Иммунология легочных опухолей. Антигены рака легкого

Обновлено: 17.05.2024

Комплексное лабораторное исследование, направленное на определение наличия злокачественного новообразования легких, степени его распространенности, оценки эффективности лечения и возможности развития рецидивов.

Синонимы русские

Рак легкого; злокачественные опухоли легкого; комплексное лабораторное обследование.

Синонимы английские

Lung cancer; comprehensive laboratory examination.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
Детям в возрасте от 1 до 5 лет не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования.
Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
Не курить в течение 24 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

К лабораторным маркерам рака легких относятся некоторые специфические вещества, определение которых позволяет предположить наличие злокачественного новообразования, степень его распространенности и оценить проводимое лечение. Это опухолевые маркеры, которые чаще всего являются сложными белками или пептидами, гликопротеинами. Они синтезируются опухолевыми клетками или окружающими опухоль нормальными клетками в повышенных концентрациях.

Раковый эмбриональный антиген (РЭА) является гликопротеином и относится к классу онкоэмбриональных маркеров. Преимущественно синтезируется в органах желудочно-кишечного тракта плода, а после рождения его уровень резко снижается. Он также обнаруживается в тканях органов пищеварения и у взрослых людей, но в значительно меньшем количестве. Определение уровня РЭА используется для диагностики ряда злокачественных опухолей. К ним относятся рак толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, легкого, молочной железы. В большинстве случаев РЭА является показателем аденогенных опухолей, в частности аденокарциномы и крупноклеточного рака легкого. Его определение используется в составе комплексной диагностики для определения стадии заболевания, оценки эффективности лечения у больных с раком легкого с исходно повышенным уровнем РЭА, для мониторинга возможности развития рецидивов рака. Следует отметить, что концентрация РЭА увеличивается у 20-50 % больных с доброкачественными заболеваниями кишечника, поджелудочной железы, печени и легких, при пневмонии, бронхитах, туберкулезе, эмфиземе, муковисцидозе, а также при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Показатель повышается при обострении болезни, но в случае улучшения самочувствия возвращается к норме. При злокачественном же процессе уровень РЭА неуклонно растет на протяжении всего периода заболевания.

Антиген плоскоклеточной карциномы (SCCA) является гликопротеином с молекулярной массой 48 кДа и маркером плоскоклеточного рака. В норме небольшое количество антигена вырабатывается внутри клеток эпителия кожи, шейки матки, анального канала и не высвобождается во внеклеточное пространство. При плоскоклеточном раке отмечается увеличение секреции антигена опухолевыми клетками, что, возможно, играет роль в процессах инвазии и метастазирования карциномы. Повышение концентрации антигена может отмечаться при плоскоклеточном раке шейки матки, пищевода, легкого, влагалища. У больных плоскоклеточным раком легкого чувствительность показателя составляет 50-60 %, а специфичность около 80 %. Определение данного маркера может быть использовано для оценки эффективности лечения у больных с раком легкого с исходно повышенным уровнем SCCA и для мониторинга больных плоскоклеточным раком для доклинического выявления рецидивов заболевания. Показатель может быть повышен при некоторых доброкачественных заболеваниях кожи, при туберкулезе.

Нейронспецифическая энолаза (НСЕ/NSE) - это одна из структурных разновидностей фермента энолазы, участвующего в процессах гликолиза. У плода он обнаруживается в клетках нервной и легочной ткани, у взрослых людей - преимущественно в нейроэндокринных образованиях. Повышение NSE часто наблюдается при мелкоклеточном раке легкого, а также при медуллярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме, нейроэндокринных опухолях кишечника и поджелудочной железы и нейробластоме. Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) по сути является анапластическим процессом и обладает нейроэндокринными свойствами. Например, для этого вида рака характерна секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), антидиуретического гормона (АДГ), а также нейронспецифической энолазы. Другие виды рака легкого объединяются под общим названием немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Эта группа заболеваний, в отличие от МКРЛ, не обладает нейроэндокринными свойствами, и для нее не характерна продукция избыточного количества NSE. Данный маркер обладает высокими показателями чувствительности (44-87 % в зависимости от стадии заболевания) и специфичностью для мелкоклеточного рака легкого. Его определение рекомендуется для дифференциальной диагностики опухолей легкого и для оценки эффективности лечения. Данный лабораторный показатель оказывается особенно полезным, когда рутинные методы диагностики не могут быть выполнены из-за тяжести заболевания или сопутствующей патологии.

Раковый антиген СА 19-9 является высокомолекулярным гликопротеином, который в норме вырабатывается клетками эпителия желудочно-кишечного тракта. Его уровень повышается практически у всех пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта и особенно поджелудочной железы.

Раковый антиген СА 72-4 - это высокомолекулярный муциноподобный гликопротеин, который вырабатывается во многих тканях плода и в норме практически не обнаруживается у взрослого человека. Производство СА 72-4 увеличивается практически у всех пациентов со злокачественными опухолями железистого генеза, особенно при раке желудка, муцинозном раке яичников. Уровень представленных маркеров может быть повышен при опухолях иной локализации: колоректальном раке, раке легких, а также заболеваниях печени (гепатитах и циррозе), доброкачественных опухолях яичников, воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Они являются неспецифичными показателями и могут использоваться в качестве дополнительных маркеров злокачественных процессов в комплексной диагностике рака легких.

Рак легкого

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.
Для корректной оценки результатов ваших анализов в динамике предпочтительно делать исследования в одной и той же лаборатории, так как в разных лабораториях для выполнения одноименных анализов могут применяться разные методы исследования и единицы измерения.

Определение

Рак легкого - это опухоль, которая развивается из ткани, выстилающей изнутри поверхность бронхов, бронхиол и слизистых бронхиальных желез, — эпителия. С начала ХХ века заболеваемость раком легкого (РЛ) выросла в несколько десятков раз, особенно этот рост заметен в индустриально развитых странах, где в структуре онкологической заболеваемости рак легкого занимает первое место.

В России за последние 10 лет заболевание имеет тенденцию к снижению, но все же ежегодно диагностируют более 50 тыс. новых случаев, и по-прежнему заболевание находится на 1-м месте (12%) среди всех злокачественных новообразований.

Выявить рак легких на самых ранних стадиях достаточно сложно, поскольку часто его симптомы сходны с симптомами респираторной инфекции или вообще отсутствуют.

Причины появления рака легкого

Рак легкого, ка ни одно другое онкологическое заболевание, имеет очевидную связь с факторами окружающей среды, условиями трудовой деятельности и вредными привычками. Многие химические вещества и их соединения оказывают канцерогенное действие на легочную ткань - среди них ароматические углеводороды, входящие в состав продуктов термической обработки угля и нефти, ряд простых органических веществ (хлорметиловые эфиры, винилхлорид и др.), некоторые металлы (мышьяк, хром, кадмий). Отмечается повышенная заболеваемость РЛ у рабочих деревообрабатывающей, металлургической промышленности, асбестоцементного и фосфатного производств, у водителей автотранспорта. Ни для кого не секрет, что в группе риска находятся заядлые курильщики.

Однако около 10% больных раком легких никогда не работали на вредном производстве и не курили. Поэтому причины, влияющие на развитие различных видов рака легких, пока еще до конца не изучены.

Повышенный риск заболеть раком легкого отмечается у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), пневмофиброзом (изменением легочной ткани, как правило, после воспалительного процесса, когда нормальная ткань замещается соединительной).

Учитывается и генетическая предрасположенность, если в семье были близкие родственники, заболевшие раком легких.

плоскоклеточный рак;
мелкоклеточный рак (самый злокачественный, характеризуется плохим прогнозом - встречается в 20% случаев рака легкого, в основном у курильщиков);
аденокарцинома (этот вид рака распространен среди женщин и некурящих);
крупноклеточный (самый редко встречающийся тип рака легкого);
смешанный рак.

0 стадия - раковые клетки обнаруживаются только в верхних слоях, выстилающих дыхательные пути.
I стадия - опухоль до 3 см, располагается в одном сегменте легкого или в пределах бронха, без метастазов.
II стадия - опухоль до 5 см, располагается в одном сегменте легкого или в пределах бронха, обнаруживаются единичные метастазы в легочные и бронхолегочные лимфоузлы.
III стадия - опухоль больше 5 см с переходом на соседнюю долю легкого или прорастанием в соседний или главный бронх, метастазы обнаруживаются в лимфатических узлах рядом с трахеей.
IV стадия - опухоль выходит за пределы легкого с распространением на соседние органы и обширными местными и отдаленными метастазами в головной мозг, печень, кости, почки, надпочечники, присоединяется воспаление оболочки, покрывающей легкие, - плеврит и/или перикардит - воспаление оболочки сердца.

потеря аппетита и потеря веса;
хрипота в голосе;
частые инфекции органов грудной клетки, такие как бронхит или пневмония;
затяжной, как правило, сухой и надсадный кашель, который никак не проходит; мокрота появляется в случае закупорки бронхов или присоединения инфекции;
одышка;
необъяснимые головные боли;
хрипы в легких;
утолщение кончиков пальцев;
припухлость суставов;
при новообразовании верхушки легкого присутствует триада симптомов: опущение века, сужение зрачка и западение глазного яблока со стороны пораженного легкого.

Диагностика

Диагностика заболевания начинается с тщательного осмотра пациента, пальпации лимфоузлов, сбора жалоб и истории болезни. Врач обязательно интересуется стажем курения, если у пациента есть или ранее была эта вредная привычка. Для постановки диагноза требуются следующие лабораторные и инструментальные обследования:

Синонимы: Общий анализ крови, ОАК. Full blood count, FBC, Complete blood count (CBC) with differential white blood cell count (CBC with diff), Hemogram. Краткое описание исследования Клинический анализ крови: общий.

Молекулярно-генетическое исследование рака легкого (мутации в генах EGFR, KRAS, BRAF, HER2) (Complex detection of mutations in lung cancer (EGFR, KRAS, BRAF, HER2))

Краткое описание исследования «Молекулярно-генетическое исследование рака легкого (мутации в генах EGFR, KRAS, BRAF, HER2)»

В 50% случаев причиной приобретенной резистентности к ТКИ EGFR является мутация T790M, приводящая к замене треонина на метионин, который нарушает связывание ингибиторов тирозинкиназы с белком. При наличии T790M рекомендовано назначение осимертиниба. Активация нижележащих вторичных посредников в обход ингибированию тирозинкиназного домена, в том числе активация PI3K и амплификация MET, может быть еще одной причиной развития резистентности к препаратам.

Активирующие мутации в онкогене KRAS представляют собой наиболее частую генетическую аберрацию при аденокарциноме легкого, встречающуюся в 25% случаев. Самой частой мутацией в гене KRAS при аденокарциноме лёгкого является аминокислотная замена в 12 кодоне, реже встречаются мутации в кодоне 13 и 61. Учитывая, что аберрации в гене KRAS представляют собой драйверные мутации, они редко встречаются совместно с изменениями в гене EGFR. Было показано, что пациенты с KRAS-ассоциированным раком легкого резистентны к терапии ингибиторами EGFR, так как мутации в гене KRAS ведет к активации вторичных посредников, находящихся ниже в цепочке сигнального пути, чем белки гена EGFR. Также наличие мутаций в гене KRAS могут служить прогностическим маркером.

Активирующие мутации в BRAF имеют высокую распространённость при меланоме, но они редко встречаются при НМРЛ. Спектр мутаций при НМРЛ значительно отличается от такого при меланоме и колоректальном раке. При НМРЛ мутация V600E, активирующая киназный домен белка, встречается реже, чем при других видах опухолей. При аденокарциноме легкого мутация V600E обнаруживается в 50% случаев от всех BRAF мутаций. Отсутствие мутаций в гене BRAF значительно увеличивает вероятность обнаружения чувствительных к таргетной терапии аберраций в генах EGFR и ALK у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, так как альтерации в перечисленных генах обычно не перекрываются. Наличие мутации V600E в гене BRAF является показанием для назначения BRAF/MEK-ингибиторов (дабрафениб/траметиниб). Стоит отметить, что наличие других мутаций в гене BRAF не является показанием для назначения BRAF/MEK-ингибиторов.

Инсерции в 20 экзоне гена HER2 встречается приблизительно у 1-5% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, преимущественно при аденокарциноме. Рекомендовано проведение тестирования для определения эффективности тирозинкиназных ингибиторов, направленных на рецепторы семейства HER (афатиниб дакомитиниб, нератиниб), так как мутации в гене HER2 ассоциированы с резистентностью к таргетной терапии, хотя инсерция Gly770 чувствительна к данным ингибиторам. Показана чувствительность к стандартной химиотерапии у пациентов с наличием мутаций в 20 экзоне HER2 (Mazières J. et al., 2016). Также определение мутаций в гене HER2 рекомендовано пациентам с метастатическим НМРЛ для возможности проведения персонализированной терапии в рамках клинического исследования.

С какой целью выполняют исследования «Молекулярно-генетическое исследование рака легкого (мутации в генах EGFR, KRAS, BRAF, HER2)»

Тест предназначен для определения наличия активирующих мутаций в генах EGFR, KRAS, BRAF и HER2 для принятия решения о проведении таргетной терапии.

Иммунология легочных опухолей. Антигены рака легкого

Определение перестройки гена ALK при раке легкого методом ИГХ - исследование гистологических препаратов биопсийного материала рака легкого, проводимое с использованием меченных флюоресцирующими веществами антител, которое позволяет выявить наличие в опухолевых клетках продукта экспрессии мутированного гена, ответственного за злокачественную трансформацию.

Определение транслокации гена ALK (иммуногистохимический анализ).

ALK Mutation (Gene Rearrangement), EML4-ALK Fusion Protein, ALK (Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase) Gene Rearrangement, ALK Gene Fusion.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Современные успехи в лечении онкологических заболеваний во многом связаны с обнаружением молекулярных механизмов возникновения и развития злокачественных новообразований, отличающих их от клеток нормальных тканей, и появлением лекарственных препаратов, способных воздействовать на них. Такие лекарства называются таргетными, то есть действующими на определенную "цель" в опухолевой клетке. Они обладают хорошим профилем безопасности, так как в отличие от стандартной химиотерапии практически не действуют на нормальные ткани, а также характеризуются большей эффективностью. Однако назначение таргетных препаратов возможно лишь при обнаружении в опухолевых клетках специфической мишени для их действия. Сравнительно часто патологическим механизмом злокачественной трансформации клеток является нарушение в так называемых сигнальных путях. Сигнальный путь представляет собой цепь, по которой активирующий сигнал от рецептора, располагающегося на поверхности клетки, через несколько внутриклеточных белков передается в ядро. Такие внутриклеточные белки называются тирозинкиназами, их основная роль - передача сигнала от активированного рецептора путем биохимических реакций.

При немелкоклеточном раке легкого в некоторых случаях причиной злокачественной трансформации клеток может быть перестройка в гене, кодирующем одну из рецепторных тирозинкиназ - ALK (anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase - киназа анапластической лимфомы). В норме активация рецептора сигнального пути, в котором участвует ALK, приводит к пролиферации клеток. В гене ALK зашифрована аминокислотная последовательность как активной части фермента, так и белка-регулятора, который контролирует активность тирозинкиназы. Перестройка в гене приводит к тому, что шифр белка регулятора заменяется на другой - чаще всего кодирующий белок EML4. В результате образуется химерный - сливной - ген EML4-ALK. Белок EML4 способен облегчать белковые взаимодействия, поэтому вследствие генной перестройки ALK попадает под регулирующее влияние EML4, становится независимой от возбуждения своих рецепторов и постоянно посылает пролиферативные сигналы, что приводит к неконтролируемому делению клеток.

Транслокации EML4-ALK в клетках рака легкого были впервые выявлены в 2007 году, а через три года появился таргетный препарат, способный ингибировать активность тирозинкиназы ALK - кризотиниб (ксалкори). Встречаемость перестройки EML4-ALK при раке легкого, по разным данным, колеблется от 3 до 13 %.

Наличие в опухолевых клетках химерной тирозинкиназы может быть выявлено при иммуногистохимическом исследовании биоптата или операционного материала опухоли. Для анализа из готового парафинового блока с помощью специального микроножа нарезают тончайшие срезы, которые затем прикрепляют к предметным стеклам и красят рутинными красителями, чтобы было возможно отличить клетки друг от друга и от межклеточного вещества. Затем срезы на стеклах окрашиваются раствором антител, меченных флюоресцирующими метками, специфичными к мутированной ALK. Если в опухолевой клетке присутствует искомый фермент, антитела связываются с ним и при просмотре стекла под специальным микроскопом можно увидеть флюоресценцию, что будет свидетельствовать о положительном результате теста.

Для чего используется исследование?

Для выявления показаний к терапии ингибитором ALK кризотинибом.

Когда назначается исследование?

У пациентов с метастатическим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с отсутствием мутации гена EGFR.

Что означают результаты?

Результат выдается с заключением врача.

Положительный результат - обнаружение флюоресценции, свидетельствующее о наличии в клетках продукта экспрессии мутированного гена;

отрицательный результат - отсутствие флюоресценции.

Что может влиять на результат?

Качество предоставленных парафиновых блоков, опыт и квалификация врача-патоморфолога, так как иммуногистохимический метод не в полной мере стандартизирован и оценка его результатов в некоторой степени субъективна.

Важные замечания

Несмотря на отсутствие транслокации ALK, пациентам может быть показана терапия кризотинибом - при выявлении транслокации гена ROS1, в ходе которой образуется тирозинкиназа, родственная ALK. Исследование проводится у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с отрицательным статусом мутаций EGFR и ALK.

Позитивный и сомнительные результаты иммуногистохимического теста на транслокацию гена ALK обязательно должны быть проверены с помощью молекулярной диагностики - FISH-исследования. При этом кризотиниб может назначаться пациентам с положительным результатом иммуногистохимического исследования без ожидания результатов подтверждающего теста.

Иммунотерапия при раке легкого

Рак легких — одна из самых распространенных злокачественных опухолей. Врачи ежегодно выявляют около 1,8 миллионов новых случаев. Заболевание встречается одинаково часто среди мужчин и женщин. Ежегодно 1,6 миллионов человек погибают от рака легких, и это ведущая причина смертности от онкологических заболеваний.

Каждый пятый онкологический больной погибает от рака легких

Чаще всего опухоль выявляют на поздних стадиях — IIIB и IV. Химиотерапия, лучевая терапия и хирургические вмешательства могут продлить жизнь таких пациентов, но вероятность полного излечения крайне низкая. Несмотря на появление новых, более эффективных, химиопрепаратов, прогноз для многих больных по-прежнему остается неблагоприятным — нередко после лечения происходят рецидивы. Поиск новых методов лечения, которые помогли бы более эффективно бороться с раком легких — очень актуальная задача, стоящая перед современной онкологией. Многие ученые видят большие перспективы в применении иммунотерапии.

Рак легких всегда относили к опухолям, имеющим низкую иммуногенность — в опухолевых клетках очень мало антигенов, которые могли бы стать мишенями для иммунопрепаратов. Тем не менее, исследования показали, что иммунотерапия при раке легких может быть эффективна.

Какие виды иммунотерапии применяются при раке легких?

Существует две основные разновидности рака легких: мелкоклеточный (МРЛ) и немелкоклеточный (НМРЛ). Также встречается мезотелиома — злокачественная опухоль плевры. На данный момент дальше всего удалось продвинуться в применении иммунопрепаратов для лечения немелкоклеточного рака, который встречается в 85% случаев. Но ученые также активно занимаются разработкой новых методов иммунотерапии, которые были бы эффективны против мелкоклеточного рака легких и мезотелиомы.

Существует 4 направления иммунотерапии в лечении рака легких:

моноклональные антитела;
ингибиторы «контрольных точек»;
лечебные вакцины;
адаптивный перенос Т-лимфоцитов.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела — это молекулы, которые прицельно связываются с определенными антигенами опухолевых клеток. Сегодня многие из них применяются для лечения онкологических заболеваний.
Например, Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) утвержден для лечения немелкоклеточного рака легких препарат Бевацизумаб (Авастин). Его мишенью является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭТ, VEGF).

Ингибиторы «контрольных точек»

Применение ингибиторов «контрольных точек» является одним из наиболее перспективных направлений иммунотерапии рака. Эти молекулы блокируют вещества, которые подавляют иммунные реакции. Таким образом, иммунные клетки избавляются от «наручников» и начинают атаковать раковые клетки.

Ипилимумаб (Ipilimumab, Ервой, Yervoy). В 2011 году этот препарат был одобрен для лечения пациентов с метастатической меланомой. В настоящее время Ипилимумаб проходит испытания при НМРЛ и МРЛ.

Ниволумаб (Nivolumab, Опдиво, Opdivo). В марте 2015 года одобрен для лечения пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, устойчивым к химиотерапии.

Пемброзилумаб (Pembrolizumab, Кейтруда, Keytruda). Препарат был одобрен FDA для лечения меланомы в сентябре 2014 года, а для лечения немелкоклеточного рака легкого — в октябре 2014 года.

Лечебные вакцины

Задача лечебных вакцин — активировать B- и T-лимфоциты, чтобы они могли атаковать определенные типы раковых клеток. Для этого в организм пациента вводят соответствующий антиген. Мишенью для лечебных вакцин являются общие или опухоль-специфические антигены, такие как:

MAGE-3 — экспрессируется в 42% случаев рака легких;
NY-ESO-1 — экспрессируется в 30% случаев рака легких;
р53 — мутирует в 50% случаев рака легких.

Адаптивный перенос Т-лимфоцитов

Четвертым направлением иммунотерапии рака легкого является адаптивный перенос T-лимфоцитов. Иммунные клетки, полученные от пациента, подвергают генетической модификации или обработке специальными веществами — таким образом их «обучают» атаковать раковые клетки. Затем Т-лимфоциты вводят обратно в организм. Это повышает иммунный ответ, направленный против опухолевой ткани, и помогает бороться с раком.

Лечение рака легких в «Евроонко»

Ученые, которые занимаются исследованиями в области иммунотерапии рака легкого и других злокачественных опухолей, сталкиваются с рядом сложностей. Далеко не все попытки увенчиваются успехом, не все предположения оказываются верны при проверке на практике. Исследования занимают много времени, требуют больших затрат и задействования многих ресурсов. Самые мощные препараты зачастую имеют серьезные побочные эффекты и могут применяться не у всех пациентов.

Несмотря на это, наука постоянно движется вперед. Иммунотерапия имеет большие перспективы. Многие препараты уже одобрены и успешно применяются в онкологических клиниках — они помогают улучшить прогнозы, продлить жизнь пациентов.

Читайте также: