренаж от пораженного участка кожи.
N2 — поражено более 1 группы ЛУ, липо есть признаки поражения ЛУ, не осуществляющих дренаж вовлеченной области кожи.
N3 имеются данные за поражение центральных ЛУ.

Поражение внутренних органов:

М0 — поражения внутренних органов не обнаружено.
М1 — есть данные за поражение внутренних органов (требуется морфологическое подтверждение).

Как проявляется лимфома кожи, симптомы

Симптоматические проявления будут зависеть от типа Т-клеточной лимфомы.

Симптомы грибовидного микоза:

Высыпания в виде пятен и бляшек различной формы и цвета. Они носят множественный характер и располагаются на участках кожи, не подвергающихся инсоляции (зона купальника).
Феномен одновременного прогрессирования и регресса разных элементов сыпи.
Пойкилодермия — в зоне клеточных высыпаний имеется пятнистая пигментация, расширение кровеносных сосудов и атрофические изменения кожи.
Наличие зуда.

В зависимости от стадии заболевания, грибовидный микоз будет иметь следующие особенности. На начальном этапе (1 стадия) отмечается наличие множественных или единичных пятен, которые могут достигать размеров в 20 см. Пятна зудят и могут шелушиться. Внешне они напоминают псориаз или экзему. На этой стадии заболевание может существовать годами и даже десятилетиями. Пятна могут спонтанно регрессировать и образовываться снова. Учитывая то, что клиническая картина сходна с другими дерматологическими нозологиями, правильный диагноз сразу поставить сложно, как правило, на это занимает достаточно длительное время.

Для второй стадии пятна начинают трансформироваться в бляшки — пораженная кожа утолщается и как бы приподнимается над здоровой, ее цвет становится красно-синюшным. Бляшки могут спонтанно регрессировать, или, наоборот, увеличиваться в размерах и сливаться друг с другом. На их поверхности может быть шелушение.

На 3 стадии образуются кожные опухоли в виде куполообразных красно-синюшных узлов, с гладкой поверхностью. Узлы увеличиваются в размерах и распадаются, при этом образуются язвы с кровянисто-гнойным отделяемым.

Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной клетчатки проявляется множественными плотными бляшками, либо узлами различного цвета, которые преимущественно располагаются на нижних конечностях. Клинически напоминают панникулит (воспаление подкожной клетчатки).

Первичная CD4+кожная лимфома из мелких/крупных клеток проявляется единичными или множественными узлами синюшно-багрового цвета. В отличие от грибовидного микоза, узлы появляются сразу, без этапа пятна и бляшки.

Клиническим проявлением синдрома Сезари является наличие обширной эритемы (покраснения кожи), которая распространяется не менее чем на 80% покровов тела. Эритема может шелушится, но не обязательно. Характерно увеличение лимфоузлов до размеров ореха. Чаще всего, поражаются паховые и подмышечные ЛУ.

CD30+ Т-клеточная лимфома проявляется рецидивирующими сгруппированными или диссеминированными папулезными высыпаниями. Отдельные элементы могут спонтанно регрессировать в течение нескольких недель, причем на данном фоне могут образовываться новые папулы. В ряде случаев элементы сыпи могут некротизироваться с образованием некротических язв размером от 1 до 4 см, которые самопроизвольно разрешаются с формированием рубца.

Диагностика Т-клеточной лимфомы кожи

Для постановки диагноза необходимо комплексное обследование:

Осмотр кожных высыпаний.
Морфологическое и иммунотипическое исследование биоптатов кожи из очагов поражения. Чтобы результаты биопсии были более информативным, необходима отмена всех наружных препаратов, а также системных глюкокортикостероидов за две недели до забора материала. В сомнительных случаях проводят повторную биопсию через 2-4 недели после предыдущей и материал берут из разных очагов.
Молекулярно-генетические исследования для определения характерных генетических мутаций.

При подозрении на синдром Сезари проводят такое же обследование, как и при грибовидном микозе (ГМ), плюс добавляют следующие данные:

Определение площади поражения кожи. Если есть узлы, определяют их количество и размер наибольшего из них.
Производят определение количества клеток Сезари с помощью проточной цитометрии.

Как проводится лечение лимфомы кожи

Для лечения лимфомы кожи используется химиотерапия. Схемы будут определяться типом заболевания и его стадией.

Лечение грибовидного микоза

При 1А стадии возможна тактика наблюдения — «наблюдай и жди». При прогрессировании до 1В и 2А стадии проводится наружная терапия, при этом используются следующие средства:

Топические кортикостероиды. Их необходимо наносить на поверхность пятен и бляшек.
УФО спектра В — узковолоконное ультрафиолетовое облучение лучами спектра В. Может применяться для пятен и тонких бляшек.
ПУВА-терапия — псорален + УФО лучами спектра А. Данный вид лечения эффективен при толстых бляшках и фолликулярной форме ГМ.
Локальная лучевая терапия в СОД 10-20 Гр. Применяется при единичных высыпаниях.
Тотальная лучевая терапия (ТЛК). Проводится при наличии распространенных высыпаний, которые не реагируют на топические стероиды. Облучение проводится в суммарной очаговой дозе 30-40 Гр с фракционированием разовой очаговой дозы 1,2-1,5Гр. В качестве поддерживающего лечения после ТЛК применяется ПУВА-терапия. Т-клеточная лимфома кожи является чувствительной к облучению опухолью, поэтому лучевая терапия может применяться, как терапия первой линии при лечении ранних и поздних лимфом, так и для лечения рецидивов.

Если наружная терапия лимфомы кожи не оказала эффекта, добавляют вторую линию терапии, в рамках которой могут использоваться следующие системно действующие препараты:

Ретиноиды.
Интерфероны.
Вериностат — ингибитор гистондеацетилазы. метотрексат или проспидин.

Лечение поздних стадий (2В-4В) лимфомы кожи

На поздних стадиях лимфомы кожи используется химиотерапия и электронно-лучевая терапия. Химиотерапия проводится с помощью вориностата. Его необходимо принимать перорально до достижения контроля заболевания (критериями контроля является отсутствие признаков прогрессирования). В случае развития неприемлемых токсических реакций препарат отменяют.

Лечение синдрома Сезари

Лечение СС базируется на следующих принципах:

Комбинированное лечение (наружное и системное) является более эффективным, чем монотерапия.
По возможности, следует избегать назначения цитостатиков, поскольку они подавляют иммунитет.
Необходима своевременная диагностика и лечение инфекционных осложнений.
Поскольку одним из основных симптомов, снижающих качество жизни пациентов, является зуд. Необходимо его эффективное устранение.

Терапия первой линии

Наилучшую эффективность в рамках терапии первой линии у больных с СС показал экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ). Из цельной крови выделяют лейкоциты, которые обрабатывают фотосенсибилизирующим веществом и затем обрабатывают светом с заданной длиной волны. Это приводит к их гибели. За одну процедуру можно удалить только часть клеток, поэтому сеансы повторяют с определенной периодичностью — 1 раз в день в течение 2-х дней с последующим 4-х недельным перерывом.

Также может использоваться альфа-интерферон, только в более высоких дозах, чем при лечении ГМ, или метотрексат в низких дозах, при недоступности других видов терапии.

Для достижения лучшего эффекта, эти методы лечения комбинируют с методами наружной терапии, которые используются при ГМ, например:

Альфа-интерферон + ПУВА.
Метотрексат + наружные глюкокортикостероиды.
ЭКФ + ТОК и др.

Терапия второй линии

При отсутствии эффекта от лечения первой линии, переходят ко второй. Здесь уже используются цитостатические препараты:

Хлорамбуцил.
Доксорубицин.
Вориностат.
Гемцитабин.
Пентостатин.
Флударабин+циклофосфамид.

Устранение зуда

Часто больных кожной лимфомой беспокоит зуд. Он может иметь ярко выраженный характер и существенно снижать качество жизни таких людей. Для борьбы с этим симптомом используются следующие препараты и методы терапии:

Увлажняющие кремы.
Антигистамины.
Антибиотики. Доказано, что кожа больных СС обширно колонизирована золотистым стафилококком, поэтому назначение антибактериальных препаратов благоприятно сказывается не только на выраженности зуда, но и на общем течении заболевания.

Если зуд носит нестерпимый характер, назначается габапентин, который используется для лечения боли при нейропатиях. Начинают с дозировки 900 мг/сут, постепенно увеличивая ее до 3600 мг/сут. Для улучшения сна могут назначаться снотворные препараты.

Лечение лимфоматоидного папулеза

В настоящее время нет методов лечения, способных изменить ход течения заболевания или предотвратить его трансформацию в лимфому. Сам лимфоматоидный папулез не влияет на продолжительность жизни, поэтому тактика воздержания является предпочтительной — «наблюдай и жди».

Если имеются многочисленные генерализованные высыпания, используется ПУВА-терапия и низкие дозы метотрексата. Во время терапии наблюдается частичное исчезновение высыпаний, но после отмены лечения, они образуются снова. Полной ремиссии удается достичь редко.

В связи с этим, для контроля лечения необходима поддерживающая терапия с помощью данных методов, но необходимо помнить о возможных осложнениях. Например, ПУВА может спровоцировать развитие рака кожи, а метотрексат — фиброз печени.

Если имеются крупноузелковые элементы (более 2 см), которые не разрешаются самопроизвольно или под действием терапии, их можно удалить хирургически. Тем более при их наличии необходима биопсия для исключения вторичной анапластичной крупноклеточной лимфомы. Альтернативой может стать локальная лучевая терапия. В целом пациенты с ЛП должны пожизненно наблюдаться у врача, поскольку есть вероятность трансформации их заболевания в другие формы лимфом.

Лечение АКЛК

При одиночных или сгруппированных высыпаниях показано их хирургическое удаление или локальное облучение. Такая тактика позволяет добиться полной ремиссии у 95% пациентов. Но независимо от применяемого метода лечения, у 40% больных возникают рецидивы. Если они ограничены только кожными проявлениями, без затрагивания лимфатических узлов и внутренних органов, других методов лечения не требуется, можно использовать предыдущую тактику.

Для больных с множественными высыпаниями рекомендованы низкие дозы метотрексата (5-25 мг/нед). Если желаемый эффект не наступает, добавляют терапию альфа-интерфероном. При наличии очагов внекожного проявления необходима системная химиотерапия по протоколу CHOP.

Трансплантация костного мозга и стволовых клеток

При неэффективности других методов лечения, молодым пациентам с поздними стадиями заболевания может быть рекомендована химиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Процедура проводится следующим образом.

Первый этап — это химиотерапия, которая призвана уничтожить клон злокачественных Т-лимфоцитов. Этот этап называется кондиционирование. В рамках химиотерапии используются следующие препараты и режимы:

CHOP — циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон
EPOCH — этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон.
Пентостатин.
Флурадабин+ интерферон альфа или циклофосфамид.
Гемцитабин.

Вторым этапом является пересадка гемопоэтических клеток донора. Для реципиента эта процедура не представляет проблем и выглядит как обычное переливание крови. В течение последующих 3-4 недель трансплантат начинает приживаться в костном мозге, о чем свидетельствует повышение уровня лейкоцитов в крови. Генетически, это лейкоциты донора, и они должны полностью заменить иммунную системы больного. Весь этот процесс занимает от нескольких месяцев до года.

Процесс восстановления после лечения

Первый год после аллогенной трансплантации можно сравнить с периодом новорожденности — человек получает полностью новую иммунную систему, которая никогда раньше не сталкивалась с инфекционными заболеваниями. На ее «обучение» нужно время, и в этот период рекомендуется соблюдать ряд правил, которые помогут предотвратить инфицирование. Более подробно о них расскажут в больнице.

После того как иммунная система восстановится, необходимо будет заново пройти полный курс вакцинации, который выполняется в детском возрасте.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от клинической формы Т-клеточной лимфомы и ее стадии. Для пациентов с ранней стадией ГМ прогноз благоприятный, поскольку эта лимфома кожи очень редко прогрессирует до более серьезных стадий, и средняя продолжительность жизни таких больных составляет 12 лет.

Для пациентов с изначально более поздними стадиями Т-клеточной лимфомы (2В и больше) без признаков поражения внутренних органов, средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, при этом для больных с поражением лимфоузлов прогноз несколько хуже, чем при системном обширном поражении кожи. Для больных, у которых лимфома кожи поразила внутренние органы, средняя продолжительность жизни составляет 2,5 года.

CD 30+ Т-клеточные лимфомы характеризуются относительно доброкачественным течением. В частности, лимфоматоидный папулез не влияет на продолжительность жизни больных, за исключением случаев трансформации в другие виды лимфом, в том числе грибовидный микоз, лимфому Ходжкина и др. Трансформация возникает у 4-25% больных и может возникнуть в период дебюта ЛП, после его излечения и даже предшествовать ему. Кожная анапластическая крупноклеточная лимфома также характеризуется благоприятным прогнозом, пятилетней выживаемости достигают 96% больных.

Лимфома кожи

Лимфома кожи — опухолевые поражения кожи, возникающие в результате злокачественного размножения в ней лимфоцитов. В зависимости от вида размножающихся лимфоцитов различают Т- и В-клеточные лимфомы. Заболевание проявляется образованием на коже узелков, бляшек или эритродермических участков, что сопровождается увеличением лимфатических узлов. Диагностика проводится путем гистологического исследования биопсийного материала из пораженного участка. В лечении лимфомы кожи применяется химиотерапия, лучевая терапия, ПУВА-терапия, экстракорпорального фотофорез.

Общие сведения

По данным исследований Т-клеточные лимфомы кожи встречаются в 65-70% случаев, тогда как В-клеточные лимфомы кожи составляют 20-25%. Еще 10% занимают так называемые неклассифицируемые лимфомы кожи.

Причины возникновения лимфомы кожи

Развитие лимфомы кожи связано с мутацией Т или В лимфоцитов, которая приводит к их бесконтрольному размножению и миграции в кожу. Точные причины, запускающие этот механизм не известны. Предполагают, что возникновение злокачественного клона лимфоцитов может быть спровоцировано постоянной антигенной стимуляцией на фоне нарушенной иммунной защиты организма.

Провоцирующую роль отводят вирусным инфекциям, вызванным ретровирусами, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса 8 типа, вирусом Эпштейна—Барра. Действие различных химических веществ и канцерогенов, применяющихся в сельском хозяйстве, химической промышленности, строительстве и других областях, также может быть причиной возникновения лимфомы кожи.

Лимфома кожи бывает первичной, когда заболевание начинается с поражения дермы, и вторичной — в результате миграции лимфоцитов из лимфоидного органа, в котором происходит их размножение. К таким органом относится костный мозг, вилочковая железа, лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные скопления по ходу дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.

Симптомы лимфомы кожи

Лимфомы кожи характеризуются полиморфизмом сыпи (пятна, бляшки, узлы), различной степенью выраженности зуда и увеличением периферических лимфатических узлов. По степени злокачественности выделяют лимфомы I, II и III степени. По клиническим проявлениям: узелковую, бляшечную и эритродермическую формы. Узелковая форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени характеризуется мелкими плоскими узелками размером с просяное зерно. Узелки имеют сиреневый или желтоватый цвет, располагаются группами и склонны к спонтанному регрессу. При более злокачественном течении узелки увеличиваются, приобретают вишневый цвет и утрачивают тенденцию к группировке. Пациенты погибают от метастазов через 2-5 лет.

Редко встречается мелкоузелковая форма Т-клеточной лимфомы кожи, при которой фолликулярные узелки сливаются в бляшки с напоминающим псориаз поверхностным шелушением. На этом фоне появляются крупные узелки, которые затем подвергаются некрозу. Бляшечная форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени представлена нерезко отграниченными бляшками желтоватого цвета. Размер бляшек может быть больше ладони. Они постепенно разрешаются с образованием участков атрофии и гиперпигментации.

Бляшечная форма II степени (грибовидный микоз Алибера) встречается в 26% всех лимфом кожи. Для нее характерно стадийное развитие. Вначале появляются шелушащиеся ярко-розовые пятна и другие элементы (эритематозная стадия). Затем на месте пятен формируются застойно-красные бляшки часто с мокнущей поверхностью и периферическим ростом (бляшечная стадия). В опухолевой стадии бляшки сменяются плоскими узлами размером до апельсина с некрозом в центре образования.

Эритродермическая форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени (синдром пре-Сезари) часто развивается на фоне длительно, в течение 10-15 лет, существующей экземы или нейродермита. Кожа покрасневшая и отечная, покрыта крупными пластинками белых чешуек. Наблюдается генерализованное увеличение лимфоузлов, дистрофия ногтей, выпадение волос, лихорадка и мучительный зуд. Через несколько лет пациент может погибнуть от кахексии или процесс переходит в эритродермическую форму II степени (синдром Сезари), характеризующуюся выраженной инфильтрацией, шелушением и сухостью кожи.

Для В-клеточных лимфом кожи характерно отсутствие зуда и других субъективных ощущений при I и II степени злокачественности. Они проявляются бляшечной и узловатой формой. Для бляшечной формы характерны те же стадии, что и для Т-клеточной лимфомы кожи. Узловатая форма развивается с образованием одного или нескольких полушаровидных узлов плотно-эластической консистенции, величина которых достигает размеров грецкого ореха.

Диагностика лимфомы кожи

Во многих случаях лимфомы кожи сопровождаются изменениями в клиническом анализе крови. Для Т-клеточной лимфомы характерны лейкопения и моноцитоз. При синдроме пре-Сезари наблюдается лейкоцитоз и нейтрофилез, повышение количества эозинофилов. При синдроме Сезари может наблюдаться увеличение лейкоцитов до 30000-200000. В-клеточные лимфомы кожи характеризуются возникновением вначале нормохромной, а затем гемолитической анемии.

Решающее диагностическое значение имеет гистологическое и цитологическое исследование материала, взятого путем биопсии элементов лимфомы кожи, а при необходимости и лимфатических узлов. Биопсия позволяет дифференцировать Т и В клеточную лимфому кожи, а также определить степень ее злокачественности. При вовлечении в процесс внутренних органов проводят их исследование: УЗИ брюшной полости, рентгенографию легких, КТ легких и т. п.

Лечение и прогноз лимфомы кожи

Основным методом лечения пациентов с лимфомой кожи является химиотерапия. В ней используют цитостатики (винкристин, винбластин, циклофосфан), кортикостероиды (преднизолон, бетаметазон) и интерфероны (гамма-интерферон). В лечении отдельных пятен, бляшек и единичных опухолей применяют лучевую терапию, ПУВА-терапию, фототерапию. В некоторых случаях эффективно проведение экстракорпорального фотофореза. Часто комбинируют различные методы лечения и применяемые препараты. Например, облучение назначается совместно с химиотерапией и после нее.

При своевременном начале лечения и I-II степени злокачественности лимфомы кожи часто удается добиться выраженной ремиссии и продлить жизнь пациента. К летальному исходу в таком случае приводят интеркуррентные заболевания или осложнения лечения. Если лимфома кожи диагностирована в опухолевой стадии или имеет выраженную злокачественность, прогноз крайне неблагоприятный, летальный исход может наступить через 2 года после начала заболевания.

Неходжкинские лимфомы ( Лимфосаркома )

Неходжкинские лимфомы - опухолевые заболевания лимфатической системы, представленные злокачественными B- и T-клеточными лимфомами. Первичный очаг может возникать в лимфатических узлах либо других органах и в дальнейшем метастазировать лимфогенным или гематогенным путем. Клиника лимфом характеризуется лимфаденопатией, симптомами поражения того или иного органа, лихорадочно-интоксикационным синдромом. Диагностика основывается на клинико-рентгенологических данных, результатах исследования гемограммы, биоптата лимфоузлов и костного мозга. Противоопухолевое лечение включает курсы полихимиотерапии и лучевой терапии.

МКБ-10

Неходжкинские лимфомы (НХЛ, лимфосаркомы) - различные по морфологии, клиническим признакам и течению злокачественные лимфопролиферативные опухоли, отличные по своим характеристикам от лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза). В зависимости от места возникновения первичного очага гемобластозы делятся на лейкозы (опухолевые поражения костного мозга) и лимфомы (опухоли лимфоидной ткани с первичной внекостномозговой локализацией). На основании отличительных морфологических признаков лимфомы, в свою очередь, подразделяются на ходжкинские и неходжкинские; к числу последних в гематологии относят В- и Т-клеточные лимфомы. Неходжкинские лимфомы встречаются во всех возрастных группах, однако более половины случаев лимфосарком диагностируется у лиц старше 60 лет. Средний показатель заболеваемости среди мужчин составляет 2-7 случая, среди женщин - 1-5 случаев на 100 000 населения. В течение последних лет прослеживается тенденция к прогрессирующему увеличению заболеваемости.

Причины

Этиология лимфосарком достоверно неизвестна. Более того, причины лимфом различных гистологических типов и локализаций существенно варьируются. В настоящее время правильнее говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития лимфомы, которые на данный момент хорошо изучены. Влияние одних этиофакторов выражено значительно, вклад других в этиологию лимфом весьма несущественен. К такого рода неблагоприятным предпосылкам относятся:

Инфекции. Наибольшим цитопатогенным эффектом на лимфоидные клетки обладает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита С, Т-лимфотропный вирус 1 типа. Доказана связь инфицирования вирусом Эпштейна-Барр с развитием лимфомы Беркитта. Известно, что инфекция Helicobacter pylori, ассоциированная с язвенной болезнью желудка, может вызывать развитие лимфомы той же локализации.
Дефекты иммунитета. Риск возникновения лимфом повышается при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (СПИДе, синдроме Вискотта-Олдрича, Луи-Бар, Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме и др.). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу трансплантации костного мозга или органов, вероятность развития НХЛ увеличивается в 30-50 раз.
Сопутствующие заболевания. Повышенный риск заболеваемости НХЛ отмечается среди пациентов с ревматоидным артритом, красной волчанкой, что может быть объяснено как иммунными нарушениями, так и использованием иммуносупрессивных препаратов для лечения данных состояний. Лимфома щитовидной железы обычно развивается на фоне аутоиммунного тиреоидита.
Токсическое воздействие. Прослеживается причинно-следственная связь между лимфосаркомами и предшествующим контактом с химическими канцерогенами (бензолом, инсектицидами, гербицидами), УФ-излучением, проведением лучевой терапии по поводу онкологического заболевания. Прямое цитопатическое действие оказывают цитостатические препараты, применяемые для химиотерапии.

Патогенез

Патологический лимфогенез инициируется тем или иным онкогенным событием, вызывающим нарушение нормального клеточного цикла. В этом могут быть задействованы два механизма - активация онкогенов либо подавление опухолевых супрессоров (антионкогенов). Опухолевый клон при НХЛ в 90% случаев формируется из В-лимфоцитов, крайне редко - из Т-лимфоцитов, NK- клеток или недифференцированных клеток.

Для различных типов лимфом характерны определенные хромосомные транслокации, которые приводят к подавлению апоптоза, утрате контроля над пролиферацией и дифференцировкой лимфоцитов на любом этапе. Это сопровождается появлением клона бластных клеток в лимфатических органах. Лимфоузлы (периферические, медиастинальные, мезентериальные и др.) увеличиваются в размерах и могут нарушать функцию близлежащих органов. При инфильтрации костного мозга развивается цитопения. Разрастание и метастазирование опухолевой массы сопровождается кахексией.

Классификация

Лимфосаркомы, первично развивающиеся в лимфоузлах называются нодальными, в других органах (небной и глоточных миндалинах, слюнных железах, желудке, селезенке, кишечнике, головном мозге, легких, коже, щитовидной железе и др.) - экстранодальными. По структуре опухолевой ткани НХЛ делятся на фолликулярные (нодулярные) и диффузные. По темпам прогрессирования лимфомы классифицируются на индолентные (с медленным, относительно благоприятным течением), агрессивные и высоко агрессивные (с бурным развитием и генерализацией). При отсутствии лечения больные с индолентными лимфомами живут в среднем 7 - 10 лет, с агрессивными - от нескольких месяцев до 1,5-2 лет.

Современная классификация насчитывает свыше 30 различных видов лимфосарком. Большая часть опухолей (85%) происходит из В-лимфоцитов (В-клеточные лимфомы), остальные из Т-лимфоцитов (Т-клеточные лимфомы). Внутри этих групп существуют различные подтипы неходжкинских лимфом. Группа В-клеточных опухолей включает:

диффузную В-крупноклеточную лимфому - самый распространенный гистологический тип лимфосарком (31%). Характеризуется агрессивным ростом, несмотря на это почти в половине случаев поддается полному излечению.
фолликулярную лимфому - ее частота составляет 22% от числа НХЛ. Течение индолентное, однако возможна трансформация в агрессивную диффузную лимфому. Прогноз 5-летней выживаемости - 60-70%.
мелкоклеточную лимфоцитарную лимфомуи хронический лимфоцитарный лейкоз - близкие типы НХЛ, на долю которых приходится 7% от их числа. Течение медленное, но плохо поддающееся терапии. Прогноз вариабелен: в одних случаях лимфосаркома развивается в течение 10 лет, в других - на определенном этапе превращается в быстрорастущую лимфому.
лимфому из мантийных клеток- в структуре НХЛ составляет 6%. Пятилетний рубеж выживаемости преодолевает лишь 20% больных.
В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны - делятся на экстранодальные (могут развиваться в желудке, щитовидной, слюнных, молочных железах), нодальные (развиваются в лимфоузлах), селезеночную (с локализацией в селезенке). Отличаются медленным локальным ростом; на ранних стадиях хорошо поддаются излечению.
В-клеточную медиастинальную лимфому - встречается редко (в 2% случаев), однако в отличие от других типов поражает преимущественно молодых женщин 30-40 лет. В связи с быстрым ростом вызывает компрессию органов средостения; излечивается в 50% случаев.
макроглобулинемию Вальденстрема (лимфоплазмоцитарную лимфому) - диагностируется у 1% больных с НХЛ. Характеризуется гиперпродукцией IgM опухолевыми клетками, что приводит к повышению вязкости крови, сосудистым тромбозам, разрывам капилляров. Может иметь как относительно доброкачественное (с выживаемостью до 20 лет), так и скоротечное развитие (с гибелью пациента в течение 1-2 лет).
волосатоклеточный лейкоз- очень редкий тип лимфомы, встречающийся у лиц пожилого возраста. Течение опухоли медленное, не всегда требующее лечения.
лимфому Беркитта - на ее долю приходится около 2% НХЛ. В 90% случаев опухоль поражает молодых мужчин до 30 лет. Рост лимфомы Беркитта агрессивный; интенсивная химиотерапия позволяет добиться излечение половины больных.
лимфому центральной нервной системы - первичное поражение ЦНС может затрагивать головной или спинной мозг. Чаще ассоциируется с ВИЧ-инфекцией. Пятилетняя выживаемость составляет 30%.

Неходжкинские лимфомы Т-клеточного происхождения представлены:

Т-лимфобластной лимфомой или лейкозом из клеток-предшественников - встречается с частотой 2%. Различаются между собой количеством бластных клеток в костном мозге: при 25% - как лейкоз. Диагностируется преимущественно у молодых людей, средний возраст заболевших - 25 лет. Худший прогноз имеет Т-лимфобластный лейкоз, показатель излечения при котором не превышает 20%.
периферическими Т-клеточными лимфомами, включающими кожную лимфому (синдром Сезари, грибовидный микоз), ангиоиммунобластную лимфому, экстранодальную лимфому из естественных киллеров, лимфому с энтеропатией, панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки, крупноклеточную анапластическую лимфому. Течение большей части Т-клеточных лимфом быстрое, а исход неблагоприятный.

Симптомы

Варианты клинических проявлений НХЛ сильно варьируются в зависимости от локализации первичного очага, распространенности опухолевого процесса, гистологического типа опухоли и пр. Все проявления лимфосарком укладываются в три синдрома: лимфаденопатии, лихорадки и интоксикации, экстранодального поражения. В большинстве случаев первым признаком НХЛ служит увеличение периферических лимфоузлов. Вначале они остаются эластичными и подвижными, позднее сливаются в обширные конгломераты. Одновременно могут поражаться лимфоузлы одной или многих областей. При образовании свищевых ходов необходимо исключить актиномикоз и туберкулез.

Такие неспецифические симптомы лимфосарком, как лихорадка без очевидных причин, ночная потливость, потеря веса, астения в большинстве случаев указывают на генерализованный характер заболевания. Среди экстранодальных поражений доминируют неходжкинские лимфомы кольца Пирогова-Вальдейера, ЖКТ, головного мозга, реже поражаются молочная железа, кости, паренхима легких и др. органы. Лимфома носоглотки при эндоскопическом исследовании имеет вид опухоли бледно-розового цвета с бугристыми контурами. Часто прорастает верхнечелюстную и решетчатую пазуху, орбиту, вызывая затруднение носового дыхания, ринофонию, снижение слуха, экзофтальм.

Первичная лимфосаркома яичка может иметь гладкую или бугристую поверхность, эластическую или каменистую плотность. В некоторых случаях развивается отек мошонки, изъязвление кожи над опухолью, увеличение пахово-подвздошных лимфоузлов. Лимфомы яичка предрасположены к ранней диссеминации с поражением второго яичка, ЦНС и др.

Лимфома молочной железы при пальпации определяется как четкий опухолевый узел или диффузное уплотнение груди; втяжение соска нехарактерно. При поражении желудка клиническая картина напоминает рак желудка, сопровождаясь болями, тошнотой, потерей аппетита, снижением веса. Абдоминальные лимфосаркомы могут проявлять себя частичной или полной кишечной непроходимостью, перитонитом, синдромом мальабсорбции, болями в животе, асцитом. Лимфома кожи проявляется зудом, узелками и уплотнением красновато-багрового цвета. Первичное поражение ЦНС более характерно для больных СПИДом - течение лимфомы данной локализации сопровождаются очаговой или менингеальной симптоматикой.

Осложнения

Наличие значительной опухолевой массы может вызывать сдавление органов с развитием жизнеугрожащих состояний. При поражении медиастинальных лимфоузлов развивается компрессия пищевода и трахеи, синдром сдавления ВПВ. Увеличенные внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы могут вызвать явления кишечной непроходимости, лимфостаза в нижней половине туловища, механической желтухи, компрессии мочеточника. Прорастание стенок желудка или кишечника опасно возникновением кровотечения (в случае аррозии сосудов) или перитонита (при выходе содержимого в брюшную полость). Иммуносупрессия обусловливает подверженность пациентов инфекционным заболеваниям, представляющим угрозу для жизни. Для лимфом высокой степени злокачественности характерно раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование в головной и спинной мозг, печень, кости.

Диагностика

Вопросы диагностики неходжкинских лимфом находятся в компетенции онкогематологов. Клиническими критериями лимфосаркомы служат увеличение одной или нескольких групп лимфоузлов, явления интоксикации, экстранодальные поражения. Для подтверждения предполагаемого диагноза необходимо проведение морфологической верификации опухоли и инструментальной диагностики:

Исследование клеточного субстрата опухоли. Выполняются диагностические операции: пункционная или эксцизионная биопсия лимфоузлов, лапароскопия, торакоскопия, аспирационная пункция костного мозга с последующими иммуногистохимическими, цитологическими, цитогенетическими и другими исследованиями диагностического материала. Кроме диагностики, установление структуры НХЛ важно для выбора тактики лечения и определения прогноза.
Методы визуализации. Увеличение медиастинальных и внутрибрюшных лимфоузлов обнаруживается с помощью УЗИ средостения, рентгенографии и КТ грудной клетки, брюшной полости. В алгоритм обследования по показаниям входят УЗИ лимфатических узлов, печени, селезенки, молочных желез, щитовидной железы, органов мошонки, гастроскопия. С целью стадирования опухоли проводится МРТ внутренних органов; в выявлении метастазов информативны лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия костей.
Лабораторная диагностика. Направлена на оценку факторов риска и функции внутренних органов при лимфомах различных локализаций. В группе риска производится определение ВИЧ-антигена, анти-HCV. Изменение периферической крови (лимфоцитоз) характерно для лейкемизации. Во всех случаях исследуется биохимический комплекс, включающий печеночные ферменты, ЛДГ, мочевую кислоту, креатинин и др. показатели. Своеобразным онкомаркером НХЛ может служить b2-микроглобулин.

Дифференцировать неходжкинские лимфомы приходится с лимфогранулематозом, метастатическим раком, лимфаденитами, возникающими при туляремии, бруцеллезе, сифилисе, туберкулезе, токсоплазмозе, инфекционном мононуклеозе, гриппе, СКВ и др. При лимфомах конкретных локализаций проводятся консультации профильных специалистов: оториноларинголога, гастроэнтеролога, маммолога и т.д.

Лечение

Варианты лечения неходжкинских лимфом включают оперативный метод, лучевую терапию и химиотерапию. Выбор методики определяется морфологическим типом, распространенностью, локализацией опухоли, сохранностью и возрастом больного. В современной онкогематологии приняты протоколы лечения лимфосарком, базирующиеся на использовании:

Химиотерапии. Наиболее часто лечение лимфом начинают с курса полихимиотерапии. Этот метод может являться самостоятельным или сочетаться с лучевой терапией. Комбинированная химиолучевая терапия позволяет достичь более длительных ремиссий. Лечение продолжается до достижения полной ремиссии, после чего необходимо проведение еще 2-3 консолидирующих курсов. Возможно включение в циклы лечения гормонотерапии.
Хирургических вмешательств. Обычно применяется при изолированном поражении какого-либо органа, чаще - ЖКТ. По возможности операции носят радикальный характер - выполняются расширенные и комбинированные резекции. В запущенных случаях, при угрозе перфорации полых органов, кровотечения, непроходимости кишечника могут выполняться циторедуктивные вмешательства. Хирургическое лечение обязательно дополняется химиотерапией.
Лучевой терапии. В качестве монотерапии лимфом применяется только при локализованных формах и низкой степени злокачественности опухоли. Кроме этого, облучение может быть использовано и в качестве паллиативного метода при невозможности проведения других вариантов лечения.
Дополнительных схем лечения. Из альтернативных методов хорошо себя зарекомендовала иммунохимиотерапия с применением интерферона, моноклональных антител. С целью консолидации ремиссии применяется трансплантация аутологичного или аллогенного костного мозга и введение периферических стволовых клеток.

Прогноз и профилактика

Прогноз при неходжкинских лимфомах различен, зависит, главным образом, от гистологического типа опухоли и стадии выявления. При местнораспространенных формах долгосрочная выживаемость в среднем составляет 50-60%, при генерализованных - всего 10-15%. Неблагоприятными прогностическими факторами служат возраст старше 60 лет, III-IV стадии онкопроцесса, вовлечение костного мозга, наличие нескольких экстранодальных очагов. Вместе с тем, современные протоколы ПХТ во многих случаях позволяют добиться долгосрочной ремиссии. Профилактика лимфом коррелирует с известными причинами: рекомендуется избегать инфицирования цитопатогенными вирусами, токсических воздействий, чрезмерной инсоляции. При наличии факторов риска необходимо проходить регулярное обследование.

2. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом/ Хансон К.П., Имянитов Е.Н.// Практическая онкология. - 2004 - Т.5, №3.

4. Современные подходы к терапии неходжкинских лимфом/ Поддубная И. В.// Русский медицинский журнал. - 2011. - №22.

Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз - злокачественная гиперплазия лимфоидной ткани, характерным признаком которой является образование гранулем с клетками Березовского-Штернберга. Для лимфогранулематоза специфично увеличение различных групп лимфатических узлов (чаще нижнечелюстных, надключичных, медиастинальных), увеличение селезенки, субфебрилитет, общая слабость, похудание. С целью верификации диагноза осуществляется биопсия лимфоузлов, диагностические операции (торакоскопия, лапароскопия), рентгенография грудной клетки, УЗИ, КТ, биопсия костного мозга. В лечебных целях при лимфогранулематозе проводится полихимиотерапия, облучение пораженных лимфоузлов, спленэктомия.

Лимфогранулематоз (ЛГМ) - лимфопролиферативное заболевание, протекающее с образованием специфических полиморфно-клеточных гранулем в пораженных органах (лимфоузлах, селезенке и др.). По имени автора, впервые описавшего признаки заболевания и предложившего выделить его в самостоятельную форму, лимфогранулематоз также называют болезнью Ходжкина, или ходжкинской лимфомой. Средний показатель заболеваемости лимфогранулематозом составляет 2,2 случая на 100 тыс. населения. Среди заболевших преобладают молодые люди в возрасте 20-30 лет; второй пик заболеваемости приходится на возраст старше 60 лет. У мужчин болезнь Ходжкина развивается в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин. В структуре гемобластозов лимфогранулематозу отводится втрое место по частоте возникновения после лейкемии.

Причины лимфогранулематоза

Этиология лимфогранулематоза до настоящего времени не выяснена. На сегодняшний день в числе основных рассматриваются вирусная, наследственная и иммунная теории генеза болезни Ходжкина, однако ни одна из них не может считаться исчерпывающей и общепризнанной. В пользу возможного вирусного происхождения лимфогранулематоза свидетельствует его частая корреляция с перенесенным инфекционным мононуклеозом и наличием антител к вирусу Эпштейна-Барр. По меньшей мере, в 20% исследуемых клеток Березовского-Штернберга обнаруживается генетический материал вируса Эпштейна-Барр, обладающего иммуносупрессивными свойствами. Также не исключается этиологическое влияние ретровирусов, в т. ч. ВИЧ.

На роль наследственных факторов указывает встречаемость семейной формы лимфогранулематоза и идентификация определенных генетических маркеров данной патологии. Согласно иммунологической теории, имеется вероятность трансплацентарного переноса материнских лимфоцитов в организм плода с последующим развитием иммунопатологической реакции. Не исключается этиологическое значение мутагенных факторов - токсических веществ, ионизирующего излучения, лекарственных препаратов и других в провоцировании лимфогранулематоза.

Предполагается, что развитие лимфогранулематоза становится возможным в условиях Т-клеточного иммунодефицита, о чем свидетельствует снижение всех звеньев клеточного иммунитета, нарушение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Главным морфологическим признаком злокачественной пролиферации при лимфогранулематозе (в отличие от неходжкинских лимфом и лимфолейкоза) служит присутствие в лимфатической ткани гигантских многоядерных клеток, получивших название клеток Березовского-Рид-Штернберга и их предстадий - одноядерных клеток Ходжкина. Кроме них опухолевый субстрат содержит поликлональные Т-лимфоциты, тканевые гистиоциты, плазматические клетки и эозинофилы. При лимфогранулематозе опухоль развивается уницентрически - из одного очага, чаще в шейных, надключичных, медиастинальных лимфатических узлах. Однако возможность последующего метастазирования обусловливает возникновение характерных изменений в легких, ЖКТ, почках, костном мозге.

Классификация лимфогранулематоза

В гематологии различают изолированную (локальную) форму лимфогранулематоза, при которой поражается одна группа лимфоузлов, и генерализованную - со злокачественной пролиферацией в селезенке, печени, желудке, легких, коже. По локализационному признаку выделяется периферическая, медиастинальная, легочная, абдоминальная, желудочно-кишечная, кожная, костная, нервная формы болезни Ходжкина.

В зависимости от скорости развития патологического процесса лимфогранулематоз может иметь острое течение (несколько месяцев от начальной до терминальной стадии) и хроническое течение (затяжное, многолетнее с чередованием циклов обострений и ремиссий).

На основании морфологического исследования опухоли и количественного соотношения различных клеточных элементов выделяют 4 гистологические формы лимфогранулематоза:

лимфогистиоцитарную, или лимфоидное преобладание
нодулярно-склеротическую, или нодулярный склероз
смешанно-клеточную
лимфоидное истощение

В основу клинической классификации лимфогранулематоза положен критерий распространенности опухолевого процесса; в соответствии с ним развитие болезни Ходжкина проходит 4 стадии:

I стадия (локальная) - поражена одна группа лимфоузлов (I) либо один экстралимфатический орган (IE).

II стадия (регионарная) - поражены две или более группы лимфатических узлов, расположенных с одной стороны диафрагмы (II) либо один экстралимфатический орган и его регионарные лимфоузлы (IIE).

III стадия (генерализованная) - пораженные лимфоузлы расположены с обеих сторон диафрагмы (III). Дополнительно может поражаться один экстралимфатический орган (IIIE), селезенка (IIIS) либо они вместе (IIIE + IIIS).

IV стадия (диссеминированная) - поражение затрагивает один или несколько экстралимфатических органов (легкие, плевру, костный мозг, печень, почки, ЖКТ и др.) с одновременным поражением лимфоузлов или без него.

Для обозначения наличия или отсутствия общих симптомов лимфогранулематоза на протяжении последних 6 месяцев (лихорадки, ночной потливости, похудания) к цифре, обозначающей стадию болезни, добавляются буквы А или В соответственно.

Симптомы лимфогранулематоза

К числу характерных для лимфогранулематоза симптомокомплексов относятся интоксикация, увеличение лимфатических узлов и возникновение экстранодальных очагов. Часто заболевание начинается с неспецифических симптомов - периодической лихорадки с температурными пиками до 39°С, ночной потливости, слабости, похудания, кожного зуда.

Нередко первым «вестником» лимфогранулематоза служит увеличение доступных для пальпации лимфоузлов, которые больные обнаруживают у себя самостоятельно. Чаще это шейные, надключичные лимфатические узлы; реже - подмышечные, бедренные, паховые. Периферические лимфоузлы плотные, безболезненные, подвижные, не спаяны между собой, с кожей и окружающими тканями; обычно тянутся в виде цепочки.

У 15-20% пациентов лимфогранулематоз дебютирует с увеличения лимфоузлов средостения. При поражении медиастинальных лимфоузлов первыми клиническими признаками болезни Ходжкина могут служить дисфагия, сухой кашель, одышка, синдром ВПВ. Если опухолевый процесс затрагивает забрюшинные и мезентериальные лимфоузлы, возникают абдоминальные боли, отеки нижних конечностей.

Первичные лимфомы кожи

Проанализированы случаи госпитализированной заболеваемости первичными лимфомами кожи, в частности грибовидным микозом, за 5-летний период по полу, возрасту, клиническим вариантам и стадиям заболевания, длительности диагностического периода, а также по про

Cases of hospitalized incidence of primary skin lymphomas, and in particular mycosis fungoides over a 5-year period by sex, age, clinical manifestations and stages of the disease, the duration of the diagnostic period, as well as the longevity of patients and causes of death are analyzed. The 1-year and 3-year overall survival and disease-specific survival of patients with mycosis fungoides are calculated.

Первичные лимфомы кожи (ПЛК) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развитие которых обусловлено неопластической пролиферацией и накоплением клонов Т-лимфоцитов, NK-клеток или В-лимфоцитов в коже без обнаружения внекожных локализаций на момент постановки диагноза 1.

Изучение заболеваемости населения ПЛК по стандартизованным данным затруднено из-за неполноценности существующей системы статистического учета, поскольку эта группа заболеваний в качестве самостоятельной нозологической единицы в отчетных формах не учитывается, а подлежит учету в общем разделе злокачественных новообразований (С00-С97 по МКБ 10-го пересмотра), в рубрике злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной ткани (C81-96), где регистрируется вместе с другими периферическими лимфомами. Таким образом, существующая система статистического учета позволяет судить о заболеваемости ПЛК лишь косвенным путем, основываясь на динамике изменений всей группы злокачественных новообразований лимфоидной ткани. В связи с этим сведения, касающиеся распространенности ПЛК в Российской Федерации, базируются на данных госпитализируемой заболеваемости и учета диспансерных больных в кожно-венерологических учреждениях различного уровня и специализированных дерматологических и гематологических клиниках [1, 4, 5].

Актуальность рассмотрения проблемы диагностики ПЛК в учреждениях кожно-венерологического профиля определяется еще и тем, что врач-дерматовенеролог, как правило, является специалистом «первого контакта» при обращении больного с кожными проявлениями, поскольку ПЛК на ранних стадиях заболевания могут имитировать различные хронические воспалительные дерматозы [2, 4-6].

В настоящее время в ГБУ СО УрНИИДВиИ накоплен многолетний опыт клинической диагностики ПЛК. Клиника института располагает высокотехнологичной материально-технической базой и возможностями комплексной диагностики ПЛК, в том числе с проведением патоморфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов кожи, компьютерной морфометрией результатов иммуногистохимических исследований и конфокальной лазерной сканирующей микроскопией кожи in vivo.

В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ за период с 2011 по 2015 г. было проведено 299 биопсий кожи с последующими патоморфологическими и иммуногистохимическими исследованиями с целью установления диагноза при подозрении на лимфопролиферативные заболевания кожи. В результате оценки клинических проявлений, данных патоморфологических и иммуногистохимических исследований биоптатов кожи у 226 (75,6%) обследованных больных были установлены диагнозы хронических дерматозов, у 54 (18,0%) больных впервые был подтвержден диагноз лимфомы кожи, и только у 19 (6,4%) больных диагноз не был уточнен, и эти пациенты были взяты на диспансерный учет с целью осуществления клинического мониторинга и повторных гистологических исследований.

Из числа больных лимфомами кожи у 49 (90,7%) больных были диагностированы Т- и NK-клеточные лимфомы кожи и в 5 (9,3%) случаях — В-клеточные лимфомы кожи. Соотношение Т- и NK-клеточных и В-клеточных лимфом кожи составило 9,7:1.

В структуре Т- и NK-клеточных лимфом кожи подавляющее число составили больные грибовидным микозом (ГМ) — 43 случая (87,7%), кроме этого были диагностированы 3 случая CD30+ первичной анапластической крупноклеточной лимфомы, 2 случая лимфоматоидного папулеза и 1 случай первичной кожной CD4+ плеоморфной Т-клеточной лимфомы из клеток малого и среднего размера.

Под нашим долгосрочным наблюдением находились 43 больных ГМ (24 мужчины и 19 женщин) в возрасте от 23 до 83 лет, средний возраст которых в целом по группе составил 57,7 ± 10,6 года (среди мужчин — 58,6 ± 11,9 года, среди женщин — 56,5 ± 8,6 года). Возрастная структура заболеваемости ГМ выглядела следующим образом: в возрасте 18-30 лет было 2 больных, 31-40 лет — 3, 41-50 лет — 5, 51-60 лет — 11, старше 61 года — 22 больных. Таким образом, у наблюдаемых нами больных ГМ заболевание регистрировалось преимущественно в зрелом и пожилом возрасте, редко — в молодом возрасте, а случаев заболевания среди детей не было. Анализ гендерных признаков больных ГМ не подтвердил положение о преимущественном развитии данной патологии у лиц мужского пола, соотношение мужчин и женщин в нашем исследовании составило 1,2:1.

Распределение больных по месту их проживания показало, что среди 43 больных ГМ, наблюдавшихся в клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ, преобладали жители Свердловской области — 29 (67,4%) больных, а 14 (32,6%) больных обратились за медицинской помощью из других регионов (Челябинская, Тюменская и Иркутская области, Ханты-Мансийский автономный округ). Большинство больных ГМ являлись городскими жителями (36 больных — 83,7%), остальные проживали в сельской местности — 7 (16,3%).

Согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи (International society for cutaneous lymphomas, ISCL) и Европейской организации по изучению и лечению рака (European organization for research and treatment of cancer, EORTC) всем больным ГМ после проведения комплексного обследования были диагностированы IA-IIIA стадии заболевания, причем ранние стадии заболевания (IA-IIA) были установлены у 30 пациентов, а поздние (IIB-IIIA) стадии — у 13 пациентов. У больных ранними стадиями ГМ преобладали пятнистые и инфильтративно-бляшечные элементы, размером до 4 × 5 см, красного цвета, с четкими границами, с умеренной инфильтрацией и зудом. У больных поздними стадиями ГМ имелись множественные инфильтративно-бляшечные элементы и единичные узловые образования до 6 × 8 см в диаметре, с четкими границами, насыщенно-красного цвета, с выраженной инфильтрацией и зудом. Клиническая картина у 7 больных с эритродермической формой ГМ на момент госпитализации была представлена тотальной или частичной эритродермией, кожные покровы имели багрово-красный оттенок, сопровождались выраженной инфильтрацией и интенсивным зудом, формирующим множественные экскориации с геморрагическими корками.

Наблюдение за больными на ранних этапах развития заболевания осуществлялось в дерматологических учреждениях различного квалификационного уровня. Изучение анамнестических данных у наблюдаемых больных показало, что средний возраст дебюта заболевания среди всех больных ГМ составил 53,04 ± 10,6 года, при этом среди первоначальных диагнозов был отмечен широкий спектр нозологических форм дерматозов, обусловленный отсутствием специфической клинической картины заболевания. Как следует из рис., при появлении первых признаков заболевания у подавляющего большинства больных диагноз был установлен неправильно, при этом в амбулаторных картах больных отсутствовали указания на возникновение сомнений у лечащего врача в правильности диагностики. Среди ошибочно установленных диагнозов наибольший удельный вес занимали экзема (32,0%), парапсориаз (21,0%), крапивница и аллергический дерматит (19,0%), в то время как возможность ГМ была заподозрена лишь у 2 пациентов (5,0% случаев).

Наличие онкологической патологии у близких родственников было отмечено у 17 (39,5%) больных ГМ, причем во всех случаях у родителей пациентов были диагностированы онкологические заболевания только внутренних органов (рак легких, молочной железы, желудка) и отсутствовали указания на онкологические заболевания кожи. Наследственная отягощенность по кожным заболеваниям была выявлена у 8 (18,6%) больных, которые указывали на наличие у близких родственников экземы и аллергического дерматита (4 пациента), псориаза (2 пациента) и атопического дерматита (2 пациента).

Почти четверть больных (25,6%) ГМ в анамнезе указывали на избыточную УФ-инсоляцию в течение жизни (3 и более эпизода солнечного ожога) и длительный контакт с вредными профессиональными производственными факторами, среди которых профессиональные воздействия были в основном связаны с химическими веществами и неблагоприятным микроклиматом, повышенной запыленностью и контактом с горюче-смазочными материалами, представленными в отраслях химической, металлургической и горнодобывающей промышленности.

У всех больных диагноз ГМ был подтвержден данными клинического, морфологического и иммуногистохимического исследований, проводимых в патоморфологической лаборатории ГБУ СО УрНИИДВиИ. Проанализирована длительность заболевания у больных ГМ на момент морфологической верификации диагноза, которая варьировала от 6 месяцев до 13 лет (в среднем 48,8 ± 28,6 месяца). При проведении первого гистологического исследования биоптата кожи морфологическая верификация диагноза ГМ была достигнута лишь у 14 (32,5%) больных, среди которых 6 больных уже имели поздние стадии развития заболевания (IIB-IIIА). У остальных 29 (67,5%) больных гистологические исследования не носили информативного характера, что затрудняло постановку диагноза и диктовало необходимость проведения повторных 2-, 3- и 5-кратных биопсий кожи.

После патоморфологической верификации диагноза лечение больных с ранними (I-IIA) стадиями ГМ осуществлялось в клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ и предусматривало наружную терапию топическими глюкокортикостероидами, применение ультрафиолетового облучения спектра В (311 нм) и ПУВА-терапии, тогда как больные с поздними (IIB-III) стадиями ГМ для оказания специализированной медицинской помощи направлялись в учреждения гематологического профиля.

В ходе изучения катамнеза была проведена оценка общей наблюдаемой выживаемости у 38 больных ГМ, так как из нашего исследования были исключены 5 пациентов, с которыми была утрачена связь и не было возможности узнать их дальнейшую судьбу. Оценка выживаемости вычислялась с помощью прямого метода, основанного на соотношении числа больных, переживших контрольный срок, и числа всех больных, взятых под наблюдение с момента патоморфологической верификации диагноза [7]. При этом абсолютное количество больных за определенные временные периоды анализируемой выживаемости было различным, так как из группы с показателями 3-летней выживаемости были исключены больные, которые были взяты под наблюдение менее 3 лет назад (табл.).

Общая наблюдаемая 1-летняя выживаемость среди всех больных ГМ составила 97,4%, 3-летняя выживаемость — 76,6%. Однако данные показатели наблюдаемой выживаемости рассчитывались вне зависимости от причины смерти и поэтому отражают лишь динамику общей смертности в исследуемых группах больных ГМ. В то же время важно было получить представление о смертности больных, которая была обусловлена именно прогрессированием ГМ, а не заболеваниями у лиц пожилого возраста, и тем самым уточнить истинную картину выживаемости. За анализируемый 3-летний период наблюдения из 30 больных ГМ умерли 7 больных. Ретроспективный анализ причин смерти этих больных позволил установить, что 3 больных скончались от интеркуррентных заболеваний (болезни органов кровообращения, хронические неспецифические заболевания легких), а причиной смерти 4 больных явилось прогрессирование основного заболевания. Таким образом, 3-летняя болезнь-ассоциированная выживаемость среди всех больных ГМ составила 86,6%, при этом была отмечена четкая зависимость выживаемости больных от стадии заболевания. Так, анализ выживаемости, проведенный в подгруппах больных ГМ, позволил выявить значительное снижение болезнь-ассоциированной выживаемости больных в поздних стадиях по сравнению с ранними стадиями, 1-летняя выживаемость снизилась со 100,0% до 91,7%, а 3-летняя выживаемость — с 100,0% до 33,3%. Полученные данные болезнь-ассоциированной заболеваемости больных ГМ согласуются с результатами исследований зарубежных авторов, подчеркивают неизбежность прогрессирования и неблагоприятный прогноз заболевания у больных в поздних стадиях, даже несмотря на проводимую адекватную терапию [8, 9].

Выводы

ПЛК являются нередким поводом для дифференциальной диагностики хронических дерматозов и лимфопролиферативных заболеваний кожи.
Длительный диагностический период (до 13 лет) свидетельствует о сложности диагностики ранних стадий ПЛК и о недостаточной профессиональной настороженности врачей-дерматовенерологов амбулаторного звена в отношении данного заболевания.
Своевременная диагностика ПЛК может быть успешно реализована только в региональных дерматологических и онкогематологических центрах, располагающих в своем арсенале высокотехнологичной материально-технической базой для проведения патоморфологических и иммуногистохимических исследований биоптатов кожи.
Больные ранними стадиями ГМ имеют 100% 3-летнюю болезнь-ассоцированную выживаемость при условии своевременной диагностики и проведения адекватной терапии заболевания.
Поздние стадии ГМ имеют неблагоприятный прогноз, 3-летняя болезнь-ассоциированная выживаемость больных составляет всего лишь 33,3%, что подчеркивает необходимость совершенствования ранней диагностики заболевания и проведения терапии, предусмотренной отечественными Клиническими рекомендациями по профилю «гематология» и «дерматовенерология».

Литература

Кунгуров Н. В., Малишевская Н. П., Кохан М. М., Игликов В. А. и соавт. Злокачественные новообразования кожи: заболеваемость, ошибки диагностики, организация раннего выявления, профилактика. Курган: Изд-во «Зауралье», 2010. 232 с.
Малишевская Н. П., Кохан М. М., Соколова А. В., Куклин И. А. и соавт. Дерматоонкология (злокачественные новообразования кожи, первичные лимфомы кожи): Атлас / Под общ. ред. Н. В. Кунгурова. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2016. 168 с.
Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
Сафонова Г. Д., Кохан М. М., Зильберберг Н. В., Римар О. Г., Куклин И. А. Оптимизация диагностики и перспективы патогенетических исследований первичных лимфом кожи (обзор литературы) // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014; 12 (2): 264-268.
Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Куклин И. А., Римар О. Г. О совершенствовании оказания специализированной медицинской помощи больным злокачественными лимфомами кожи // Вестник дерматологии и венерологии. 2010; 3: 4-11.
Олисова О. Ю., Смирнов К. В., Грекова Е. В. Комбинация ПУВА-терапии с интерфероном А у больных грибовидным микозом // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017; 20 (3): 132-139.
Петрова Г. В., Грецова О. П., Старинский В. В., Харченко Н. В., Мерабишвили В. М. Характеристика и методы расчета статистических показателей, применяемых в онкологии. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2005. 39 с.
Sokolowska-Wojdylo М., Olek-Hrab К., Ruckemann-Dziurdzinska К. Primary cutaneous lymphomas: diagnosis and treatment // Postep Derm Alergol. 2015; 32 (5): 368-383.
Scarisbrick J. J., Prince H. M., Vermeer M. H., Quaglino P., Horwitz S., Porcu P. et al. Cutaneous Lymphoma International Consortium Study of Outcome in Advanced Stages of Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome: Effect of Specific Prognostic Markers on Survival and Development of a Prognostic Model // J Clin Oncol 2015; 10 (33): 3766-3773.

И. А. Куклин* , 1 , кандидат медицинских наук
М. М. Кохан*, доктор медицинских наук, профессор
С. М. Демидов**, доктор медицинских наук, профессор

* ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург
** ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ, Екатеринбург

Первичные лимфомы кожи/ И. А. Куклин, М. М. Кохан, С. М. Демидов
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2018; Номера страниц в выпуске: 27-29
Теги: неопластическая пролиферация, кожа, лимфатическая ткань, злокачественные новообразования

Читайте также: