Х-сцепленная врожденная глухота: клиника и эпидемиология

Обновлено: 03.05.2024

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»;
ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко»

Описание редкого случая наследственной тугоухости с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, ассоциированной с геном POU3F4

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2020;85(4): 65‑69

Врожденная потеря слуха — одна из самых частых наследственных патологий человека, она встречается у 1—2 из 1000 новорожденных. Тугоухость с Х-сцепленным типом наследования встречается в 1—5% случаев всех врожденных нарушений слуха. Обратившийся пробанд (мужчина) имеет больного брата, у обоих прелингвальная несиндромальная нейросенсорная тугоухость IV—V степени. Родители здоровы. Цель исследования — определение причины тугоухости в данной семье и оценка популяционной частоты найденного патогенного генетического варианта. Методом NGS обнаружен патогенный вариант c.907C>T (p.Pro303Ser) в гене POU3F4 (Xq21.1). Это второй случай Х-сцепленной тугоухости (DFNX2, OMIM 304400) в Европе, вызванный вариантом c.907C>T в гене POU3F4. DFNX2-тугоухость проявляется аномалиями развития внутреннего уха, предрасполагающими к явлению «эффект Gusher» — это обильная отоликворея при проведении стапедопластики. У брата был диагностирован вариант c.907C>T в гене POU3F4 в гемизиготном состоянии, у матери — в гетерозиготном состоянии, у отца — не обнаружен. Молекулярно-генетический анализ показал, что генетический вариант c.907C>T в контрольной выборке здоровых индивидов женского пола из популяции ногайцев не выявлен, что предполагает его низкую частоту в популяции.

Дата принятия в печать:

Введение

Врожденное нарушение слуха — одно из частых заболеваний человека, оно встречается у 1—2 из 1000 новорожденных [1—3]. В зависимости от того, какая структура слухового анализатора поражена — звукопроводящая или звуковоспринимающая, вся тугоухость подразделяется на три группы: нейросенсорная (сенсоневральная), кондуктивная и смешанная. Наследственная потеря слуха бывает синдромальной (30—40%) и несиндромальной (изолированной) (60—70%). [4, 5]. Чаще всего встречается аутосомно-рецессивная несиндромальная нейросенсорная тугоухость — в 70—80% случаев наследственного снижения слуха, половина которых вызвана мутациями в гене GJB2 [6].

Тугоухость с Х-сцепленным типом наследования встречается в 1—5% случаев врожденных форм нарушений слуха. По данным разных авторов, ее распространенность составляет 1:50 000—200 000 [7—9]. На сегодняшний день выделяют 7 локусов (DFNX1-7) и 6 генов, ответственных за Х-сцепленно наследуемую тугоухость (см. табл.).

Х-сцепленная несиндромальная тугоухость: гены и их клиническая манифестация [7, 9—12]

Нейросенсорная / прогрессирующая до тяжелой и глубокой

Нейросенсорная либо смешанная / прогрессирующая до глубокой

Нейросенсорная, смешанная / глубокая

Нейросенсорная / прогрессирующая до средней и глубокой

Прогрессирующая слуховая нейропатия

Х-сцепленная тугоухость DFNX2 характеризуется нейросенсорной либо смешанной потерей слуха [13]. Изменения в гене POU3F4 вызывают подавляющее большинство случаев Х-сцепленной тугоухости (DFNX2, OMIM 304400). Описано около 80 патогенных мутаций, приводящих к DFNX2-тугоухости [10, 14]. Ген POU3F4 имеет один экзон, кодирует транскрипционный фактор POU4, который экспрессируется в мезенхимальных клетках развивающейся ушной капсулы и играет жизненно важную роль в нормальном развитии лабиринта [15, 16]. P. Douville и соавт. в 1994 г. показали, что ген Pou3f4 у крыс, называемый Brn-4, экспрессируется во время эмбрионального развития в головном мозге, нервной трубке и слуховом пузырьке уже через 15,5—17,5 дня после зачатия [17].

Кондуктивный компонент DFNX2-тугоухости развивается за счет фиксации стремечка из-за утолщения подножной пластины стремечка, у части пациентов проводящий компонент отсутствует [13, 18].

Нейросенсорный компонент развивается из-за аномалий развития внутреннего уха, препятствующих движению эндолимфы, соответственно препятствующих колебанию волосковых клеток и преобразованию механических колебаний в электрические импульсы. На компьютерной томографии пирамиды височной кости выявляются дилатация внутреннего слухового прохода, неполноценный или отсутствующий модиолюс (стержень улитки), деформирование улитки [18—21]. Данные аномалии предрасполагают к повышенному перилимфатическому давлению во внутреннем ухе. В результате возникает «эффект Gusher» (обильная отоликворея, перилимфатическое фонтанирование). «Эффект Gusher» — редкое, но опасное осложнение при стапедопластике [22—25].

Описаны случаи удачной кохлеарной имплантации у детей с DFNX2-тугоухостью [26]. При проведении данной операции не затрагивается подножная пластина стремечка в отличие от стапедопластики.

Несмотря на то что DFNX2-тугоухость связана с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, заболевание может развиваться и у женщин — облигатных носителей. В большинстве случаев они имеют снижение слуха от легкой до умеренной степени, потеря слуха может быть симметричной и асимметричной [27, 28]. Женщинам, гетерозиготным по мутациям в гене POU3F4, стапедопластика также не рекомендуется.

Пациенты и методы

В ходе генетико-эпидемиологического исследования в Карачаево-Черкесской Республике (КЧР) выявлена семья ногайцев с клиническими признаками врожденной глухоты [29]. Больной 27 лет, глухонемой с рождения, не воспринимает ни разговорную, ни громкую, ни шепотную речь.

При обследовании сурдологом кондуктивный компонент не определен. Тональная пороговая аудиометрия показывает, что звуковой порог у пациента повышен до уровня 90—92 дБ (глубокая степень нейросенсорной тугоухости) с обеих сторон.

Патологии других органов и систем не выявлено, что исключает наличие синдромальных форм наследственной тугоухости. Составлена родословная (см. рисунок), пациент (III:2) имеет больного брата (III:3) с тем же заболеванием — тяжелой прелингвальной тугоухостью (82—90 дБ). У матери (II:2) не наблюдается снижения слуха. Была взята кровь у больного, родного брата и их родителей для проведения ДНК-диагностики заболевания. От компьютерной томографии пирамиды височной кости и более полного обследования семья отказалась.

Цель исследования — определение причины тугоухости в данной семье и оценка популяционной частоты найденного патогенного генетического варианта.

Поиск GJB2-мутаций проводили с помощью метода ПЦР (полимеразной цепной реакции) и анализа ПДРФ (полиморфизма длин рестрикционных фрагментов), секвенирования кодирующей последовательности по Сэнгеру.

NGS (Next generation sequencing — секвенирование нового поколения) проведено в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» на секвенаторе нового поколения ThermoFisher (Ion PGM™ System/Ion S5) методом таргетного секвенирования со средним покрытием не менее 100×.

Молекулярно-генетический скрининг выявленной замены в гене POU3F4 у пациентов из обследуемой семьи и скрининг популяции проводился методом ПЦР-ПДРФ анализа.

Результаты

Поиск частых мутаций в гене GJB2, секвенирование по Сэнгеру кодирующей последовательности гена GJB2 у четырех членов семьи (II:2, III:1,2,3) не выявили изменений.

Продолжая исследование, мы диагностировали вариант c.907C>T в гене POU3F4 у брата пробанда в гемизиготном состоянии (т.е. на единственной Х-хромосоме), у матери — в гетерозиготном состоянии, у отца — не обнаружен (см. рисунок).

Фрагмент родословной семьи с Х-сцепленной тугоухостью, вызванной изменением в гене POU3F4.

Был проведен скрининг здоровой популяции. Выборка состояла из лиц женского пола с нормальным слухом, ногаек по национальности. Носителей замены c.907C>T в гене POU3F4 в контрольной выборке (n=102) не обнаружено.

Клиническая картина заболевания пробанда указывает на врожденную нейросенсорную тугоухость IV—V степени, что совпадает с фенотипом больных, описанных в 1995 году M. Bitner-Glindzicz и соавт. [19]. Y. De Kok и соавт. описывали больных со смешанной тугоухостью, уточняя, что глубокая нейросенсорная глухота иногда маскирует кондуктивный компонент [18]. Мать пробанда (гетерозиготный носитель c.907C>T в гене POU3F4) здорова, хотя в литературе описаны случаи DFNX2-тугоухости, когда облигатные женщины-носители имели различную степень снижения слуха, что может быть связано с избирательной инактивацией одной из Х-хромосом [27, 28].

Благодаря проведенной ДНК-диагностике определена генетическая природа тугоухости в данной семье. Результаты ДНК-диагностики мутаций в гене POU3F4 также важны для медико-генетического консультирования.

Молекулярно-генетический анализ показал, что вариант c.907C>T в контрольной выборке здоровых индивидов женского пола из популяции ногайцев не выявлен, что предполагает его низкую частоту в популяции.

Исследование выполнено при частичной финансовой поддержке РНФ №17-15-01051 и государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ.

Благодарим медицинский персонал Ногайского района КЧР за аудиологическое обследование пациентов, а также сотрудников лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ«Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» О.Л. Миронович, Е.А. Близнец, О.П. Рыжкову, А.В. Полякова за проведенное NGS.

Глухонемота ( Сурдомутизм )

Глухонемота, или сурдомутизм - это врожденное или приобретенное в долингвальном периоде отсутствие слуха, которое препятствует развитию речи. Основные клинические проявления - глухота, немота, искажение голоса, вестибулярные и поведенческие нарушения, чрезмерно развитая мимика. Постановка диагноза основывается на данных исследования звукового восприятия, ABR-тесте, методах нейровизуализации и ДНК-диагностике. Специфическое лечение отсутствует. Реабилитационные мероприятия включают в себя слухопротезирование, изучение языка жестов и артикуляции.

МКБ-10

Общие сведения

Существует две основные формы глухонемоты - врожденная и приобретенная. Второй вариант встречается более чем у 70% от общего количества больных. Свыше 50% случаев врожденной формы заболевания спровоцировано генетическими мутациями. Согласно статистическим данным мировой отоларингологии, распространенность глухонемоты выше на территориях с высокой частотой близкородственных браков. Порядка 35% случаев приобретенной потери слуха происходит на первом году жизни ребенка, 25% - на втором. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Всего на территории Российской Федерации проживает порядка 200 тысяч глухонемых.

Причины глухонемоты

Первопричиной всегда является врожденная или приобретенная в раннем возрасте потеря слуха. Немота возникает вторично в результате неспособности изучать и воспроизводить слова. Врожденная глухонемота может быть спровоцирована следующими факторами:

Врожденные инфекции. Чаще всего это заболевания из группы TORCH-инфекций: токсоплазмоз, краснуха, цитомегалия, герпетическая инфекция, сифилис, гепатит В.
Генетические мутации. Глухота входит в состав более 400 генетических синдромов. Наиболее распространенными являются синдромы Ваарденбурга, Стиклера, Пендреда, Альпорта, брахио-ото-ренальный синдром, нейрофиброматоз II типа, дисплазия Мондини, болезнь Рефсума и недостаточность биотинидазы.
Внутриутробная интоксикация. Врожденное отсутствие слуха может вызывать злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами во время вынашивания ребенка, а также контакт с химическими веществами в условиях производства.

В случаях приобретенной глухонемоты слух у ребенка на момент рождения присутствует, но через короткий промежуток времени резко ухудшается или полностью исчезает. Причиной может быть:

Родовая травма новорожденного. Неправильно выбранный метод родоразрешения и некорректное использование акушерских пособий может привести к повреждению анатомических структур среднего и внутреннего уха, корковых центров головного мозга.
Поражение внутреннего уха, слухового нерва. Рецидивирующий лабиринтит, осложненное течение болезни Меньера, двухсторонний кохлеарный неврит и врожденные аномалии развития внутреннего уха могут становиться причиной нарушения функции кортиевого органа и, как следствие - глухоты.
Ототоксические медикаменты. Потеря слуха может выступать в роли побочного эффекта при приеме антибиотиков из групп полипептидов и полимиксинов, некоторых аминогликозидов и петлевых диуретиков.
Инфекционные заболевания. К глухоте может приводить перенесенный в детском возрасте цереброспинальный менингит, скарлатина, корь, брюшной тиф, сифилис, грипп, дифтерия и коклюш.

Патогенез

Ведущее нарушение при глухонемоте - стойкое ухудшение слуха или его полное отсутствие. Причинами глухоты могут быть структурные аномалии, инфекционные и воспалительные заболевания внутреннего уха или непосредственно звуковоспринимающего аппарата (кортиевого органа), слухового нерва и задних отделов верхней височной извилины - области Вернике. Речевые центры (лобная извилина - зона Брока) и органы артикуляционного аппарата не поражены. При врожденной глухоте ребенок с рождения не воспринимает окружающие звуки, в том числе человеческую речь, что делает невозможным ее изучение - формируется вторичная немота. При потере слуха в возрасте старше 1 года дети уже имеют некоторый словарный запас, но при отсутствии специальных мероприятий по развитию речи приобретенные навыки быстро теряются.

Симптомы глухонемоты

При отсутствии прицельной диагностики слуха у новорожденного заболевание долгое время может оставаться незамеченным. На первых месяцах жизни у детей проявляется рефлекторный плач и крик за счет нормально функционирующих ЦНС и органов речевого аппарата. В норме в возрасте 6-7 месяцев ребенок начинает имитировать речь окружающих и выговаривать первые слоги («ма-ма», «па-па»), а в 1 год его словарный запас составляет порядка полноценных 10 слов. При глухонемоте подобная речевая активность полностью отсутствует, компенсаторно сильно развивается мимика. В некоторых случаях ребенок издает отдельные звуки в попытке имитировать движение губ родителей.

При приобретенной глухонемоте, возникшей у детей старше 2 лет, ребенок резко прекращает воспринимать внешние звуки - не откликается на свое имя, не реагирует на музыку и т. д. В 3-4 года дети могут предъявлять жалобы на шум в ушах или резкую потерю слуха. Одновременно искажается уже сформированная речь - она становится чрезмерно громкой или тихой, скандированной, монотонной. У некоторых детей формируется нетипичный для пола и возраста низкий или высокий тембр голоса. Выраженность вестибулярных расстройств напрямую зависит от этиопатогенетического варианта глухонемоты. Зачастую они ограничиваются плохим чувством равновесия, особенно в условиях темноты или с закрытыми глазами. В возрасте после 3 лет возникают психические нарушения - замкнутость, отчуждение, вспыльчивость и раздражительность. В редких случаях наблюдаются противоположные изменения поведения - чрезмерная веселость, коммуникабельность и подвижность.

Осложнения

Отсутствие речевой активности при глухонемоте сопровождается неправильным функционированием голосового аппарата. В дальнейшем это приводит морфологическим изменениям гортани - неполному смыканию голосовой щели, преждевременному окостенению хрящей и т. д. Это делает невозможным формирование естественного звучания речи даже на фоне ее поддержания и дальнейшего развития. Отсутствие полноценных реабилитационных мер и обучения в специализированных учреждениях делает практически невозможной полноценную адаптацию пациента в социуме.

Диагностика

Диагностика при глухонемоте заключается в исследовании звукопроводящего и звуковоспринимающего аппаратов, изучении структуры височных и лобных отделов коры головного мозга и установлении этиологического фактора. Сложность обследования детей до 2 лет состоит в том, что распространенные тесты с использованием камертона и аудиометра непонятны для ребенка и не дают возможности получить четкие результаты. Таким образом, диагностическая программа включает:

Исследование звукового восприятия.Отоларинголог при осмотре пациента разговаривает с ним с разной громкостью, дает ему звучащие игрушки. Для исключения тактильных ощущений от выдыхаемого воздуха или визуального восприятия движения губ врач использует маску или лист бумаги. При глухоте у ребенка отсутствует какая-либо реакция на окружающие звуки.
ABR-тест. Позволяет оценить функцию проводящих нервов и слухового отдела ствола мозга. При их поражении нервный импульс из внутреннего уха не передается или не воспринимается структурами ЦНС.
Нейровизуализацию.КТ черепа, МРТ височных костей и МРТ головного мозга позволяют выявить структурные или воспалительные изменения в строении звукопроводящей и звуковоспринимающей систем, мозговой коры.
ДНК-диагностику. Изучение структуры ДНК применяется при наличии других симптомов, указывающих на развитие того или иного генетического заболевания.

Лечение глухонемоты

В большинстве случаев восстановить нормальный уровень слуха при условии уже сформировавшегося сурдомутизма невозможно. На ранних этапах прогрессирующего ухудшения звуковосприятия проводится медикаментозное или хирургическое лечение с учетом этиологических факторов. Дети с врожденной глухотой направляются в специализированные воспитательные и учебные заведения. При глухонемоте, сформировавшейся в возрасте 3-5 лет, осуществляется дальнейшее развитие речи при помощи занятий с сурдопедагогом. К реабилитационным мероприятиям относится применение слуховых аппаратов и кохлеарных имплантатов. Эти приборы эффективны при глухоте, возникшей в результате поражения органов звукопроводящей системы или внутреннего уха.

Прогноз и профилактика

Прогноз при глухонемоте неблагоприятный. В подавляющем большинстве случаев потеря слуха - это проявление финальной стадии заболевания, на которой изменения уже необратимы. В дальнейшем дети проходят специальное обучение, направленное на развитие частично сформированной речи или изучение артикуляции и языка жестов. К профилактическим мероприятиям относится медико-генетическое консультирование семейных пар, планирование беременности, антенатальная охрана плода, ранняя диагностика и лечение заболеваний, которые потенциально могут привести к глухоте.

Синдром Ушера ( Синдром Ашера )

Синдром Ушера - это редко встречающееся генетическое заболевание, протекающее с врожденной сенсоневральной тугоухостью, прогрессирующим пигментным ретинитом и вестибулярной атаксией. В зависимости от типа синдрома у пациентов присутствуют следующие признаки: значительная потеря слуха либо глухота, снижение зрения, нарушение равновесия, когнитивные расстройства. Диагностика включает офтальмологическое (визометрия, офтальмоскопия, электроретинография), отоневрологическое (аудиометрия, вестибулярные пробы), генетическое обследование. Лечение направлено на коррекцию слуха (слухопротезирование, КИ), поддержание зрения (вит. А, Е, омега-3).

Синдром Ушера (синдром Ашера) - самая частая причина наследственной слепоглухоты. Его распространенность в популяции оценивается в 3,2-6,2 случая на 100 тыс. населения (по другим данным - 1:6000). Наибольшая заболеваемость отмечается среди евреев-ашкенази, франкоканадцев, испанских аргентинцев, финнов и др. «Первооткрывателем» заболевания считается германский офтальмолог А. фон Грефе. Однако свое «имя» синдром получил в честь британского окулиста Ч. Ушера, который в 1914 г. указал на наследственный характер болезни. Молекулярно-генетические механизмы синдрома были расшифрованы в 1995 г., что открыло широкие возможности для его изучения.

Причины

В настоящее время известно более десятка генов, дефекты которых могут привести к развитию синдрома Ушера. Все эти гены, несмотря на разную локализацию и функцию, входят в состав трансмембранного белкового комплекса, участвующего в перемещении миозина, функционировании фоторецепторов сетчатки, а также волосковых клеток улитки. Наиболее часто мутации обнаруживаются в следующих генах:

CDH23 - «ген глухоты», кодирует белок кадгерин-23;
MYO7A - ген миозина VIIA;
PCDH15 - ген протокадгерина-15;
USH1С - ген гармонина;
USH1G - ген анкириноподобного белка;
USH2A - ген ушерина;
ADGRV1 - ген адгезии G-белка;
CLRN1 - ген кларина-1 и др.

Синдром Ушера наследуется аутосомно-рецессивным путем от обоих родителей, являющихся носителями дефектных генов. Чаще болеют представители закрытых этнических групп, среди которых достаточно часты близкородственные браки.

Белковые продукты, кодируемые названными генами, принимают непосредственное участие в развитии и функционировании рецепторного аппарата сетчатки глаза и внутреннего уха. Генетические мутации приводят к нарушению формирования воспринимающего аппарата - фоторецепторов и волосковых клеток, что сопровождается врожденными или рано дебютирующими нарушениями зрительной, слуховой и вестибулярной функции.

При синдроме Ушера на глазном дне накапливаются гранулы пигмента, которые распространяются от центра к периферии. Со временем происходит сужение полей и снижение остроты зрения. Патология также затрагивает структуры внутреннего уха: отмечается атрофия спирального узла, нервных волокон кортиева органа, сосудистой полоски улитки.

Классификация

Синдром Ушера генетически неоднороден. Выделяют 4 клинических подтипа, различающихся молекулярно-генетическими механизмами, возрастом манифестации и выраженностью симптоматики:

Тип 1. Сопряжен с мутациями в генах MYO7A, CDH23, PCDH15, USH1G, USH1C. Протекает наиболее тяжело. Характерна врожденная глухота или глубокая тугоухость. Вестибулярные нарушения и признаки пигментного ретинита развиваются до 5 лет. Составляет около 30% всех случаев.
Тип 2. Вызывается мутациями USH2A, DFNB31, ADGRV1. Сопровождается непрогрессирующей тугоухостью, ухудшением зрения после 10 лет. Вестибулярная функция не нарушена. Диагностируется примерно у 60% пациентов.
Тип 3. Связан с мутациями гена CLRN1. Протекает с постепенным ухудшением слуха и зрения, часто - с вестибулярной дисфункцией. Изменения сетчатки развиваются после 20 лет. Выявляется у 3% больных.
Тип 4. Атипичный вариант синдрома Ушера. Обусловлен дефектами генов HARS, PDZD7, CEP250, C2orf71, может наследоваться Х-сцеплено.

Симптомы

Классическая клиническая картина развивается при 1-м типе синдрома Ушера. Уже в раннем детстве у ребенка диагностируется тяжелая сенсоневральная тугоухость или полная глухота. Наблюдается задержка психомоторного развития, дети поздно начинают ходить. В дошкольном возрасте обнаруживается зрительная дисфункция: в результате усугубления пигментного ретинита быстро ухудшается периферическое зрение, развивается ночная слепота (гемералопия). Это проявляется затруднением ориентации в темноте, частыми спотыканиями, столкновениями с препятствием (другой человек, дверной проем, мебель).

Возникают вестибулярные расстройства: головокружение, нарушение равновесия, атактическая походка. В некоторых случаях может отмечаться когнитивный дефицит, психозы. При других типах болезни Ушера зрительные и слуховые нарушения развиваются позднее и выражены в меньшей степени; вестибулярный синдром не отмечается.

Нейросенсорная тугоухость и постепенная утрата зрения приводят к глубокой инвалидизации. Дети с синдромом Ушера нуждаются в специальном обучении, психолого-педагогическом сопровождении, создании безопасной окружающей среды. Вестибулярные нарушения могут провоцировать падения, повышать риск травматизма. Вторично страдает речь и интеллектуальная сфера. Одним из частых осложнений является катаракта. Прогрессивное снижение зрения приводит к тому, что к 40-50 годам больные синдромом Ушера могут полностью ослепнуть. В тяжелых случаях возникает слепоглухота.

Поскольку нарушения при синдроме Ушера затрагивают несколько анатомо-функциональных систем, диагностика должна носить мультидисциплинарный подход. Больным необходимы консультации отоларинголога, офтальмолога, генетика, проведение комплексного инструментально-лабораторного обследования:

Офтальмологический осмотр.Визометрия и осмотр глазного дна не всегда позволяют обнаружить начальные признаки пигментной дегенерации сетчатки. В этом отношении наиболее чувствительным тестом является электроретинография, выявляющая изменения еще на доклиническом уровне. По результатам периметрии отмечается концентрическое сужение полей зрения.
Исследование слуха. Степень снижения слуха устанавливается с помощью аудиометрии. Дополнительно регистрируется отоакустическая эмиссия, стволовые ВП, проводится электрокохлеарография. Больного осматривает врач-сурдолог.
Исследование вестибулярного анализатора. Для выявления вестибулярных нарушений выполняется видеонистагмография, вестибулометрические пробы.
Генодиагностика. Проводится секвенирование образцов генетического материала пациента. На основе обнаруженных изменений определяется генетический вариант синдрома Ушера. Также необходимо медико-генетическое консультирование членов семьи.

Дифференциальная диагностика

Синдром Ушера необходимо отличать от других синдромальных и несиндромальных форм глухоты и слепоты, развивающихся при:

врожденной краснухе - врожденная тугоухость, катаракта, ВПС;
синдроме Альстрема - дегенерация сетчатки, сенсоневральная тугоухость, ожирение, СД, кардиомиопатия, нефропатия;
синдроме Халлгрена (акустико-ретино-церебеллярной дегенерации) - пигментный ретинит, катаракта, тугоухость, мозжечковый синдром.

Лечение синдрома Ушера

Консервативная терапия

На сегодняшний день методов полного излечения заболевания не разработано. Все предпринимаемые меры направлены на компенсацию нарушенных функций и замедление течения патологии. Больным синдромом Ушера рекомендовано проведение ежегодных поддерживающих курсов медикаментозной терапии, включающей ноотропы, сосудорасширяющие препараты, антиоксиданты. С целью торможения прогрессирования пигментного ретинита рекомендуется прием больших доз ретинола пальмитата, соблюдение диеты, богатой содержанием витаминов А, Е, ПНЖК.

Способ коррекции слуховой функции подбирается индивидуально. Выбор может быть сделан в пользу слухового протезирования или установки кохлеарного импланта. Для адаптации детей с синдром Ушера к жизни в социуме важна помощь психологов, сурдопедагогов.

Экспериментальное лечение

Сообщается о разработке генной терапии для больных с синдромом Ушера 1 типа. Клинические испытания проходит препарат UshStat, который представляет собой лентивирусный вектор для доставки неповрежденного гена MYO7A. Предполагается субретинальное введение UshStat с целью восстановления функции зрения.

Качество жизни пациентов с синдромом Ушера значительно страдает из-за проблем со зрением и слухом. Около 50% лиц с 1-м и 70% со 2-м типом заболевания сохраняют остроту зрения от 20 до 40% на обоих или одном глазу. Больным необходимо пожизненное соблюдение диеты, защита глаз от ультрафиолета. Профилактика заключается в проведении генетических консультаций и лабораторного тестирования в семьях, где имеются случаи данного заболевания. Возможна пренатальная диагностика синдрома Ушера.

1. Изучение интерактома при синдроме Ашера в российской популяции для выбора приоритетных патогенетически ориентированных терапевтических подходов/ Иванова М.Е , Атарщиков Д.С. , Демчинский А.М. , Стрельников В.В. , Бар Д. , Порядин Г.В. , Балашова Л.М. , Салмаси Ж.М.// РМЖ «Клиническая Офтальмология». - 2019. - №4.

3. Этиологические аспекты врожденной тугоухости/ Коноплев О.И. и др./ Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2019.

Наследственная тугоухость

Наследственная тугоухость - одна из форм врожденного нарушения слуха, обусловленная генетическими мутациями и по этой причине способная передаваться по наследству от родителей потомству. Симптомами данного состояния являются ослабление слуха различной степени тяжести, нередко возникающее в первые месяцы и годы жизни ребенка (очень редко - после 6-ти лет), а также вторичные речевые нарушения. Диагностика наследственной тугоухости осуществляется на основании данных аудиометрических исследований (аудиометр, звукореактотест), наследственного анамнеза больного и молекулярно-генетического анализа. Специфического лечения наследственной тугоухости не существует, больным нередко требуется обучение в специализированных центрах и реабилитация.

Наследственная тугоухость - широкая группа различных генетических заболеваний, которые сопровождаются ослаблением слуха вплоть до полной глухоты (в зависимости от формы патологии). Этими заболеваниями обусловлено более половины случаев раннего ослабления слуха - остальные варианты являются следствием пренатального повреждения плода или приобретенной в раннем детстве тугоухости. Подобные состояния известны очень давно. Они активно изучались отоларингологами, неврологами, а в XX веке и врачами-генетиками, которые смогли определить наследственную природу у части подобных заболеваний.

Было также обнаружено, что одни разновидности наследственной тугоухости обнаруживаются в сочетании с иными симптомами генетического заболевания (синдромальные формы), а другие типы проявляются только нарушениями слуха (несиндромальные формы). Дальнейшие исследования наследственной тугоухости показали наличие огромного количества разновидностей заболевания, что потребовало создания сложной классификации данного состояния в зависимости от его типа, механизма повреждения органа слуха, типа наследования и других факторов. Наследственная тугоухость является достаточно распространенной патологией - по некоторым данным, ее встречаемость составляет 1-2 случая на 1000 новорожденных.

Причины и классификация наследственной тугоухости

Все формы наследственной тугоухости делятся по следующим признакам: сочетанию с другими нарушениями в рамках одной генетической патологии (синдромальные и несиндромальные формы), механизму передачи потомству (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные), причине нарушения слуха (кондуктивная, сенсоневральная и смешанная тугоухость). Кроме того, клиницисты разделяют все случаи заболевания по степени ослабления слуха (легкая, умеренная, умеренно-тяжелая и глубокая) и возрасту появления нарушений относительно развития речи (прелингвальная и постлингвальная). Сложность классификации всех форм наследственной тугоухости обусловлена тем, что данное состояние может быть следствием огромного количества различных генетических мутаций, которые, к тому же, способны приводить к неодинаковым фенотипическим проявлениям патологии.

Несиндромальные формы наследственной тугоухости являются наиболее распространенными вариантами данного состояния - в различных популяциях ими обусловлено от 60 до 80% всех случаев врожденных нарушений слуха, передающихся по наследству. Обычно (порядка 75-80%) это аутосомно-рецессивные патологии, обусловленные мутацией гена GJB2, расположенного на 13-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием коннектин-26, участвующий в формировании межклеточных связей в нейросенсорном аппарате внутреннего уха. В результате мутации у гомозигот данный протеин не образуется вообще или содержит в себе определенный дефект. Это становится причиной выраженной (чаще всего глубокой) прелингвальной наследственной тугоухости сенсоневрального характера. Другие гены, дающие схожую клиническую картину, пока досконально не изучены.

Доминантные формы несиндромальной наследственной тугоухости практически всегда представляют собой аллельные варианты других генетических заболеваний, которые, помимо прочего, характеризуются нарушениями слуха. Они составляют примерно 20% от всех случаев несиндромальных поражений слухового аппарата. Так, одна из форм доминантной наследственной тугоухости (DFNB18) обусловлена мутацией гена USH1C, расположенного на 11-й хромосоме. Продуктом экспрессии данного гена является белок PZD, принимающий активное участие в формировании волосковых клеток и других компонентов внутреннего уха. Мутация USH1C также ответственна за некоторые варианты синдрома Ушера (тип 1С).

Доминантная несиндромальная наследственная тугоухость типа DFNB12 вызывается дефектом гена CDH23, локализованного на 10-й хромосоме. Он кодирует один из основных белков-кадгеринов, которые участвуют в формировании множества нейроструктур и органов чувств, поэтому мутации CDH23 проявляются не только нарушениями слуха, но и синдромом Ушера 1D, пигментной ретинопатией и другими подобными состояниями. Аналогично аллельными заболеваниями являются доминантная наследственная тугоухость DFNB4 и синдром Пендреда, обусловленные мутацией гена SLC26A4, расположенного на 7-й хромосоме. Продуктом экспрессии данного гена является один из трансмембранных анионных каналов под названием пендрин, наиболее часто встречающийся в органе слуха, щитовидной железе и некоторых других органах. Большинство доминантных форм наследственной тугоухости развиваются уже после формирования речи у ребенка.

Намного более редкими (порядка 1-3% от всех случаев) являются формы наследственной тугоухости с Х-сцепленным механизмом наследования. Наиболее распространенным вариантом такой патологии выступают мутации гена POU3F4, который кодирует важный фактор транскрипции, необходимый для экспрессии других протеинов (досконально не изученных), участвующих в формировании органов слуха. Нарушение функционирования этого органа чувств в данном случае имеет кондуктивный характер и обусловлено аномальным циркулированием перилимфы. Приводить к Х-сцепленной наследственной тугоухости могут и мутации гена PRPS1, который кодирует последовательность одного из ферментов (фосфорибозилпирофосфат синтетазу-1) - патогенез развития нарушений слуха при этом пока остается неясным. Самой редкой описанной формой наследственной тугоухости становятся мутации гена MTRNR1, который локализован не в ядре клетки, а в митохондриальной ДНК - по этой причине заболевание передается только по женской линии или от матери детям.

Симптомы наследственной тугоухости

Главным проявлением наследственной тугоухости, как можно понять из названия патологии, является снижение слуха различной выраженности и характера. Симптомы заболевания нередко появляются в раннем детстве (прелингвальное развитие), при этом в конечном итоге может страдать развитие речи - наблюдается прямая корреляция между степенью снижения слуха и задержкой или недоразвитием речевого аппарата. Столь раннее возникновение наследственной тугоухости может указывать на аутосомно-рецессивный характер данной патологии. Постепенное постлингвальное снижение слуха (после 6-8 лет) чаще всего имеет аутосомно-доминантный характер наследования. При проведении аудиографии можно определить степень наследственной тугоухости, а также ее частотность (звуки какой именно частоты слабее всего воспринимает больной). В отдельных случаях ослабление слуха может происходить во взрослом возрасте.

Помимо собственно снижения слуха различные формы наследственной тугоухости могут проявляться и другими симптомами. Наиболее частым из них является дисфункция вестибулярного аппарата, обусловленная анатомической и функциональной близостью органов слуха и равновесия. Кроме того, могут наблюдаться признаки других генетических и врожденных пороков: нарушения со стороны щитовидной железы, кожных покровов (гиперкератозы, псориаз), мочевыделительной системы, органов зрения. Это наиболее характерно для синдромальных форм наследственной тугоухости: болезни Ваарденбурга, болезни Стиклера, болезни Ушера, болезни Пендреда и ряда других. Всего описано более 400 генетических патологий, которые могут проявляться синдромальной наследственной тугоухостью.

Диагностика и лечение наследственной тугоухости

Для определения наследственной тугоухости используют традиционные отоларингологические методики: аудиометрию, осмотр слуховых ходов, ответ слухового отдела ствола мозга (так называемая BAYER-методика), вызванную отоакустическую эмиссию. Поскольку в большинстве случаев данная патология определяется в детском возрасте, аудиометрия нередко производится в игровой форме. При наследственной тугоухости разных типов может определяться как нарушение воздушной проводимости звуковых колебаний (особенно при кондуктивных механизмах развития заболевания), так и сочетанное снижение костной и воздушной проводимости. Определенную роль в диагностике патологии могут играть аномалии развития органов слуха - например, широкий водоворот преддверия при несиндромальной наследственной тугоухости 4-го типа (DFNB4) или синдроме Пендреда.

Снижение слуха может отмечаться как в отношении определенных звуковых частот, так и в широком диапазоне колебаний. Выраженность нарушений также довольно сильно варьируется при различных формах наследственной тугоухости. При сенсоневральном механизме поражения будет отмечаться уменьшение активности импульсов в слуховом нерве, что определяется при проведении электрофизиологических исследований. Задержка речевого развития обнаруживается при прелингвальных формах наследственной тугоухости. Для ряда типов заболевания (например, обусловленных мутациями генов GJB2, SLC26A4, POU3F4) в качестве диагностики используют методы современной генетики - секвенирование последовательности генов для выявления мутаций.

Лечение наследственной тугоухости, как правило, сводится к подбору слуховых аппаратов различного типа, которые следует начать использовать как можно ранее для предупреждения патологии развития речи. В некоторых случаях при изолированных кондуктивных поражениях органов слуха может быть проведена хирургическая коррекция, однако ее результаты неоднозначны. Большинство форм наследственной тугоухости редко прогрессируют до абсолютной глухоты, поэтому пожизненное применение слуховых аппаратов обеспечивает приемлемое для больного качество жизни.

Прогноз и профилактика наследственной тугоухости

Прогноз наследственной тугоухости относительно выздоровления неблагоприятный - в большинстве случаев снижение слуха сохраняется на протяжении всей жизни. Крайне медленное прогрессирование симптомов или даже отсутствие прогрессирования позволяет использовать слуховые аппараты. В тех случаях, когда у ребенка была поздно выявлена прелингвальная тугоухость, может потребоваться коррекция дефектов речи у логопеда. Для ряда синдромальных форм наследственной тугоухости у детей прогноз во многом зависит от сопутствующих нарушений и пороков развития. Для профилактики этого состояния используют методы генетической пренатальной диагностики, а также выявление носительства дефектных генов (при рецессивных и Х-сцепленных типах заболевания) с последующим медико-генетическим консультированием родителей перед зачатием.

Врожденная глухота

Глухота может быть врожденной или приобретенной после рождения.

Разница между ними состоит в том, что при врожденных формах глухоты и тугоухости происходит внутриутробное нарушение формирования органов слуха у плода, а приобретенные формы являются последствием повреждения или воздействия различных неблагоприятных факторов на нормально сформированные органы слуха.

Различают следующие виды врожденной глухоты:

Причины ненаследственной врожденной глухоты и тугоухости

Причины, которые могут привести к врожденнной ненаследственной патологии слуховых органов, весьма разнообразны. В зависимости от того, какой отдел органа слуха подвергся патологическому воздействию, может возникать кондуктивная, сенсоневральная или смешанная форма глухоты или тугоухости. Степень нарушения слуха также может быть различной, от легкого снижения до полной глухоты, в зависимости от силы и продолжительности действия патогенного фактора, а также от сочетания различных повреждающих факторов. Ненаследственная врожденная глухота может развиться по следующим причинам:

· при патологическом течении беременности - тяжелом токсикозе, нефропатии, резус-сенсибилизации, анемии, угрозе прерывания и т.д.;
· вследствие перенесенных во время беременности вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний - герпетической и цитомегаловирусной инфекции, гриппа, краснухи, токсоплазмоза;
· при курении, употреблении алкоголя и наркотиков в время беременности, а также при воздействии радиации и различных токсических промышленных и сельскохозяйственных веществ;
· при соматических заболеваниях матери - болезнях почек, сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете и др.;
· вследствие лечения матери во время беременности препаратами, оказывающими ототоксическое действие - антибиотиками аминогликозидового ряда, салицилатами и диуретиками;
· при воздействии различных неблагоприятных факторов в процессе родов, приводящих к внутричерепной родовой травме или асфиксии новорожденного:

-преждевременных, стремительных или затяжных родах;
- тазовом, ягодичном или лицевом предлежании плода;
- хирургических пособиях в родах с помощью акушерских щипцов и вакуум-экстрактора;
- отслойке плаценты, кровотечении в родах и т.д.

Повреждение органов слуха по различным причинам в раннем постнатальном периоде также относят к врожденной глухоте.

Причины наследственной врожденной глухоты

Наследственная форма врожденной глухоты обусловлена генетическими аномалиями, передающимися от родителей к детям и далее, из поколения в поколение. Дети наследуют от родителей устойчивые поломки в генетическом аппарате, из-за чего происходит неправильное формирование органов слуха еще во внутриутробном периоде. Степени глухоты при наследственных ее формах также могут быть различными - с наличием остаточного слуха до тотальной глухоты.

Лечение врожденной глухоты

К большому сожалению, эффективных способов предотвращения врожденных форм глухоты, в настоящее время нет. Поэтому так важна профилактика нарушения слуха в период внутриутробного развития. Для этого будущая мама должна выполнять рекомендации врача и заботиться о своем здоровье и здоровье будущего малыша.

Обязательные в российских роддомах скрининговые исследования новорожденных помогают выявить нарушения слуха и начать лечение глухоты на ранних этапах.

В комплексной реабилитации детей с врожденной глухотой и тугоухостью применяются методы электроакустической коррекции слуха с помощью слуховых аппаратов и кохлеарных имплантов, а также сурдопедагогическая, дефектологическая помощь, развитие коммуникативных функций и социальной ориентации.

Читайте также: