Гливек (Glivec, Gleevec) в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии, эффективность
Обновлено: 19.05.2024
1 ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого», Красноярск
Разработка препарата иматиниб мезилат является переломным этапом в лечении больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), особенно в хронической фазе болезни. В данное исследование включено 32 больных ХМЛ в хронической фазе. В хронической фазе болезни вероятность общей выживаемости составила 90,6 %, вероятность прогрессирования в фазу акселерации и бластного криза 9,4 %, а вероятность достижения цитогененического ответа в 93,7 %, полного цитогенетического ответа - 50 %. В исследовании выявлены факторы, неблагоприятно влияющие на эффективность терапии гливеком у исследуемых больных. Наше исследование подтверждает высокую эффективность и низкую токсичность гливека у больных ХМЛ в хронической фазе. Выделение больных с неблагоприятными прогностическими признаками необходимо для своевременного увеличения дозы препарата или решения вопроса о переводе на другие альтернативные методы лечения.
1. Волкова М.А. // 50 лет современной терапии хронического миелолейкоза: материалы VII Рос. онкологической конференции. - М., 25-27 ноября 2003. - С. 11-16.
2. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / А.Ю. Зарицкий, Э.Г. Ломайа, О.Ю. Виноградова и др. // Гематол. и трансфузиол. - 2007. - Т. 52, № 2. - С. 13-17.
3. Российский регистр больных хроническим миелолейкозом / А.Г. Туркина, О.Ю. Виноградова, Н.Д. Хорошко, А.И. Воробьев // Гематол. и трансфузиол. - 2007. - Т. 52, №2. - С. 7-11.
4. Deininger M., Buchdunger E., Druker B.J. The development of as therapeutic agent for chronic myeloid leukemia // Blood - 2005. - Vol. 105(7) . - P. 2640-53.
5. Druker B.J., Lydon N.B. Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia // J.Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 3-7.
6. Deininger M.N. Chronic myeloid leukemia. Management of early stage disease // J. Hematology. Am. Soc. Hematol. - 2005. - P. 174-182.
7. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia / B.J. Druker,
8. Pinkel D., Straume T., Gray J.W. Cytogenetic analysis using quantitative, high-sensitivity, fluorescence hybridization // Proc Natl Acad Sci USA - 1986. - Vol. 83(9). - P. 2934-8.
9. Standartisation and quality control studies of «real-time» quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residul disease detection in leukemia / J. Gabert, E. Beillard, V.H. van der Velden et al. // A Europe Against Cancer program. Leukemia - 2003 - Vol. 17. - P. 2318-57.
10. Imatinib induces durable hematoligic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of phase 2 study / M. Talpas, R. Silver, B.J. Druker, et al. // Blood - 2002 - Vol. 99. - P. 1928-37.
11. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. // J. Am Stat Assoc. - 1958. - Vol. 53. - P. 457-61.
12. Schindler T., Bornmann W., Pellicena P. et al. Structual mechanism for STI 571 inhibition of abelson tyrosine kinas // Science. - 2000. - Vol. 289. - P. 1857-1859.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующиеся неуклонным прогрессированием и нарастающей резистентностью к проводимой терапии. В течение заболевания выделяют доброкачественную моноклоновую (хроническую) и терминальную поликлоновую стадии бластной трансформации, начальный период терминальной фазы называют фазой акселерации.
За последние десятилетия лечение ХМЛ претерпело радикальные перемены по меньшей мере дважды. В 90-х годах ХХ века на смену терапии миелосаном и гидроксимочевиной, обеспечивающих выживаемость 1-5 % [1], пришло лечение интерфероном-α (ИФН-α). Этот препарат впервые позволил получать цитогенетические ответы. К концу 90-х годов ИФН-α, как в сочетании с цитозин-арабинозидом (Ara-C), так и без него, стал общепризнанным стандартом лечения [2; 3], однако выживаемость составила не более половины пролеченных [1]. В самом начале ХХI века в клинической практике появился препарат нового поколения, который специфически блокирует активность онкобелка BCR-ABL, вызывает трансформацию нормальных стволовых клеток в лейкемические, то есть влияет на первопричину болезни - гливек (imatinib mesylat, STI 571, «Novartis Pharma AG», Швейцария) [4]. В основе его действия лежит блокирование участков тирозинкиназы, ответственных за связывание с АТФ, что приводит к нарушению передачи сигнала и остановке пролиферации или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих тирозинкиназу BCR-ABL [12]. Гибель преимущественно патологических клеток обеспечивает высокую эффективность и низкую токсичность проводимой терапии [5; 6].
Материалы и методы исследования
С апреля 2005 года по декабрь 2009 года в исследование было включено 32 пациента (14 мужчин, 18 женщин) с ХМЛ в хронической фазе заболевания в возрасте от 21 до 72 лет (медиана 50 лет), получавших терапию в городском гематологическом отделении ГКБ № 7 г. Красноярска. Анализ результатов выполнен по текущим данным на декабрь 2009 года. Сроки наблюдения за больными составили от 1 до 120 месяцев (медиана 44 месяца). Продолжительность заболевания до начала терапии иматинибом была от 0 до 96 месяцев (медиана 17 месяцев). Предшествующее лечение другими противоопухолевыми препаратами получали 21 больной (65,6 %).
Лечение иматинибом в основном проводилось в амбулаторных условиях. Лечение начинали со стартовой дозы 400 мг/сут. При недостаточном первичном ответе на терапию или потере полной клинико-гематологической и/или полной цитогенетической ремиссии в процессе лечения дозу эскалировали до 600 и до 800 мг/сут. При появлении признаков прогрессии ХМЛ больные переводились на другие методы лечения (нилотиниб (тасигна)).
Гематологическая и негематологическая токсичность III-IV степени служила основанием для прерывания терапии. Прием иматиниба возобновлялся после купирования осложнений в соответствии с общепринятыми рекомендациями [7].
Динамику ответа на терапию оценивали на основании общего осмотра больного, данных клинического и биохимического анализов крови (в течение 1 месяца еженедельно, далее ежемесячно), морфологического и цитогенетического анализа костного мозга (через первые 3 месяца, далее каждые 6 месяцев) и уровня экспрессии гена BCR-ABL по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) через первые 3 месяца после констатации полного цитогенетического ответа (ПЦО) и далее каждые 6 месяцев.
Цитогенетические исследования проводились прямым методом и культивированием клеток с равномерным и G -дифференциальным окрашиванием хромосом. Молекулярно-генетический анализ осуществлялся методом обратно транскриптазной ПЦР (гематологический научный центр, г. Москва) [8; 9].
Достижение полного гематологического ответа (ПГО) определяли по следующим критериям: отсутствие клинической симптоматики и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста, нормализации показателей периферической крови (лейкоциты < 9∙109/л, тромбоциты >100∙109/л), нормализации размеров селезенки [10].
Полный молекулярно-генетический ответ соответствовал отсутствию транскрипта BCR-ABL, большой - снижению уровня в 1000 раз по сравнению с уровнем экспрессии BCR-ABL до начала терапии.
Показатели общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) рассчитаны методом Каплана-Майера [11]. Под неблагоприятными событиями при расчете показателей БСВ рассматривали потерю ПГО, полного или большого ЦО, прогрессию заболевания в бластный криз и смерть вследствие любой причины.
Оптимальная статистика представлена абсолютными значениями и процентными долями учетных признаков. Для определения статистически значимых различий применялся точный критерий Фишера. Определение связи между выборками осуществлялось с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Уровень значимости для отвержения или принятия нулевой гипотезы принят при р < 0,05. Расчеты осуществлялись с использованием программы «Биостатистика», версия 4.03.
Результаты исследования и их обсуждение
ПГО был достигнут у 30 (93,7 %) человек. Среди них ПЦО получен у 16 (53,3 %) пациентов, частичный у 8 (26,7 %), малый - у 2 (6,7 %), минимальный - у 4 (13,3 %).
ПГО оставался стабильным (длительность более 12 месяцев) у 24 (80 %) больных.
У 4 (13,3 %) больных констатирована потеря ПГО, что сочеталось с потерей ПЦО.
Частичный гематологический ответ (ЧГО) получен у 2 (6,3 %) больных, цитогенетического ответа у них не наблюдалось.
Полный цитогенетический ответ (ПЦО) получен у 16 (50 %) больных, из них ранний - у 13 (43,3 %) больных. Медиана достижения ПЦО составила 3 месяца. Максимальная продолжительность терапии, потребовавшаяся для достижения ПЦО - 30 месяцев. Потери ПЦО ни у одного больного не наблюдалось.
Частичный цитогенетический ответ (ЧЦО) был получен у 8 (25 %) больных, малый цитогенетический ответ - у 2 (6,3 %) больных, минимальный - у 4 (12,4 %) больных. У 2-х больных (6,3 %) больных ЦО не наблюдался (табл. 1).
У 4 (30,7 %) больных (2 с частичным, 1 с минимальным, 1 с малым ЦО) в сроки от 29 до 50 месяцев терапии, цитогенетический ответ был потерян. Из них трое переведены на лечение тасигной (препарат второго поколения ингибиторов тирозинкиназ), 1 больная умерла вследствие прогрессирования заболевания и перехода в бластный криз через 34 месяца терапии.
У 13 (81,3 %) из 16 больных с полным ЦО достигнут молекулярно-генетический ответ. Частичный молекулярный ответ получен у 3 (18,7 %) больных.
В результате 5-летней терапии иматинибом больных в поздней хронической фазе ХМЛ ОВ составила 90,6 %, БСВ - 75 % (рисунок). Основными причинами снижения БСВ были потеря ПГО у 4 больных (13,3 %), ЦО у 4 больных (30,7 %), прогрессии болезни в бластный криз у 1 3,1 %), смерти вследствие любой причины у 3 (9,4 %).
Материалы конгрессов и конференций
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) в фазе стабильности характеризуется массивной экспансией клеток миелоидного ряда, сохраняющих способность к дифференциации и контролю с помощью цитостатиков и миелоксана (милераном), гидроксимочевины (гидреа) и интерферонов a (реаферон, реальдирон, интрон, велферон, роферон и др.). Однако, так или иначе, ХМЛ, несмотря на порой весьма длительное течение, до сих пор является принципиально неизлечимым заболеванием ввиду возникновения в различные сроки (в среднем через 3 года от начала) бластного криза, протекающего по типу острого лейкоза (миелоидного или лимфобластного) и требующего специального лечения.
При миелоидном варианте бластного криза (примерно у 2/3 больных) ответ на индукционную химиотерапию составляет всего 20%. У больных с лимфоидным (лимфобластным) типом, встречающимся в среднем в 1/3 случаев, ответ на химиотерапию доходит до 50%, но ремиссии при этом крайне непродолжительны.
Фактически, лишь аллогенная трансплантация костного мозга (стволовых клеток) считается до сих пор наиболее эффективным путем лечения ХМЛ прежде всего при бластном кризе, но оказывается возможной только у 20-25% больных (возрастной фактор, подбор адекватного донора, экономические проблемы и др.). Вместе с тем, даже при этом методе лечения бластного криза 5-летняя выживаемость не превышает 6% (Gratwohl A. et.al., 1996; Clift R.A. et.al., 1996; Druker B. et.al., 2001). ruker B. et.al., 2001). _ Clift R.A. et.al., 1996; D_, даже при этом методе лечения бластного криза 5-летняя выживаемость не превышает 6% прежде всего при бластном кризе, но оказывается возможной только у 20-25% больных (возрастной фактор).
Изучение патогенеза ХМЛ с учетом давно известного факта хромосомных нарушений при указанном заболевании, а именно обнаружение в результате соматической мутации специфической хромосомной транслокации между 9 и 22-ой хромосомами (9; 22) с появлением т.н. Филадельфийской (Ph) хромосомы, встречающейся у подавляющего большинства больных, выявило, что этот процесс сопровождается образованием протеинов р 185 и р 210 как продуктов гена bcr-abl с отчетливым онкогенным действием.
Один из упомянутых bcr-abl протеинов р 210 встречается у 95% больных ХМЛ и 20% взрослых при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), р 185 - примерно у 10% при ОЛЛ. Оба химерических bcr-abl протеина обладают тирозинкиназной активностью, которая, как выяснено, обуславливает их трансформирующее влияние на лейкопоэз и способность в эксперименте индуцировать ХМЛ у мышей.
Исходным для попыток коррекции описываемых молекулярных нарушений в качестве метода терапевтического воздействия при ХМЛ явилось положение о том, что последние следует расценивать как причину возникновения ХМЛ, а тирозинкиназную активность bcr-abl протеинов - как "мишень" для вмешательства с помощью фармакологических агентов-ингибиторов фермента тирозинкиназы. Один из первых шагов в этом направлении был сделан в Р. Yaish (1988), синтезировавшим т.н. тирфостины (tyrphostins) в качестве специфических ингибиторов различных тирозинкиназ.
Позднее в классе 2-фениламинопиримидинов путем скрининга на основе изучения структуры связующего АТР-радикала протеинкиназ был отобран новый препарат СGP 57148, обладающий наиболее выраженной и избирательной ингибирующей активностью в отношении bcr-abl протеин-тирозин-киназ (Anafi M. et.al., 1993; Druker B. et.al., 2001). Этот препарат, переименованный впоследствии в STI 571 (Signal-Transduction Inhibitor") (Glivec, Novartis, Basel) обнаружил в эксперименте ряд ожидаемых свойств, которые могли рассматриваться при малой его токсичности в качестве предпосылки для неотложных клинических испытаний при ХМЛ.
Препарат STI 571, в частности, подавлял in vitro пролиферацию клеточных линий, позитивных по bcr-abl, ингибировал на 92-98% колониеобразование клеток периферической крови и костного мозга от больных ХМЛ, рост bcr-abl-позитивных опухолей при инокуляции животным, не влияя на нормальные структуры и функции гемопоэза.
Не меньший интерес представляют результаты пилотного исследования по II фазе, проведенного в группе из 58 больных (35 мужчин и 23 женщин в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст - 48 лет) в состоянии бластного криза (в 66% случаев - миелобластного, в 17% - лимфоидного или также у 17% в виде острого Ph-хромосомного позитивного лимфобластного лейкоза). Условием отбора всех больных служило обнаружение Рh-хромосомы.
Предыдущая безуспешная терапия по поводу острого лейкоза проводилась у 42% больных с миелобластным типом криза и у 70% - с лимфобластным. Большинство больных (50 из 58) получали STI 571 внутрь в дозе 400-500 мг/сут. (n=17) или 600-1000 мг/сут. (n=33). В последнем случае дозы 800-1000 мг/сут. разделялись на 2 приема. Дополнительно применялся аллопуринол. Перерыв в лечении осуществлялся только при клеточности костного мозга менее 10% нормы до повышения абсолютного числа нейтрофилов >1000 в 1 мм3 (без модификации доз при тромбоцитопении).
Общий ответ на лечение составил при миелобластном кризе - 55% (у 21 из 38 больных), в т.ч. в 19% (4/21) в виде полной ремиссии, при лимфобластном - 70% (14 из 20), в т.ч. у 4 из 14 (28,5%) - с полной ремиссией. Снижение числа бластов на 50% и более отмечено у 46 из 58 (79%) больных, начало ответа наблюдалось уже через 1 неделю.
Продолжительность лечения колебалась в пределах 1-349 дней (в среднем 74 дня). Рецидивы возникли у 9 из 21 (43%) больных с миелобластным кризом через 42-194 (в среднем - 84) дня; 7 больных при прослеживании в пределах от 101+ до 349+ дней оставались в ремиссии (5 больных были исключены из наблюдений). При лимфобластном кризе рецидивы возникли у 12 из 14 (86%) больных в сроки от 42 до 193 дней (медиана - 58 дней).
Побочные эффекты оказались несколько более выраженными, чем в предыдущем исследовании, но не угрожающими жизни: нейтропения 3-4 степени - у 26-40%, тромбоцитопения 3-4 степени - у 36-33% больных без существенной зависимости от суточной дозы. Общая токсичность (3-4 степени), помимо гематологической, имела место в виде тошноты (55%), рвоты (41%), отеков (41%), миалгии (21%), диареи (17%), кожных сыпей (17%), головокружения (10%) и анорексии (10%).
Весь комплекс проведенных исследований указывает на то, что STI 571 является, несомненно, эффективным препаратом для лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластного криза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных "поломок" с регрессией клинических и гематологических проявлений болезни. Препарат STI 571 (Glivec), (Glivec), есомненно, эффективным препаратом для лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластного криза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных "поломок" с регрессией клинических и гематологических проявлений болезни.
Преп (Glivec), есомненно, эффективным препаратом для лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластного криза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных "поломок" с регрессией клинических и гематологиSTI 571 продляет жизнь больным ХМЛ, не отвергается применение аутологичной трансплантации стволовых клеток. Вместе с тем, создаются перспективы повышения эффективности последней при комбинации с STI 571 т.к. препарат отчетливо понижает количество бластов на 50% более чем у 79% больных даже при отсутствии регистрируемой по общепринятым критериям ремиссии.
Исходя из данных о механизме действия STI 571, представляется отнюдь не лишним вопрос о том, возможен ли терапевтический эффект его при других злокачественных опухолях. Только что опубликованы сведения о выраженном эффекте STI 571 у больного с абсолютно инкурабельной стромальной опухолью желудка с метастазами, что можно связать с влиянием препарата на с-kit тирозинкиназу (Joensuu H. et.al., 2001). Несмотря на то, что селективность влияния STI 571 на молекулярном уровне не позволяет рассчитывать на широкий спектр противоопухолевой активности, начатые клинические испытания препарата при новообразованиях других локализаций (рак легкого, предстательной железы, опухоли головного мозга), вполне оправданы.
В 2003 г. исполняется 50 лет со времени появления в терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) миелосана - первого препарата, реально изменившего картину заболевания.
Хронический миелолейкоз - первый из описанных лейкозов человека. В 1845 г. появились публикации D. Craige, а затем J.Bennett с описанием больных с увеличением селезенки и печени и с большим количеством «гнойных телец» в крови, а выдающийся немецкий патолог R. Virchow представил подробное описание клинико-морфологической картины заболевания, связав воедино изменения крови и внутренних органов.
Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты в 1865 г., когда немецкий врач Lissauer сообщил о двух пациентах, у которых удалось добиться уменьшения размеров селезенки и улучшения самочувствия с помощью фовлерова раствора мышьяка. Мышьяк оставался единственным средством лечения ХМЛ до начала XX столетия, но его применение лишь на короткий срок уменьшало симптомы заболевания, не влияя на продолжительность жизни.
Позже делались попытки использования бензола, уретана, радиоактивного фосфора, но все эти средства давали незначительный и кратковременный эффект при очень плохой переносимости.
В 1902 г. W. Pusey впервые для лечения ХМЛ с успехом применил облучение селезенки. Сокращение размеров селезенки и исчезновение дискомфорта, нарушения функции желудочно-кишечного тракта и почек явились причиной того, что до середины ХХ столетия облучение селезенки было единственным методом лечения ХМЛ. Однако эффект всегда был кратковременным, а при повторных курсах терапии не столь полным. Больной ХМЛ в большинстве случаев уже на втором году заболевания терял работоспособность, а к третьему году становился инвалидом, нуждающимся в постороннем уходе и вынужденным большую часть времени проводить в постели.
В 1924 г. появилась работа G. Minot и соавторов, в которой было показано, что средняя продолжительность жизни больных, леченных рентгенотерапией, составила 42 мес., а больных, получавших лишь симптоматическое лечение, - 36,5 мес. В течение десятилетий эта работа цитировалась для подтверждения тезиса о невозможности с помощью имевшихся терапевтических средств увеличить продолжительности жизни больных ХМЛ (1).
Такое положение сохранялось до середины ХХ столетия, несмотря на попытки лечения ХМЛ практически каждым из появлявшихся новых лечебных средств. В 1951 г. M. Shimkin с соавт. опубликовали результаты подробного анализа течения ХМЛ за 38 лет по данным Сан-Франциско. Они показали, что, несмотря на более раннюю диагностику, совершенствование методов рентгенотерапии, применение новых препаратов (мустарген), сопроводительное лечение, медиана продолжительности жизни при ХМЛ составляла 37 мес. Лишь 15% больных доживали до 5-летнего срока (2).
Важнейшим событием в терапии ХМЛ стало появление производного дисульфоновой кислоты алкилирующего действия - препарата, получившего в разных странах различные названия, наиболее известные из которых бусульфан (США), милеран (Великобритания), миелосан (Россия).
Удобный способ применения, прекрасная переносимость, эффективность в хронической стадии практически у всех ранее не леченных больных и у большинства резистентных к рентгенотерапии пациентов, быстро сделали миелосан препаратом выбора при ХМЛ.
Главным результатом применения миелосана стало принципиальное изменение качества жизни больных. При правильной лечебной тактике (начало лечения сразу при постановке диагноза, использование сравнительно небольших доз препарата, постоянная поддерживающая терапия) на протяжении всей хронической стадии больные не чувствовали каких-либо симптомов заболевания, сохраняли трудоспособность, подавляющее большинство продолжали выполнять работу по профессии и вести образ жизни здорового человека. Достигнутые перемены позволили говорить о «миелосановой эре » в терапии ХМЛ.
Миелосан вызвал и определенное увеличение продолжительности жизни больных. В большинстве публикаций сообщалось о медиане выживаемости, равной 40-44 мес., а в отдельных сериях наблюдений она составляла 52-56 мес. Спустя 6 лет после появления миелосана в Великобритании было начато прямое сравнительное рандомизированное исследование эффективности миелосана и рентгенотерапии. Через 3 года были живы 62,5% больных, получавших миелосан, и 33,3% пациентов, получавших рентгенотерапию. Медиана выживаемости составила 30 мес. у больных, получавших рентгенотерапию, и 42 мес. - у получавших миелосан (3). После этого исследования рентгенотерапия постепенно перестала использоваться как средство лечения ХМЛ.
Позднее сравнительные рандомизированные исследования показали явные преимущества миелосана по сравнению с 6-меркаптопурином и циклофосфамидом как по скорости достижения и полноте ремиссий, так и по выживаемости больных.
Тем не менее, при лечении миелосаном через 4-5 лет неизбежно наступал переход заболевания в стадию акселерации, которая гораздо хуже поддавалась терапии и в большинстве случаев через 6-10 мес. заканчивалась бластным кризом, с момента наступления которого больной редко переживал полгода.
В эти же годы был сделан следующий принципиальный шаг вперед в лечении ХМЛ: доказана эффективность α-интерферона (ИНФ-α). К этому времени уже в основных чертах был расшифрован патогенез ХМЛ. Было доказано, что заболевание возникает в результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке. Результатом этой мутации является реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22 - t(9;22)(q34;q11) с образованием на хромосоме 22 (Ph-хромосоме) химерного гена BCR-ABL, следствием чего является активация ABL-тирозин-киназы, усиленное фосфорилирование тирозина и активация сигнального пути пролиферации в клетке независимо от действия ростовых факторов.
При использовании всех применявшихся до интерферона средств даже у больных с полной клинико-гематологической ремиссией цитогенетическое исследование выявляло Ph-хромосому во всех исследованных клетках, достигалось уменьшение размеров лейкозного клона, но он оставался доминирующим в гемопоэзе.
В 1993 г. французские авторы предложили для терапии ХМЛ сочетание ИНФ-α с малыми дозами цитозин-арабинозида (Аra-C). Основанием для использования Аra-C послужили данные о том, что в культуре препарат подавляет Ph-позитивные клетки в значительно большей степени, чем соответствующие нормальные клетки-предшественники (7). Рандомизированное исследование, включившее 646 больных в хронической стадии ХМЛ, показало преимущества комбинированной терапии: медиана выживаемости в группе леченных только интерфероном составила 65 мес., при сочетании ИНФ-α с малыми дозами Аra-C - 83 мес. (8). В некоторых публикациях сообщалось о еще более высоких результатах комбинированного лечения. Проведенные на основании мета-анализа расчеты показали, что 10-летняя выживаемость при такой терапии должна составлять 40%, а у больных с полной цитогенетической ремиссией - 80% (9) Сочетание ИНФ-α с малыми дозами Аra-C стало методом выбора в терапии ХМЛ.
У части больных, однако, даже при длительном лечении ИНФ-α не удается получить цитогенетического ответа, а у большинства из тех, у кого он был получен, с течением времени наблюдается постепенное ухудшение достигнутых цитогенетических результатов. Нет данных, которые бы показывали возможность излечения заболевания с помощью интерферона, так как практически у всех больных даже при полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить клон BCR-ABL-позитивных клеток (10).
C начала 90-х годов прошлого столетия, когда стало очевидным, что активация ABL-тирозин-киназы является пусковым механизмом развития ХМЛ, началась разработка препарата, обладающего ингибирующим тирозин-киназу эффектом. В результате B. Druker (США) был создан препарат STI 571 (Signal Trunsduction Inhibitor), получивший название иматиниб (imatinib) или Гливек (Glivec, Gleevec). Появление препарата строго направленного патогенетического действия ознаменовало начало новой эры в терапии ХМЛ.
Было показано, что Гливек вызывает дозозависимый эффект подавления роста Ph-позитивных клеток в культуре при почти полном отсутствии воздействия на Ph-негативные клетки. Механизм блокирующего активность ABL-тирозин-киназы действия Гливека сводится к встраиванию молекулы препарата в то место в молекуле ABL-тирозин-киназы, куда обычно встраивается АТФ при фосфорилировании белков, т.е. так называемый АТФ-карман. Встраивание Гливека блокирует возможность связывания тирозин-киназы с АТФ и, тем самым, прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR-ABL геном. Это приводит к блоку сигнала пролиферации в BCR-ABL-позитивных клетках, в результате чего они подвергаются апоптозу.
При лечении Гливеком гематологическая ремиссия достигается в хронической стадии болезни у 90-95% больных, у всех полная, у 70% больных в стадии акселерации, у половины полная, и у 30% - при бластном кризе, у половины с возвратом в хроническую стадию болезни (11, 12, 13). При назначении Гливека больным, которые ранее получали терапию интерфероном в течение 12 мес. без цитогенетического ответа, большой цитогенетический ответ достигается в хронической стадии у 55% больных, в стадии акселерации - у 25% и у 16% пациентов при бластном кризе (14, 15, 16).
У ранее не леченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия достигается в 97%, большой цитогенетический ответ через 6 мес. в 60% случаев, а через 12 мес. - в 80% случаев, у 40% больных - полная цитогенетическая ремиссия.
Международное рандомизированное сравнительное исследование эффективности Гливека или комбинации ИНФ-α с малыми дозами Аra-C у ранее не леченных больных в хронической стадии ХМЛ, включившее около 1200 больных, показало, что полная гематологическая ремиссия у получавших Гливек достигнута в 97% случаев, ИНФ-α и Аra-C - в 69% случаев, большой цитогенетический ответ получен и сохранился в течение полутора лет у 87% больных, получавших Гливек, и лишь у 35% больных, получавших ИНФ-α и Аra-C, а полная цитогенетическая ремиссия - у 76% леченных Гливеком и всего у 14% леченных ИНФ-α и Аra-C (р<0,001) (17).
Таким образом, очевидно, что Гливек превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ: при лечении Гливеком большинство больных ХМЛ имеют шанс прожить 10 лет, в то время как при лечении миелосаном и гидроксимочевиной до этого срока доживали ЛИШЬ 1-5% больных, а при лечении интерфероном - не более половины.
Однако проблему терапии ХМЛ нельзя считать решенной. Часть больных оказывается мало чувствительной к Гливеку с самого начала лечения, у другой части снижение чувствительности появляется спустя некоторое время.
Исследование причин этого показало, что в большинстве случаев при терапии Гливеком достигается восстановление поликлонального кроветворения, однако, с помощью полимеразной цепной реакции все же у большой части больных удается обнаружить BCR-ABL-позитивные клетки (18).
Изучение причин резистентности к Гливеку показало, что у ряда больных с течением времени появляется значительное (до 10 раз) увеличение экспрессии гена BCR-ABL, а в части клеток обнаруживается амплификация гена (иногда определяются 2 гена BCR-ABL, что отражает появление в части клеток второй Ph-хромосомы). В некоторых клетках с течением времени появляются добавочные хромосомные изменения, которые могут быть причиной включения иных, чем активность тирозин-киназы, механизмов клеточной пролиферации или уменьшения апоптоза в связи с выключением генов-супрессоров (например, при изменении длинного плеча хромосомы 17). Частой причиной, выявленной почти у трети больных с приобретенным снижением чувствительности к Гливеку, являются точечные мутации в тирозин-киназном участке BCR-ABL с заменой одной из аминокислот в том домене, где происходит связывание с АТФ, в результате чего нарушается встраивание Гливека. На культуре клеток показано восстановление подавленной лечением активности BCR-ABL после появления точечных мутаций. Поскольку мутации не обнаруживаются до начала лечения Гливеком, очевидно, что Гливек способствует селекции нечувствительных клеток (19).
Кроме того, в некоторых клетках у больных с развившимся снижением чувствительности к Гливеку была обнаружена повышенная продукция ответственного за возникновение множественной лекарственной устойчивости белка Pgp. Наконец, в некоторых случаях в клетках больных, нечувствительных к Гливеку, было обнаружено фосфорилирование помимо BCR-ABL других белков, обеспечивающих независимый от активности BCR-ABL сигнальный путь пролиферации (20).
Выявленные механизмы резистентности показывают, что, во-первых, не следует назначать сниженные дозы Гливека, так как это может способствовать отбору нечувствительных клеток; во-вторых, комбинированная терапия может быть более рациональной с самого начала лечения. Уже существуют исследования, показавшие, что имеется синергизм действия Гливека и Аra-C, ИНФ-α, идарубицина, митоксантрона, этопозида, винкристина, кортикостероидов, сочетанный эффект при комбинации Гливека с миелосаном, дауно- и доксорубицином, флударабином и антагонизм с гидроксимочевиной, метотрексатом, кладрибином (21).
Появились первые публикации, показавшие эффективность комбинированного лечения. Комбинация Гливека со стандартными дозами Ara-C показала быструю редукцию BCR-ABL-позитивного клона, однако, вызывала выраженную миелосупрессию и развитие у многих больных оппортунистических инфекций. В то же время сочетание Гливека с малыми дозами Ara-C обладало значительно меньшей гематологической токсичностью, при этом у всех больных после 3 недель терапии была получена полная гематологическая ремиссия. После 9 мес. лечения большой цитогенетический ответ был получен у 90% больных и полный - у 80% (22).
Пока не ясно, возможно ли добиться истинного излечения с помощью Гливека или его комбинаций с другими препаратами, сколько времени должен лечиться больной после достижения полной цитогенетической и молекулярной ремиссии и не продлевает ли Гливек жизнь даже в случаях развития резистентности к нему. Однако уже сейчас в связи с результатами применения Гливека изменились подходы к трансплантации стволовых кроветворных клеток при ХМЛ.
В настоящее время применяется следующий подход к лечению ХМЛ: больным моложе 45 лет, имеющим HLA-идентичного сиблинга или больным моложе 35 лет, имеющим совместимого не родственного донора, если больной относится к группе хорошего прогноза для исхода трансплантации, должна быть рекомендована трансплантация. Для больных этой группы возможность выздоровления в результате трансплантации превышает риск послеоперационной смертности. Остальным больным следует проводить терапию Гливеком или интерфероном в сочетании с цитозин-арабинозидом в течение 12 мес. Тем из них, у кого получен цитогенетический ответ, терапию указанными препаратами следует продолжать. Тем, у кого нет цитогенетического ответа и имеется HLA-совместимый родственный или не родственный донор, при возрасте пациента до 40 лет и благоприятных для исхода трансплантации признаках, должна также быть предложена трансплантация. Риск смертности для них выше, чем в предыдущей группе, однако, отсутствие цитогенетического ответа после года терапии Гливеком или интерфероном показывает невозможность излечения без трансплантации для этой группы больных. Всем остальным больным проводится терапия Гливеком и/или интерфероном в сочетании с цитозин-арабинозидом.
Список литературы:
1. Minot GR, Bickman TE, Isaacs R. Chronic myelogenous leukemia: Age incidence, duration and benefit derived from irradiation. JAMA 1924, 82, 1489.
2. Shimkin M B, Mettier SR, Bierman HR Myelocytic leukemia: An analysis of incidence distribution and fatality, 1910-1948. Ann Intern Med 1951, 35, 194.
3. Report of the Medical Research Council’s Working Party for Therapeutic Trials in Leukemia: Comparison of radiotherapy and busulphan therapy. Br Med J 1968, 1, 201.
4. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. Blood 1993, 82,398.
5. Talpaz M, Kantarjian H, McCredie K et al. Hematological remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1986, 314, 1065.
6. Allan N, Richards S, Shepherd P et al. Medical Research Council randomized multicenter trial of interferon ? n1 for chronic myeloid leukemia. Lancet 1995, 345, 1392.
7. Sokal JE, Leong SS, Gomez GA Preferential inhibition by cytarabine of CFU-GM from patients with chronic granulocytic leukemia. Cancer 1987, 99, 197.
8. Guilhot F, Chastang C, Michallet M et al. Interferon-alfa 2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997, 337, 223.
9. Selected Proceedings of the First European School of Haematology Course on Chronic Myelogenous Leukemia. Biother Update 1997, 1, 1.
10. Cortes JE, Talpaz M, Kantarjian H. Chronic myelogenous leukemia: a review. Am J Med 1996, 100, 555-570.
11. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002,346,645.
12. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: Results of a phase 2 study. Blood 2002, 99, 1928.
13. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis: Results of a phase II study. Blood 2002, 99, 3530.
14. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001, 344, 1031.
15. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001, 344, 1038.
16. Glivec. Clinical Monograph, 2001, Novartis Pharma.
17. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. The IRIS study: International Randomized study of interferon and low-dose Ara-C versus STI571 (imatinib) in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003, 348, 994.
18. Hochhaus A., Lahaye T., Kreil S. et al. Interim analysis of imatinib treatment in 300 patients with chronic myelogenous leukemia (CML): evaluation of response and resistance. Program/Proceedings ASCO 2002, v 21, part 1, p 262a, no 1045.
19. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002, 16, 2190.
20. Tipping AJ, Mahon FX, Zafiridis G et al. Drug responses of imatinib mesylate-resistant cells: synergism of imatinib with other chemotherapeutic drugs. Leukemia 2002, 16, 2349.
21. La Rosee P, O’Dwyer ME, Druker BJ. Insights from pre-clinical studies for new combination treatment regimens with the BCR-ABL kinase inhibitor imatinib mesylate (Gleevec/Glivec) in chronic myelogenous leukemia: a translational perspective. Leukemia 2002, 16, 1213.
22. Gardembas M., Rousselot Ph., Tilliez M. et al. Imatinib (Gleevec) and Cytarabine (Ara-C) Is an Effective Regimen in Philadelphia (Ph)-Positive Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Chronic Phase (CP) Patients. Blood 2002, 100, p 95a, abstr 351.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Заболеваемость хроническим миелолейкозом (ХМЛ) составляет 1-2 случая на 100 тыс. населения. На его долю приходится 15-20% всех лейкозов взрослых. Заболевание характеризуется повышенным образованием нейтрофилов и их незрелых форм и, соответственно, увеличением числа лейкоцитов в крови, а также инфильтрацией ими многих органов, особенно селезенки. Течение заболевания может быть различным; хроническая стадия длится в среднем 3-5 лет и в конечном итоге переходит в терминальную стадию (бластный криз), характеризующуюся короткой продолжительностью жизни больных.
При ХМЛ наблюдается реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22. В результате этого происходит слияние части протоонкогена Abl (Abelson Leukemia Virus), расположенного на хромосоме 9, и участка гена Bcr хромосомы 22 с образованием химерного гена на хромосоме 22 с уменьшением ее размеров (1). Эта хромосома, названная филадельфийской, может быть обнаружена при помощи стандартного цитогенетического исследования или метода FISH.
Белок Bcr-Abl имеет выраженную эндогенную тирозинкиназную активность, в то время как реципрокный транскрипт Abl-Bcr такой активностью не обладает. Места разрыва гена Bcr могут быть различными, однако, в большинстве случаев на основе мРНК-транскрипта гена Bcr-Abl строится химерный белок с молекулярной массой 210 кД (2). Этот онкопротеин имеет существенно более выраженную активность по сравнению с его нормальным прототипом - белком Abl. Повышенная тирозинкиназная активность онкопротеина вызывает трансформацию клеток за счет активации в них различных механизмов, осуществляющих контроль над пролиферацией, адгезией клеток к строме костного мозга, апоптозом. Белок Bcr-Abl может фосфорилировать белки, выполняющие функцию цитоскелета клетки, STAT1, 5 pathway, PI2k и GRB-2. При введении транскрипта Bcr-Abl в нормальные клетки костного мозга мышей и их последующей трансплантации у животных развивается заболевание, сходное с ХМЛ (3). На примере животных, выступающих в роли биологической модели, была продемонстрирована существенная роль активной части гена Abl в определении характерного для злокачественного заболевания фенотипа.
Причины возникновения ХМЛ неизвестны, за исключением взаимосвязи заболевания с воздействием ионизирующей радиации. В небольшом количестве транскрипт Bcr-Abl может обнаруживаться в крови здоровых людей. Предполагается, что в большинстве случаев причиной ХМЛ может являться внутренняя генетическая нестабильность.
Традиционно используемые при лечении ХМЛ препараты бусульфан и гидроксимочевина позволяют эффективно контролировать уровень лейкоцитов в крови, однако не влияют на естественное течение заболевания (4). Другим важным терапевтическим подходом является применение α-интерферона в монорежиме или в комбинации с цитозин-арабинозидом (Ara-C). При использовании α-интерферона полные цитогенетические ремиссии были отмечены у 10-15% пациентов (5). Продолжительность многих из них была более 10 лет.
В настоящее время единственным методом, позволяющим добиться излечения заболевания, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Возможность применения данного терапевтического подхода при ХМЛ была продемонстрирована более 25 лет назад при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от идентичных близнецов-доноров (сингенные трансплантации) (6). В дальнейшем было показано, что при аллогенной трансплантации наблюдается выраженная реакция «трансплантат против лейкоза», благодаря которой удается достигнуть большего числа полных ремиссий и их большей длительности по сравнению с сингенной трансплантацией (7). По данным первых исследований, при аллогенной трансплантации в хронической стадии заболевания длительные ремиссии были достигнуты у 50% пациентов. Результаты в наибольшей степени зависели от возраста пациента на момент трансплантации. В дальнейшем была показана приоритетность использования режима кондиционирования, включающего бусульфан в комбинации с циклофосфамидом, в связи с более высокими показателями выживаемости, наблюдавшимися при его применении, по сравнению с режимами, включающими тотальное облучение тела (8). Ретроспективный анализ концентрации бусульфана в крови позволил установить, что при концентрации препарата выше 900 нг/мл наблюдаются более высокие показатели выживаемости, прежде всего, за счет более низкого числа рецидивов (9).
С 1995 г. FHCRC использует дозо-скорректированный режим терапии бусульфаном с целью поддержания постоянной концентрации препарата не менее 900 нг/мл (10). 131 больному ХМЛ в хронической стадии заболевании были проведены трансплантации гемопоэтических стволовых клеток костного мозга (КМ, n=100) или периферической крови (ПСКК, n=31). Средний возраст пациентов составил 43 года (пределы колебания: 14-66 лет). Концентрации бусульфана достигались с помощью расчетов клиренса препарата при исследовании крови через 30-360 мин. после приема внутрь первой дозы. Четыре пациента умерли от осложнений, связанных с трансплантацией, в течение первых 100 дней. Расчетные показатели 1-летней и 3-летней смертности, не связанной с рецидивом заболевания, составили 10% и 14%. Расчетные показатели рецидивов к 1 и 3 годам - 3% и 8%. Только у 1 пациента причиной смерти явился рецидив заболевания. Расчетные показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости составили 86% и 78% соответственно. Зависимости между показателями выживаемости и возрастом больных выявлено не было. В группе из 14 пациентов в возрасте 50-66 лет, которым была проведена трансплантация, умерли только 2 больных. К сожалению, несмотря на эти обнадеживающие результаты, у пациентов ХМЛ, которым трансплантация выполняется вне хронической стадии, прогноз остается неудовлетворительным.
Открытие химерного гена Bcr-Abl в настоящее время позволяет все шире осуществлять высоко чувствительный мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ) при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР), в основе которой лежит амплификация (многократное копирование) мРНК-транскрипта химерного гена. Результаты исследований МРБ после аллогенной трансплантации позволили установить, что частота ПЦР+ случаев составляет 25%. Время выявления мРНК-транскрипта гена Bcr-Abl имеет важное прогностическое значение. Обнаружение транскрипта гена Bcr-Abl (Bcr-Abl+) в течение первых 6 мес. после проведения аллогенной трансплантации встречается часто и не имеет существенной прогностической значимости. Выявление Bcr-Abl+ в период от 6 до 36 мес. после аллогенной трансплантации ассоциировано с достоверно более высоким числом рецидивов (11,12).
Обнаружение гена Bcr-Abl, играющего ключевую роль в патогенезе ХМЛ, привело к поиску специфических ингибиторов активности патологического онкопротеина. На начальных этапах этого направления исследований были идентифицированы несколько соединений, таких как гербимицин А, генистеин, кверцетин. Позднее для более специфического ингибирования тирозинкиназ были созданы тирофосфины. Иматиниб (синоним - STI571) был создан фармацевтической компанией Novartis при изучении большого числа тирофосфинов. С началом использования иматиниба (также известного как Гливек) повышенное внимание стало уделяться развитию так называемой «целенаправленной терапии», разработанной для ингибирования известных механизмов, играющих ключевую роль в развитии заболевания. Иматиниб, представляющий собой ингибитор трансдукции сигналов, соединяется с белком Bcr-Abl и ингибирует его способность фосфолирировать ряд белков, принимающих участие в механизмах клеточного метаболизма. Таким образом, иматиниб ингибирует тирозинкиназную активность патологического онкопротеина. Результатом является изменение активности генов, которые осуществляют контроль над клеточным циклом, адгезией клеток, структурой цитоскелета и апоптозом (13). Иматиниб ингибирует тирозинкиназы Abl в субмикроскопических концентрациях, которые можно легко достичь при приеме препарата внутрь. Доклинические испытания иматиниба у мышей продемонстрировали его эффективность в отношении введенных животным клеток, экспрессирующих транскрипт Bcr-Abl.
Таким образом, важно помнить, что при ХМЛ, характеризующемся на ранних этапах хроническим течением, неизбежно наступает его прогрессирование, однако оно также непредсказуемо. При изменении стадии заболевания с хронической на более «продвинутую» лечение становится всё более проблематичным. В настоящее время единственным методом, позволяющим добиться излечения, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Вместе с тем, лучшие результаты терапии удается достичь при этом лечебном подходе у пациентов в хронической стадии заболевания. Использование иматиниба является важным достижением в лечении ХМЛ, поскольку его применение изменило возможности терапии многих пациентов. Вместе с тем, требует дальнейшего изучения вопрос о возможности излечения иматинибом больных ХМЛ. В настоящее время считается целесообразным предлагать молодым пациентам (в возрасте моложе 40 лет) при наличии родственного HLA-совместимого донора метод трансплантации, позволяющий им потенциально излечиться от ХМЛ. В группе более пожилых пациентов или при отсутствии родственного донора оправдано проведение клинических исследований иматиниба. Пациентам, у которых не достигнут большой цитогенетический эффект, может быть проведена аллогенная трансплантация от родственного донора или предложена трансплантация от неродственного донора.
1. Sawyers, C. L. Chronic Myeloid Leukemia (Review). New England Journal of Medicine 4-29-1999;340(17):1330-40.
2. Kantarjian, H. M., Deisseroth, A., Kurzrock, R., Estrov, Z., and Talpaz, M. Chronic Myelogenous Leukemia: A Concise Update. Blood 1993;82:691-703.
3. Daley, G. Q., van Etten, R. A., and Baltimore, D. Induction of Chronic Myelogenous Leukemia in Mice by the P210 Bcr/Abl Gene of the Philadelphia Chromosome. Science 1990;247:824-30.
4. Hehlmann, R., Heimpel, H., Hasford, J., Kolb, H. J., Pralle, H., Hossfeld, D. K., Queiber, W., Loffler, H., Hochhaus, A., Heinze, B., Georgii, A., Bartram, C. R., Griebhammer, M., Bergmann, L., Essers, U., Falge, C., Queiber, U., Meyer, P., Schmitz, N., Eimermacher, H., Walther, F., Fett, W., Kleeberg, U. R., Kabisch, A., Nerl, C., Zimmerman, R., Mueret, G., Tichelli, A., Kanz, L., Tigges, F.-J., Schmid, L., Brockhaus, W., Tobler, A., Reiter, A., Perker, M., Emmerich, B., Verpoort, K., Zankovich, R., Wussow, P. v., Prummer, O., Thiele, J., Buhr, T., Carbonell, F., Ansari, H., and German CML Study Group. Randomized Comparison of Interferon-a With Busulfan and Hydroxyurea in Chronic Myelogenous Leukemia. Blood 1994;84(12):4064-77.
5. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon Alfa-2a As Compared With Conventional Chemotherapy for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 1994;330:820-5.
6. Fefer, A., Cheever, M. A., Thomas, E. D., Boyd, C., Ramberg, R., Glucksberg, H., Buckner, C. D., and Storb, R. Disappearance of Ph1-Positive Cells in Four Patients With Chronic Granulocytic Leukemia After Chemotherapy, Irradiation and Marrow Transplantation From an Identical Twin. New England Journal of Medicine 1979;300:333-7.
7. Thomas, E. D., Clift, R. A., Fefer, A., Appelbaum, F. R., Beatty, P., Bensinger, W. I., Buckner, C. D., Cheever, M. A., Deeg, H. J., Doney, K., Flournoy, N., Greenberg, P., Hansen, J. A., Martin, P., McGuffin, R., Ramberg, R., Sanders, J. E., Singer, J., Stewart, P., Storb, R., Sullivan, K., Weiden, P. L., and Witherspoon, R. Marrow Transplantation for the Treatment of Chronic Myelogenous Leukemia. Annals of Internal Medicine 1986;104(2):155-63.
8. RA Clift, CD Buckner, ED Thomas, WI Bensinger; Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: a randomized study comparing cyclophosphamide and total body irradiation with busulfan and cyclophosphamide:Blood, Sep 1994; 84: 2036 - 2043.
9. Slattery, J. T., Clift, R. A., Buckner, C. D., Radich, J., Storer, B., Bensinger, W. I., Soll, E., Anasetti, C., Bowden, R., Bryant, E., Chauncey, T., Deeg, H. J., Doney, K. C., Flowers, M., Gooley, T., Hansen, J. A., Martin, P. J., McDonald, G. B., Nash, R., Petersdorf, E. W., Sanders, J. E., Schoch, G., Stewart, P., Storb, R., Sullivan, K. M., Thomas, E. D., Witherspoon, R. P., and Appelbaum, F. R. Marrow Transplantation for Chronic Myeloid Leukemia: the Influence of Plasma Busulfan Levels on the Outcome of Transplantation. Blood 1997;89(8):3055-60.
10. Radich, J. P., Gooley, T., Bensinger, W., Chauncey, T., Clift, R., Flowers, M., Martin, P., Slattery, J., Sultan, D., and Appelbaum, F. R. HLA-Matched Related Hematopoietic Cell Transplantation for Chronic-Phase CML Using a Targeted Busulfan and Cyclophosphamide Preparative Regimen. Blood 7-1-2003;102(1):31-5.
11. Radich, J. P., Gehly, G., Gooley, T., Bryant, E., Clift, R. A., Collins, S., Edmands, S., Kirk, J., Lee, A., Kessler, P., Schoch, G., Buckner, C. D., Sullivan, K. M., Appelbaum, F. R., and Thomas, E. D. Polymerase Chain Reaction Detection of the BCR-ABL Fusion Transcript After Allogeneic Marrow Transplantation for Chronic Myeloid Leukemia: Results and Implications in 346 Patients. Blood 1995;85(9):2632-8.
13. Druker, B. J., Tamura, S., Buchdunger, E., Ohno, S., Segal, G. M., Fanning, S., Zimmermann, J., and Lydon, N. B. Effects of a Selective Inhibitor of the Abl Tyrosine Kinase on the Growth of Bcr-Abl Positive Cells. Nature Medicine 1996;2(5):561-6.
14. Druker, B. J., Talpaz, M., Resta, D. J., Peng, B., Buchdunger, E., Ford, J. M., Lydon, N. B., Kantarjian, H., Capdeville, R., Ohno-Jones, S., and Sawyers, C. L. Efficacy and Safety of a Specific Inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine;344(14):1031-7.
Читайте также: