Физиология обмена глюкозы. Транспорт глюкозы через мембрану клетки

Обновлено: 21.09.2024

Физиология:

Обмен и контроль уровня глюкозы в крови

В норме гомеостаз глюкозы регулируют три взаимосвязанных процесса:
(1) образование глюкозы в печени;
(2) поглощение и утилизация глюкозы периферическими тканями, главным образом скелетными мышцами;
(3) влияние инсулина и антиинсулиновых гормонов, включая глюкагон, на поглощение и метаболизм глюкозы.

Инсулин и глюкагон оказывают на гомеостаз глюкозы разнонаправленные регулирующие эффекты. При голодании низкий уровень инсулина и высокий уровень глюкагона стимулируют глюконеогенез и гликогенолиз (распад гликогена) в печени, а также снижают синтез гликогена, таким образом предотвращая развитие гипогликемии (уровень глюкозы в крови натощак отражает преимущественно продукцию глюкозы печенью).

После приема пищи уровень инсулина возрастает в ответ на поступление большого количества глюкозы, а уровень глюкагона падает. Инсулин способствует поглощению и утилизации глюкозы тканями. Мышечная ткань является основным местом поглощения и утилизации глюкозы, поступающей с пищей, что имеет значение для предотвращения развития гипергликемии и поддержания гомеостаза глюкозы.

а) Регуляция секреции инсулина. Ген инсулина экспрессируется в b-клетках островков Лангерганса. Препроинсулин синтезируется из инсулиновой мРНК в гранулярной эндоплазматической сети и доставляется в аппарат Гольджи. В нем в результате серии протеолитических реакций образуются зрелый инсулин и С-пептид (концевой пептид).

Зрелый инсулин и С-пептид накапливаются в секреторных гранулах и секретируются в эквимолярных количествах после физиологической стимуляции. Таким образом, уровень С-пептида служит отражением функции b-клеток: снижается в результате уменьшения их количества при СД типа I или увеличивается при инсулинорезистентной гиперинсулинемии.

Основным стимулирующим фактором синтеза и секреции инсулина является глюкоза. При увеличении уровня глюкозы в крови она поступает в b-клетки поджелудочной железы с помощью инсулиннезависимого транспортера GLUT-2. На мембране b-клеток экспрессируется АТФ-чувствительный калиевый канал, который состоит из двух субъединиц: внутреннего выпрямляющего калиевого канала (Kir6.2) и рецептора сульфонилмочевины (SUR1).

Синтез и секреция инсулина.
Транспорт глюкозы внутрь b-клеток опосредован GLUT-2 — инсулиннезависимым транспортером глюкозы.
В b-клетке глюкоза подвергается окислению с образованием аденозинтрифосфата (АТФ).
АТФ блокирует рецептор внутреннего выпрямляющего калиевого канала на поверхности b-клетки.
Сам рецептор является димерным комплексом, состоящим из рецептора сульфонилмочевины (SUR1) и белка калиевого канала (Kir6.2).
Блокирование рецептора внутреннего выпрямляющего калиевого канала приводит к деполяризации мембраны, поступлению Са2+ внутрь клетки через кальциевый канал и выделению накопленного инсулина из b-клеток.
Сахароснижающие препараты сульфонилмочевины связываются с SUR1.

Это подавляет активность АТФ-чувствительного калиевого канала, приводя к деполяризации мембраны и поступлению в клетку Са2+ из внеклеточного пространства через потенциал-зависимые кальциевые каналы. Повышение в результате этого уровня Са2' внутри клеток стимулирует секрецию инсулина, преимущественно за счет инсулина, накопленного в гранулах (3-клеток. Это фаза немедленного высвобождения инсулина. Если секреторный стимул продолжает действовать, запускается фаза отсроченного и продолжительного ответа, т.е. фаза активного синтеза инсулина.

Секрецию инсулина (но не его синтез) также стимулируют другие факторы, включая кишечные гормоны и некоторые аминокислоты (лейцин и аргинин).

Метаболические эффекты инсулина в поперечнополосатой мышце,
жировой ткани и печени.

б) Действие инсулина и его сигнальные пути. Инсулин является самым активным гормоном среди известных гормонов с анаболическим эффектом, которые влияют на синтез веществ и стимулируют рост клеток. Основной метаболической функцией инсулина является транспорт глюкозы в клетки организма, что повышает их энергообеспечение.

В частности, это поперечнополосатые мышечные клетки (включая кардиомиоциты) и адипоциты (в меньшей степени). Все эти клетки вместе составляют 65% массы тела. Поглощение глюкозы в других периферических тканях, особенно в головном мозге, является инсулиннезависимым процессом. В мышечных клетках глюкоза накапливается в виде гликогена или окисляется с образованием АТФ. В жировой ткани глюкоза преимущественно накапливается в виде липидов. Кроме стимуляции синтеза липидов инсулин подавляет их расщепление в адипоцитах.

Инсулин стимулирует поглощение аминокислот и синтез белков и ингибирует распад белков. Таким образом, анаболические эффекты инсулина обусловлены увеличением синтеза и снижением распада гликогена, жиров и белков. Кроме того, инсулин оказывает некоторые митогенные эффекты, включая инициацию синтеза ДНК в некоторых клетках и стимуляцию их роста и дифференцировки.

Понимание действия сигнального пути инсулина занимает центральное место в понимании патогенеза СД. Полное описание этой сложной схемы выходит за рамки данной книги, поэтому опишем только некоторые важные компоненты этого пути.

Рецептор инсулина является тетрамерным белком, состоящим из двух а-субъединиц (внеклеточный домен) и двух b-субъединиц (внутриклеточный домен). b-Субъединицы цитоплазматического домена обладают тирозинкиназной активностью. Инсулин, связываясь с а-субъединицами, активирует тирозинкиназу b-субъединиц, что приводит к аутофосфорилированию рецептора и фосфорилированию (активации) некоторых внутриклеточных белковых субстратов, в частности семейства инсулинового рецептора (IRS), в которое входят IRS1-IRS4, и GAB1.

Белковые субстраты активируют многоступенчатый сигнальный каскад, включающий сигнальные пути МАР-киназы и PI3K, которые опосредуют метаболическую и митогенную активность инсулина в клетке. Активация сигнального пути инсулина способствует перемещению и слиянию везикул, содержащих транспортер глюкозы GLUT-4, с плазматической мембраной, что стимулирует поглощение глюкозы. Данный процесс опосредован АКТ, главным эффектором сигнального пути PI3K, и происходит через цитоплазматический белок CBL, который непосредственно фосфорилирует рецептор инсулина. Действие сигнального пути инсулина in vivo ослабляют некоторые эндогенные ингибиторы, которые влияют на его компоненты.

Например, белок тирозинфосфатаза 1B (PTPN1B) дефосфорилирует рецептор инсулина и подавляет передачу его сигнала. Фосфатаза PTEN также может подавлять сигнал рецепторов инсулина, блокируя активацию АКТ с помощью пути PI3K.

Действие инсулина на клетки-мишени. Метаболические эффекты инсулина: стимуляция синтеза гликогена путем активации гликогенсинтазы,
усиление синтеза белков и липогенеза, подавление липолиза.
Пунктирными стрелками обозначены белки-посредники и связи, не показанные на этой схеме.

БИОХИМИЯ УЧЕБНИК ДЛЯ ВУЗОВ - Е. С. Северина - 2004

Моносахариды, образовавшиеся в результате переваривания, всасываются эпителиальными клетками тощей и подвздошной кишок с помощью специальных механизмов транспорта через мембраны этих клеток.

А. Всасывание моносахаридов в кишечнике

Транспорт моносахаридов в клетки слизистой оболочки кишечника может осуществляться разными способами: путём облегчённой диффузии и активного транспорта. В случае активного транспорта глюкоза и Nа + проходят через мембраны с люминальной стороны, связываясь с разными участками белка-переносчика. При этом поступает в клетку по градиенту концентрации, и одновременно глюкоза транспортируется против градиента концентрации (вторично-активный транспорт, см. раздел 5). Следовательно, чем больше градиент Na + , тем больше поступление глюкозы в энтероциты. Если концентрация во внеклеточной жидкости уменьшается, транспорт глюкозы снижается. Градиент концентрации Na + , являющийся движущей силой активного симпорта, создаётся работой Na + , К + -АТФ-азы. Перенос в клетки слизистой оболочки кишечника по механизму вторично-активного транспорта характерен также для галактозы.

При разной концентрации глюкозы в просвете кишечника «работают» различные механизмы транспорта. Благодаря активному транспорту эпителиальные клетки кишечника могут поглощать глюкозу при её очень низкой концентрации в просвете кишечника. Если же концентрация глюкозы в просвете кишечника велика, то она может транспортироваться в клетку путём облегчённой диффузии. Таким же способом может всасываться и фруктоза. Следует отметить, что скорость всасывания глюкозы и галактозы гораздо выше, чем других моносахаридов. Способы транспорта моносахаридов через мембрану эпителиальных клеток кишечника представлены на рис. 7-18.

Рис. 7-18. Всасывание углеводов в кишечнике. Всасывание моносахаридов из кишечника происходит путём облегчённой диффузии с помощью специальных белков-переносчиков (транспортёров). Кроме того, глюкоза и галактоза транспортируются в энтероцит путём вторично-активного транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов натрия. Белки-транспортёры, зависимые от градиента Na + , обеспечивают всасывание глюкозы из просвета кишечника в энтероцит против градиента концентрации. Концентрация Na + , необходимая для этого транспорта, обеспечивается Na + ,К + -АТФ-азой, которая работает как насос, откачивая из клетки Na + в обмен на К + . В отличие от глюкозы, фруктоза транспортируется системой, не зависящей от градиента натрия.

После всасывания моносахариды (главным образом, глюкоза) покидают клетки слизистой оболочки кишечника через мембрану, обращённую к кровеносному капилляру, с помощью облегчённой диффузии. Часть глюкозы (более половины) через капилляры кишечных ворсинок попадает в кровеносную систему и по воротной вене доставляется в печень. Остальное количество глюкозы поступает в клетки других тканей.

Б. Транспорт глюкозы из крови в клетки

Потребление глюкозы клетками из кровотока происходит также путём облегчённой диффузии. Следовательно, скорость трансмембранного потока глюкозы зависит только от градиента её концентрации. Исключение составляют клетки мышц и жировой ткани, где облегчённая диффузия регулируется инсулином (гормон поджелудочной железы). В отсутствие инсулина плазматическая мембрана этих клеток непроницаема для глюкозы, так как она не содержит белки- переносчики (транспортёры) глюкозы. Транспортёры глюкозы называют также рецепторами глюкозы. Например, описан транспортёр глюкозы, выделенный из эритроцитов. Это трансмембранный белок, полипептидная цепь которого построена из 492 аминокислотных остатков и имеет доменную структуру. Полярные домены белка расположены по разные стороны мембраны, гидрофобные располагаются в мембране, пересекая её несколько раз. Транспортёр имеет участок связывания глюкозы на внешней стороне мембраны. После присоединения глюкозы конформация белка изменяется, в результате чего глюкоза оказывается связанной с белком в участке, обращённом внутрь клетки. Затем глюкоза отделяется от транспортёра, переходя внутрь клетки (см. раздел 5).

Считают, что способ облегчённой диффузии по сравнению с активным транспортом предотвращает транспорт ионов вместе с глюкозой, если она транспортируется по градиенту концентрации.

Глюкозные транспортёры (ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях. Существует несколько разновидностей ГЛЮТ (табл. 7-1), они пронумерованы в соответствии с порядком их обнаружения.

Транспорт глюкозы из крови в клетки

Транспортёры глюкозы называют также рецепторами глюкозы. Транспортёр имеет участок связывания глюкозы на внешней стороне мембраны. После присоединения глюкозы конформация белка изменяется, в результате чего глюкоза оказывается связанной с белком в участке, обращённом внутрь клетки. Затем глюкоза отделяется от транспортёра, переходя внутрь клетки.

Способ облегчённой диффузии по сравнению с активным транспортом предотвращает транспорт ионов вместе с глюкозой, если она транспортируется по градиенту концентрации.

Всасывание углеводов в кишечнике.

Всасывание моносахаридов из кишечника происходит путём облегчённой диффузии с помощью специальных белков-переносчиков (транспортёров). Кроме того, глюкоза и галактоза транспортируются в энтероцит путём вторично-активного транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов натрия. Белки-транспортёры, зависимые от градиента Na + , обеспечивают всасывание глюкозы из просвета кишечника в энтероцит против градиента концентрации. Концентрация Na + , необходимая для этого транспорта, обеспечивается Nа + ,К + -АТФ-азой, которая работает как насос, откачивая из клетки Na + в обмен на К + .

В отличие от глюкозы, фруктоза транспортируется системой, не зависящей от градиента натрия.

Глюкозные транспортёры (ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях. Существует несколько разновидностей ГЛЮТ, они пронумерованы в соответствии с порядком их обнаружения.

Структура белков семейства ГЛЮТ отличается от белков, транспортирующих глюкозу через мембрану в кишечнике и почках против градиента концентрации.

Описанные 5 типов ГЛЮТ имеют сходные первичную структуру и доменную организацию.

ГЛЮТ-1 обеспечивает стабильный поток глюкозы в мозг;

ГЛЮТ-2 обнаружен в клетках органов, выделяющих глюкозу в кровь. Именно при участии ГЛЮТ-2 глюкоза переходит в кровь из энтероцитов и печени. ГЛЮТ-2 участвует в транспорте глюкозы в β-клетки поджелудочной железы;

ГЛЮТ-3 обладает большим, чем ГЛЮТ-1, сродством к глюкозе. Он также обеспечивает постоянный приток глюкозы к клеткам нервной и других тканей;

ГЛЮТ-4 - главный переносчик глюкозы в клетки мышц и жировой ткани;

ГЛЮТ-5 встречается, главным образом, в клетках тонкого кишечника. Его функции известны недостаточно.

Все типы ГЛЮТ могут находиться как в плазматической мембране, так и в цитозольных везикулах. ГЛЮТ-4 (и в меньшей мере ГЛЮТ-1) почти полностью находятся в цитоплазме клеток. Влияние инсулина на такие клетки приводит к перемещению везикул, содержащих ГЛЮТ, к плазматической мембране, слиянию с ней и встраиванию транспортёров в мембрану. После чего возможен облегчённый транспорт глюкозы в эти клетки. После снижения концентрации инсулина в крови транспортёры глюкозы снова перемещаются в цитоплазму, и поступление глюкозы в клетку прекращается.

Перемещение глюкозы из первичной мочи в клетки почечных канальцев происходит вторично-активным транспортом, подобно тому, как это осуществляется при всасывании глюкозы из просвета кишечника в энтероциты. Благодаря этому глюкоза может поступать в клетки даже в том случае, если её концентрация в первичной моче меньше, чем в клетках. При этом глюкоза реабсорбируется из первичной мочи почти полностью (99%).

Известны различные нарушения в работе транспортёров глюкозы. Наследственный дефект этих белков может лежать в основе инсулинонезависимого сахарного диабета. В то же время причиной нарушения работы транспортёра глюкозы может быть не только дефект самого белка. Нарушения функции ГЛЮТ-4 возможны на следующих этапах:

ПЕРЕНОС ГЛЮКОЗЫ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНЫ

Всасывание моносахаридов происходит по механизму вторичного активного транспорта . Это значит, что затрата энергии при переносе сахаров происходит, но тратится она не непосредственно на транспорт сахара, а на создание градиента концентрации другого вещества.

В случае глюкозы таким веществом является натрий. Особый фермент - Na + ,К + -АТФаза - постоянно, в обмен на калий, выкачивает ионы натрия из клетки, именно этот транспорт требует затрат энергии. В просвете кишечника содержание натрия относительно высоко и он связывается со специфическим мембранным белком, имеющим два центра связывания: один для натрия, другой для сахара. Примечательно то, что сахар связывается с белком только после того, как с ним свяжется натрий. Белок-транспортер свободно мигрирует в толще мембраны. При контакте белка с цитоплазмой натрий быстро отделяется от него по градиенту концентрации и сразу отделяется сахар. Результатом является накопление сахара в клетке, а ионы натрия выкачиваются Na + ,К + -АТФазой.

Выход глюкозы из клетки в межклеточное пространство и далее кровь происходит бла-

годаря простой и облегченной диффузии .

Т РАНСПОРТ ИЗ КРОВИ ЧЕРЕЗ КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ

Из крови внутрь клеток глюкоза попадает при помощи облегченной диффузии - по градиенту концентрации с участием белков-переносчиков (глюкозных транспортеров "ГлюТ"). Различают 5 видов транспортеров глюкозы ГлюТ 1, ГлюТ 2, ГлюТ 3, ГлюТ 4, ГлюТ 5. Глюкозные транспортеры расположены на мембранах всех клеток.

В мышцах и жировой ткани находится ГлюТ 4 , только эти транспортеры являются чувствительными к влиянию инсулина - при действии инсулина на клетку они поднимаются

Рис. 16.12. Всасывание углеводов в кишечнике

В отсутствие инсулина плазматическая мембрана этих клеток непроницаема для глюкозы, т. к. она не содержит белков-переносчиков (транспортёров) глюкозы. Транспортёры глюкозы называют также рецепторами глюкозы. Например, описан транспортёр глюкозы, выделенный из эритроцитов. Это трансмембранный белок, полипептидная цепь которого построена из 492 аминокислотных остатков и имеет доменную структуру. Полярные домены белка расположены по разные стороны от мембраны, гидрофобные располагаются в мембране, пересекая её несколько раз. Транспортёр имеет участок связывания глюкозы на внешней стороне мембраны. После присоединения глюкозы конформация белка изменяется, в результате чего глюкоза оказывается связанной с белком в участке, обращённом внутрь клетки. Затем глюкоза отделяется от транспортёра, переходя внутрь клетки.

Глюкозные транспоpтёры (ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях. Существует несколько их разновидностей (табл. 16.1). Они пронумерованы в соответствии с порядком обнаружения.

Распределение белков-транспортёров глюкозы (ГЛЮТ)

Локализация в органах

Преимущественно в мозге, плаценте, почках, толстом кишечнике

Преимущественно в печени, почках, β-клетках островков Лангерганса, энтероцитах

Во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки

В мышцах (скелетной, сердечной), жировой ткани

Содержится в отсутствие инсулина почти полностью в цитоплазме

В тонком кишечнике. Возможно, является переносчиком фруктозы

Описанные типы ГЛЮТ имеют сходные первичную структуру и доменную организацию.

ГЛЮТ-2 обнаружен в клетках органов, выделяющих глюкозу в кровь. Именно при его участии глюкоза переходит в кровь из энтероцитов и печени. Он участвует в транспорте глюкозы в β-клетки поджелудочной железы;

ГЛЮТ-3 обладает большим, чем ГЛЮТ-1, сродством к глюкозе. Также обеспечивает постоянный приток глюкозы к клеткам нервной и других тканей;

ГЛЮТ-5 встречается главным образом в клетках тонкого кишечника. Его функции известны недостаточно.

Все типы ГЛЮТ могут находиться как в плазматической мембране, так и в цитозольных везикулах. ГЛЮТ-4 (и в меньшей мере ГЛЮТ-1) почти полностью находятся в цитоплазме клеток. Влияние инсулина на такие клетки приводит к перемещению везикул, содержащих ГЛЮТ, к плазматической мембране, слиянию с ней и встраиванию транспортёров в мембрану. После чего возможен облегчённый транспорт глюкозы в эти клетки. После снижения концентрации инсулина в крови транспортёры глюкозы снова перемещаются в цитоплазму и поступление глюкозы в клетку прекращается (рис. 16.13.

Из рис. 16.13 видно, что на первом этапе происходит связывание инсулина с рецептором; на втором участок инсулинового рецептора, обращённый внутрь клетки, стимулирует перемещение транспортёров глюкозы. На третьем и четвёртом транспортёры в составе содержащих их везикул перемещаются к плазматической мембране клетки, включаются в её состав и переносят глюкозу в клетку.

Рис. 16.13 Влияние инсулина на перемещение транспортёров глюкозы из цитоплазмы в плазматическую мембрану: 1 - 5 - этапы действия инсулина

Перемещение глюкозы из первичной мочи в клетки почечных канальцев происходит путём вторично-акгивного транспорта, подобно тому, как это осуществляется при всасывании глюкозы из просвета кишечника в энтероциты. Благодаря этому глюкоза может поступать в клетки даже в том случае, если её концентрация в первичной моче меньше, чем в клетках. При этом глюкоза реабсорбируется из первичной мочи почти полностью (99%).

Известны различные нарушения в работе транспортёров глюкозы. Наследственный дефект этих белков может лежать в основе инсулиннезависимого сахарного диабета. В то же время причиной нарушения работы транспортёра глюкозы может быть не только дефект самого белка. Нарушения функции ГЛЮТ-4 возможны на следующих этапах:

Читайте также:

Физиология обмена глюкозы. Транспорт глюкозы через мембрану клетки