Генетика реакции организма на лекарства. Гены влияющие на эффективность лекарств

Обновлено: 18.05.2024

Амниоцентез - это анализ околоплодных вод, в ходе которого делается прокол в зародышевой оболочке и берётся образец амниотической жидкости. Она содержит в себе клетки плода, которые подходят для проведения анализов на наличие или отсутствие генетических заболеваний.

Амниоцентез удобен и относительно безопасен. Рекомендованный срок для проведения процедуры: период с 16 по 19 неделю беременности.

В зависимости от показаний, различают несколько видов исследования околоплодной жидкости:

гормональное (состав и количество имеющихся гормонов);
цитологическое (цитогенетическое изучение клеток и частиц плода, содержащихся амниотической жидкости с целью выявления хромосомных аномалий);
иммунологическое (есть ли нарушения формирующегося иммунитета);
биохимическое (состав и свойства околоплодных вод);
общие показатели (цвет, количество, прозрачность).

Показания к исследованию:

пациенты с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР);
факты НЛР в семейном анамнезе;
лекарственное средство не имеет альтернатив в той или иной клинической ситуации;
медпрепарат с большим спектром побочных эффектов;
в случае длительной/пожизненной терапии;
при применении препарата с узким терапевтическим диапазоном;
во время использования дорогостоящих медпрепаратов.

Тестирование проводится на следующие группы препаратов:

антиагреганты;
антибластомные средства;
антикоагулянты;
анальгетики;
антидепрессанты;
гиполипидемические препараты;
гипотензивные средства;
блокаторы протонной помпы;
блокаторы рецепторов к ангиотензину II (сартаны);
иммуномодуляторы;
нейролептики;
НПВС;
производные кодеина, опиатов;
противоаритмические;
противосудорожные;
противотуберкулезные;
противогрибковые;
сосудорасширяющие препараты.

Нежелательные лекарственные реакции

Влияние медикаментов на человека, обусловливающее лечебный эффект, называют основным (главным). Однако во время приёма лекарств могут появляться закономерные или неожиданные реакции организма, которые могут быть для здоровья как полезны, так и нежелательны, а иногда и опасны. Так, например, атропин снижает секрецию слюнных и бронхиальных желез — во время премедикации, то есть подготовки к операции, это свойство препарата является желательным, а при использовании лекарства в качестве спазмолитика — нежелательным. Некоторые побочные эффекты, как, например, рвота при приёме сердечных гликозидов, нежелательны всегда, вне зависимости от клинической ситуации.

По данным ВОЗ:

Нежелательные реакции развиваются во время терапии у 4-29% больных! Появится побочный эффект или нет, зависит от индивидуальных особенностей организма, возраста и даже пола пациента, тяжести патологического процесса пола, фармакодинамики и фармакокинетики медикамента, дозы и длительности приема препарата, путей его введения препарата, взаимодействия с другими средствами.
Из-за НЛР бывают госпитализированы около 3% пациентов, чаще это бывает после приёма НПВС, глюкокортикоидов, сердечных гликозидов, диуретиков, гипотензивных средств и антикоагулянтов непрямого действия.
В стационарах НЛР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.
В лечебных учреждениях нежелательные лекарственные реакции возникают в 10-20% случаев, у 3-12% пациентов из-за этого удлиняется срок госпитализации.
НЛР становятся причиной смерти примерно 0,27% больных в стационарах! Это не считая внутривенного введения лекарственных препаратов, тогда данный показатель превышает цифру в 1,5%.

Чаще всего пациенты погибают из-за:

кровотечений (антикоагулянты, цитостатики),
апластической анемии (хлорамфеникол, фенилбутазон, препараты золота, цитостатики),
поражения печени (хлорпромазин, изониазид, тетрациклин),
поражения почек (НПВС, аминогликозиды),
снижения резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды),
аллергических реакций (препараты пенициллина, местные анестетики).

По степени тяжести НЛР разделяют на серьезные и несерьезные. Первые приводят к неблагоприятной клинической картине вне зависимости от дозы, иногда даже к летальному исходу или инвалидности. Вторые не так опасны и считаются несерьезными. Возможен ещё один вариант, так называемая неизвестная реакция, о которой ничего не указано в инструкции препарата, так как она бывает очень редко и является сюрпризом даже для фармакологической компании, производящей препарат.

Нежелательные лекарственные реакции чаще проявляются у определенных пациентов. К группе риска относятся:

дети или старики, у которых НЛР возникает чаще и протекает тяжелее;
беременные женщины;
больные, которым резко увеличили дозу препарата;
люди, длительно принимающие лекарственные средства, особенно с узким терапевтическим диапазоном;
пациенты с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и выведении лекарственных средств (печени, почек);
«тяжёлые» больные: чем хуже их состояние, чем чаще возникают НЛР;
Люди, страдающие дистрофией или гипоальбуминемией.
Иногда нежелательные лекарственные реакции обусловлены генетическими особенностями человека. И определение причин нетипичных реакций на лекарственный препарат, исследование их патогенетических механизмов — задача фармакогенетики.

Выберите исследование

Фармакогенетика варфарина

Варфарин — антикоагулянт, применяемый для лечения и профилактики тромбозов и эмболии кровеносных сосудов. Может вызвать сильное кровотечение, которое иногда приводит к опасным для жизни последствиям или даже к смерти.

пожилой возраст (старше 65 лет);
спортсмены;
повышенные дозы варфарина;
длительный приём препарата;
одновременный приём других лекарств или бадов.

Пациенты по-разному реагируют на варфарин: вследствие генетических особенностей определённая доза вещества у одних пациентов не вызывает необходимого терапевтического эффекта, а у других — приводит к осложнениям. Избежать этого можно, сделав исследование на индивидуальную чувствительность к варфарину для определения начальной дозы, после чего необходимо регулярно контролировать показатели свёртывания крови в течение всего времени приема препарата.

Метод исследования: ПЦР — амплификация геномной ДНК человека в режиме реального времени. Подробнее

Фармакогенетика клопидогрела

Клопидогрел (Плавикс) — антиагрегатный препарат. Селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ-рецепторов (без повреждения), препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Лекарство используется с целью профилактики атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Эффективность действия вещества зависит от его всасывания в желудке после приёма внутрь и от скорости метаболизма.
Наличие низкофункционального полиморфизма в гене ABCB1 снижает всасывание препарата, тем самым уменьшая его эффективность.
Присутствие низкофункциональных аллелей в гене цитохрома CYP2C19 наоборот повышает скорость метаболизма препарата.

Метод исследования: ПЦР — амплификация геномной ДНК человека в режиме реального времени, анализ кривых плавления, качественный анализ. Состав услуги: четыре полиморфизма. Подробнее

Генетика реакции организма на лекарства. Гены влияющие на эффективность лекарств

Будет ли лекарство эффективно, вызовет ли побочные эффекты, всё это зависит как от состояния здоровья и возраста человека, так и от его генетических особенностей. Для разных лекарств, вклад генетических характеристик составляет от 20 до 95%.

Лекарства, попадая в организм человека, взаимодействуют со специальными белками. Сила и скорость этого взаимодействия зависит от различных вариантов генов и поэтому отличается у разных людей. У одних людей белки метаболизма лекарств работают очень активно, в результате лекарства слишком быстро превращаются в другие вещества и не успевают выполнить своё лечебное действие. У других же людей, наоборот, это превращение происходит очень медленно, лекарства накапливаются в организме и вызывают побочные эффекты. Причём, для разных препаратов эти показатели отличаются, что может помочь врачу выбрать эффективное для конкретного человека лекарство.

Выявление генетических особенностей, влияющих на превращение лекарств, важно как при выборе препарата, так и для определения его дозировки. У одних людей стандартная доза лекарства может оказаться неэффективной, а у других, наоборот, будет вызывать сильные побочные реакции.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 24 мая 2019 года одобрило использование генно-терапевтического препарата Zolgensma для лечения спинальной мышечной атрофии 1-го типа у детей в возрасте до двух лет. Рассказываем, что такое генная терапия и почему она может стать лекарством будущего.

Генно-терапевтический подход к лечению наследственных заболеваний разрабатывается уже 40 лет. Основная технология генной терапии основана на замещении гена с мутацией правильно функционирующей копией этого гена. Но есть еще две стратегии: выключение неправильно работающего гена и введение нового гена, который поможет организму победить заболевание.

Надо подчеркнуть принципиальное отличие генной терапии от редактирования генома, которое сейчас тоже активно разрабатывается для лечения наследственных заболеваний. Генная терапия доставляет ген в клетки, чтобы компенсировать дефектный ген. Но при этом не происходит удаление дефектной ДНК из клеток. При редактировании генома происходит удаление или изменение дефектной ДНК в клетках пациента.

Для доставки генная терапия использует различные вирусы, которые транспортируют ген специфично в определённый орган. Вирусы - внутриклеточные паразиты, они встраивают свою генетическую информацию в ДНК клетки и таким образом заставляют клетку делать копии вирусной ДНК. Это оказалось очень полезным свойством для генной терапии. Перед использованием вирусы делают безвредными, чтобы они не могли вызывать заболевание, но могли доставить ген в клетки.

В зависимости от цели генная терапия бывает соматической и фетальной. В первом случае вирус с геном вводят в клетки тела, во втором - в эмбрион на ранней стадии развития. В результате фетальной генной терапии генетический материал попадает во все клетки и может быть передан детям.

В ходе клинических испытаний препарат Zolgensma показал хорошие результаты у пациентов со спинальной мышечной атрофией: из 21 пациентов 19 смогли начать двигать головой и самостоятельно сидеть.

Спинальная мышечная атрофия - наследственное заболевание, к развитию которого приводят мутации в гене SMN1. При этом заболевании из-за нарушения работы нервных клеток спинного мозга развивается слабость мышц и их атрофия. Дети теряют способность ходить, а по мере развития заболевания - самостоятельно дышать. Более 90% случаев заболевания заканчиваются смертью детей до 2-х лет.

Препараты генной терапии могут стать эффективным средством лечения многих наследственных заболеваний, для которых не существовало лечения до этого. Так, в ближайшее время ожидает одобрения международного регулятора еще один новый генно-терапевтический препарат для лечения талассемии и серповидноклеточной анемии. Оба этих заболевания связаны с мутациями, результатом которых является синтез неправильно работающего гемоглобина - белка, переносящего кислород в крови.

Прежде всего, препараты генной терапии разрабатываются для заболеваний, причиной которых является одна в мутация в одном гене. Таких болезней 10 000. В связи с большими затратами на разработку генно-терапевтических препаратов, они очень дорогие. Но постепенно отработка технологии позволит значительно снизить стоимость таких лекарств и сделать их доступными большинству пациентов.

Генетические факторы, влияющие на переносимость лекарственных препаратов

Врачам и пациентам хорошо известен тот факт, что разные люди по-разному отвечают на одни и те же лекарственные препараты. Индивидуальный ответ на любое лекарственное средство (ксенобиотик) является комплексным признаком, зависящим как от внешних факторов (образ жизни, возраст, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, состояние здоровья и т.д.), так и от генетических особенностей конкретного пациента. По разным оценкам генетические влияния определяют от 20% до 95% вариабельности в особенностях превращений препарата в организме и конечных эффектах. В отличие от средовых влияний на переносимость лекарственных препаратов, генетические детерминанты остаются относительно стабильными на протяжении всей жизни человека. Генетические особенности индивида могут оказывать влияние на метаболизм лекарственных средств, их дальнейшую судьбу в организме (всасывание, распределение, экскреция), взаимодействие с клетками или молекулами-мишенями, выраженность получаемых эффектов, а также развитие некоторых нежелательных осложнений.

Полиморфизмы в генах системы детоксикации ксенобиотиков

У человека имеются около 30 семейств белков, вовлеченых в метаболизм лекарственных препаратов. В целом, все реакции метаболизма лекарств в организме могут быть отнесены к одной из двух категорий, обозначаемых как I и II фазы детоксикации.

Первая фаза детоксикации обеспечивается, главным образом, суперсемейством цитохромов Р-450 (CYP), а также многочисленным семейством нецитохромных окислителей (эстеразы, амидазы, алкогольдегидрогеназы (ALDH2), альдегиддегидрогеназы (ADH2) и др.). Их основные функции заключаются в присоединении к молекуле ксенобиотика гидрофильных групп.

Вторая фаза детоксикации представляет собой универсальный «конечный путь» превращения ксенобиотиков в полярные, хорошо растворимые соединения, которые выводятся печенью (с желчью) и/или почками (с мочой). Главным назначением фазы 2 является нейтрализация (детоксикация) гидрофильных и зачастую токсичных продуктов фазы 1 при помощи различных гидролаз и трансфераз. В этой фазе принимают участие глутатионтрансферазы (GST), глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы, ацетилтрансферазы (NAT) и др.

Индивидуальные различия в скорости метаболизма наиболее часто являются причиной различий в фармакокинетике, а значит, и в ответе на принимаемый препарат. Скорость метаболизма лекарственных препаратов зависит от внешних влияний и активности ферментов детоксикации, которая, в свою очередь, детерминирована генетически. Поэтому анализ сочетаний полиморфных аллелей генов системы детоксикации позволяет с высокой вероятностью предположить «быстрый» или «медленный» тип метаболизма ксенобиотиков.

Как правило, каждый фермент, принимающий участие в реакциях биотранформации лекарств, способен метаболизировать широкий спектр лекарственных препаратов. Разработанысписки препаратов - мишеней, индивидуальная доза которых зависит от генотипов по гену CYP2C9, от генотипов по гену CYP2D6, от генотипов по гену NAT2. Информация об особенностях метаболизма лекарственных препаратов может быть использована врачом при назначении лекарственной терапии и подборе дозы препаратов.

В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ полиморфизмов в генах I и II фазы системы детоксикации CYP2C9, CYP2D6, ALDH2, ADH2, GST и NAT2, влияющих на скорость метаболизма значительного количества лекарственных средств.

Резистентность к антиагрегантной терапии

Генетический полиморфизм молекул-мишеней лекарственных средств вносит заметный вклад в межиндивидуальные различия в чувствительности к лекарственной терапии.

В Центре Молекулярной Генетики проводится исследование полиморфных аллелей гена β3-интегрина (поверхностный гликопротеин тромбоцитов, ITGB3), детерминирующих снижение чувствительности к антиагрегантной терапии аспирином и плавиксом.

Подбор оральных (гормональных) контрацептивов

Известны полиморфные аллели генов, кодирующих белки, прямо не вовлеченные в метаболизм лекарственных препаратов и их ожидаемые эффекты, но способные резко увеличить риск развития серьезных осложнений (например, повышение риска тромбозов при использовании гормональных контрацептивов). Своевременное выявление таких полиморфизмов позволит проводить своевременную профилактику побочных эффектов при лечении определенным препаратом, либо использовать другие препараты.
В Центре Молекулярной Генетики проводится выявление полиморфных аллелей генов факторов свертывающей системы F2 и F5, значительно увеличивающих риск тромбозов итромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

Значительное число лекарственных препаратов, способны вызывать так называемый «вторичный» синдром удлиненного интервала QT, за счет неспецифического связывания с белком калиевого канала IKr. Больным с установленным диагнозом синдрома удлиненного интервала QT следует на протяжении всей жизни избегать приема этих лекарственных средств, так как они могут спровоцировать развитие жизнеугрожающей полиморфной желудочковой тахикардии типа «torsades des pointes» и стать причиной внезапной смерти даже при мягком течении заболевания и бессимптомном носительстве мутаций в любом из генов, ответственных за LQTS. Особенно опасно для пациентов одновременно применять более 1 препарата из этого списка .

Как генетика влияет на эффективность лекарств

Все мы знаем, что лекарства на каждого человека действуют по-своему и с разной эффективностью и каждому их надо подбирать индивидуально. Но задумывались ли вы, почему так происходит? Почему одни принимают лекарства без проблем, а другие сталкиваются с теми самыми побочными эффектами или с «повышенной чувствительностью к компонентам препарата», о которых пишут в инструкциях?

Оказывается, тут не обходится без генетики. Существует специальное направление - фармакогенетика. Именно она исследует гены, влияющие на чувствительность к лекарствам и их метаболизм.

Основное внимание фармакогенетики привлекают так называемые гены биотрансформации. Проще говоря, это гены, которые отвечают за обезвреживание, метаболизм и выведение веществ. Как правило, это вещества вредные - токсины и химикаты, поступающие в организм из окружающей среды. Также в поле зрения фармакогенетиков попадают гены рецепторов - белков, с которыми лекарства связываются и запускают в организме необходимые лечебные процессы. Наконец, это могут быть транспортеры - белки, которые переносят в нашем организме различные химические вещества.

Изменения в этих генах влияют на способность организма метаболизировать лекарства. Мутации, меняющие структуру и функцию белка, чаще всего нарушают его работу. Это может приводить к снижению чувствительности к лекарствам, когда человеку требуется повышенная доза препарата, чтобы достичь лечебного эффекта, либо к повышению риска появления побочных явлений из-за слишком медленной трансформации лекарственного вещества и, как следствие, возникновения интоксикации организма.

Гораздо интереснее и сложнее, когда мутация не затрагивает белок, а происходит на участке, регулирующем активность гена (на так называемых регуляторных участках). В этом случае возможны два варианта развития событий. Одни мутации могут привести к уменьшению белка, отвечающего за чувствительность к лекарству или его метаболизм, что приведет к нарушению восприимчивости к препарату или снижению скорости его переработки организмом. Другие мутации в таких районах могут, наоборот, усиливать работу генов и увеличивать количество соответствующих белков - ферментов или рецепторов, что может приводить к повышенной чувствительности к лекарству.

Так что же это за гены и белки, влияющие на метаболизм лекарств?

В первую очередь это так называемые цитохромы. Подробнее о них, а также о других белках и их генах, участвующих в борьбе организма с опасными веществами, мы расскажем в одной из наших следующих статей. Среди этих белков особенно важен цитохром CYP2D6. Он участвует в метаболизме почти 20% используемых на сегодняшний день лекарств. Известно достаточно большое количество вариантов этого гена, по-разному влияющих на его функции. В США даже рекомендовано проводить исследования на мутации, влияющие на этот белок, чтобы определять чувствительность к антидепрессантам и нейролептикам и выбирать подходящее лекарство и его дозировку. Одновременно с CYP2D6 для этих же целей часто анализируют полиморфизм другого цитохрома - CYP2C19. Еще один важный цитохром - CYP2C9. Известны два изменения этого гена, которые рекомендуется учитывать при выборе дозировки известного антикоагулянта варфарина и противосудорожного и антиаритмического средства фенитоина. Кстати, еще один цитохром - CYP1A2 связан со скоростью метаболизма кофеина и такого популярного кофеинсодержащего препарата от головной боли, как цитрамон, а также парацетамола и иже с ним. И если посмотреть ген, кодирующий этот цитохром, можно узнать, сколько чашек кофе в день вам можно пить без вреда для здоровья.

Еще один пример: препарат метформин является одним из важнейших лекарственных средств, назначаемых при сахарном диабете 2-го типа (СД2). Однако его эффективность может различаться у разных людей в зависимости от их генотипа. Например, изменение гена - транспортера глюкозы GLUT2, который также отвечает за чувствительность к сладкому вкусу (то есть, можно сказать, является «геном сладкоежек»), повышает риск развития СД2, однако при этом увеличивается эффективность метформина. Исследователями также обнаружены изменения в гене другого белка - переносчика многих лекарств - SLC22A1, которые тоже могут влиять на чувствительность к этому лекарству или его непереносимость.

Те, чьи анализы регулярно показывают повышенный уровень холестерина или кто лечится от атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, слышали о статинах. Это одни из самых часто назначаемых в подобных случаях лекарств, и их эффективность также зависит от генетики. В частности, обнаружены варианты генов-транспортеров ABCB1, ABCC2 и ABCG2, которые переносят статины внутри нашего организма и связаны со снижением эффективности лекарств этого типа.

Очень важную роль фармакогенетика играет в лечении онкологических заболеваний. Самый известный и старый пример - ген ERBB2 (HER2/neu) и препарат герцептин, используемое для лечения рака молочной железы (РМЖ). Несмотря на то что увеличение количества копий гена HER2 и его активности связано со значительной агрессивностью опухоли, при этом одновременно повышается эффективность лекарства, которое, надо сказать, достаточно дорогое. Поэтому, если в образце опухоли врачи обнаруживают увеличение количества копий или повышение активности HER2, они могут смело назначать герцептин. Анализ количества копий этого гена является обязательным для всех пациентов с РМЖ.

Примеров влияния генетики на эффективность и безопасность лекарств очень много, однако еще больше ученым и врачам предстоит узнать в будущем. Фармакогенетика стремительно развивается и работает на наши с вами благо и пользу. Будьте здоровы и помните, что лекарственные средства подбираются индивидуально и принимаются только по назначению и под контролем лечащего врача.

Если же вы хотите уже сейчас узнать о том, как у вас обстоят дела с генами GLUT2 и CYP2A1, а также с другими важными генами, влияющими на здоровье, потребность в некоторых витаминах, необходимость включения в рацион определенных продуктов и предрасположенность к тому или иному виду спорта, вы можете сделать генетический тест MyWellness».

Автор: Ирина Колесникова, генетик, кандидат биологических наук, биолог КЛД

Читайте также: