Фенобарбитал, фенитоин, топирамат при эпилепсии у детей

Обновлено: 13.05.2024

В настоящее время «золотым стандартом» оценки эффективности и переносимости противоэпилептических препаратов (ПЭП) являются двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Тем не менее эти исследования не лишены ряда недостатков и основной из них — ограниченная продолжительность исследования по сравнению с многолетним, во многих случаях пожизненным течением эпилепсии. Известно, что препарат, ранее эффективный, может быть заменен на другой из-за развития толерантности к нему [1] или появления непереносимых или неприемлемых для пациента побочных действий. Снижение эффективности ПЭП может быть связано и с эволюцией самого заболевания, например медиальной височной эпилепсии, но и при этом врачи, как правило, увеличивают дозы ПЭП, заменяют препарат на другой, добавляют еще один.

Показателем, позволяющим оценить успешность долгосрочного применения ПЭП, является уровень удержания на препарате (% пациентов, продолжающих лечение через определенный промежуток времени, обычно 6 или 12 мес от начала исследования). Уровень удержания на препарате (Retention rate) — интегрированный показатель, отражающий, с одной стороны, его переносимость, с другой — развитие толерантности к нему.

В нашем обзоре отражены результаты долгосрочных (6 мес и более) исследований, посвященных как традиционным (вальпроат, карбамазепин), так и новым (ламотриджин, топирамат, леветирацетам, окскарбазепин) ПЭП.

Вальпроат и карбамазепин. Вальпроат (соль вальпроевой кислоты) (Депакин® и карбамазепин (Тегретол®, Финлепсин®) относятся к традиционным ПЭП и считаются «золотым стандартом» лечения эпилепсии [2]. Оба препарата применяются для лечения эпилепсии с 60-х годов XX в. Вальпроат — препарат широкого спектра действия, карбамазепин применяется главным образом при симптоматических и предположительно фокальных эпилепсиях, он противопоказан при большинстве идиопатических генерализованных эпилепсий. В США при применении карбамазепина и вальпроата добавляется фенитоин. За прошедшие годы был проведен целый ряд исследований, касающихся эффективности и переносимости этих препаратов.

В исследовании, проведенном M. Kuncikova и др. [3], показана высокая эффективность и хорошая переносимость вальпроата натрия в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых. Показатель ремиссий достигал 84 % у детей и 73 % у взрослых, при этом отмечен высокий уровень удержания на препарате (90 % через 6 мес лечения). Только 2 % пациентов прекратили участие в исследовании из-за появления побочных эффектов.

Мультицентровое сравнительное исследование эффективности вальпроата натрия и карбамазепина (группа EPITEG) в лечении взрослых [4] и детей [5] проведено в Великобритании.

В исследование EPITEG по применению у взрослых были включены пациенты с вновь диагностированной эпилепсией с первично-генерализованными, парциальными или вторично-генерализованными приступами. Больные были разделены на группы: получавших вальпроат натрия (200 мг 2 раза, n = 149) и принимавших карбамазепин (100 мг 2 раза, n = 151). При необходимости доза увеличивалась либо до прекращения приступов, либо до появления токсических эффектов.

Вальпроат натрия и карбамазепин показали одинаковую эффективность, однако через 6 мес в группе, леченных вальпроатом осталоcь достоверно больше пациентов, чем в другой (90 % против 75 %, p = 0,001). Отмена из-за побочных действий чаще проводилась при приеме карбамазепина, чем вальпроата (15 % против 5 % в первые 6 мес терапии). К концу трехлетнего периода наблюдения свыше 70 % исследуемых пациентов либо оставались на назначенной терапии, либо прекратили прием препарата после достижения длительной ремиссии. В целом исследование показало хорошую переносимость традиционных ПЭП в терапии эпилепсии у взрослых.

В исследование EPITEG по применению ПЭР в педиатрической практике были включены 260 детей с вновь диагностированной первично-генерализованной или парциальной эпилепсией, перенесших два и более генерализованных тонико-клонических или парциальных приступа за предшествующие 6 мес. Дети были разделены на две группы: в одной принимали вальпроат натрия (n = 130), в другой — карбамазепин (n = 130). И те и другие наблюдались амбулаторно в течение 3 лет. При необходимости доза ПЭП увеличивалась либо до прекращения приступов, либо до проявления токсических эффектов. Оба препарата показали эквивалентную эффективность, побочные действия были незначительными и редко требовали отмены.

Сравнительная эффективность монотерапии фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином и вальпроатом натрия при впервые диагностированной эпилепсии у детей изучалась M. de Silva и соавторами [6]. В открытое рандомизированное исследование были включены 167 детей в возрасте от 3 до 16 лет, перенесших как минимум два парциальных или генерализованных тонико-клонических приступа. Дети распределились по группам в зависимости от назначенного препарата — одного из четырех ПЭП. Протокол исследования был приближен к обычной клинической практике. Эффективность оценивалась по времени до первого приступа после начала терапии и времени достижения годовой ремиссии. Результаты применения всех четырех препаратов были благоприятными. В течение 3 лет наблюдения годовая ремиссия была достигнута у 73 % детей. Между препаратами не было установлено достоверных различий по эффективности. Наиболее высокий уровень проявления побочных действий, требующих отмены приема, отмечен при применении фенобарбитала (6 из первых 10 пациентов в группе, получавших этот препарат), в связи с чем в дальнейшем фенобарбитал не назначался. Среди оставшихся трех ПЭП чаще отменялся фенитоин (9 %), чем карбамазепин или вальпроат (по 4 %).

Аналогичное по дизайну сравнительное исследование было проведено A. J. Heller и соавторами [7] при впервые диагностированной эпилепсии у взрослых. 243 пациента в возрасте 16 лет и старше, перенесшие как минимум два парциальных или генерализованных тонико-клонических приступа, были распределены по группам для получения фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина и вальпроата натрия. 75 % пациентов достигли годовой ремиссии в течение трехлетнего периода наблюдения. Препараты продемонстрировали эквивалентную эффективность, но отличались по переносимости. Отмена терапии из-за побочных эффектов была необходима в целом у 10 % пациентов, при этом в группе пациентов, принимавших фенобарбитал, эта доля составила 22 %, принимавших фенитоин, карбамазепин и вальпроат — 3, 11 и 5 % соответственно. Авторы считают, что при выборе препарата следует оценивать уровень токсичности и стоимость.

Был проведен ряд исследований по оценке эффективности и переносимости новых ПЭП: открытые проспективные и ретроспективные исследования новых препаратов, сравнительные исследования, метаанализы (обзоры, основанные на математической обработке результатов двойных слепых плацебо-контролируемых исследований сравниваемых ПЭП).

В исследовании H. P. Bootsma и соавторов [8], посвященном изучению эффективности топирамата, уровень удержания на препарате составил 53 % через год, 45 % через 2 года, 38 % через 3 года и 30 % через 4 года после назначения препарата. Таким образом, через 4 года 70 % пациентов прекратили принимать топирамат, в 65 % случаев это было связано с побочными действиями препарата.

К. Ю. Мухин и соавторы [9] применяли топирамат в качестве дополнительной терапии у 45 пациентов с различными формами эпилепсии. Положительный эффект был достигнут в 69 % случаев, однако в 19 % случаев через 1-3 мес частота приступов достигла прежнего уровня. Отмена препарата из-за побочных действий была необходима в 11 % случаев.

Исследование эффективности и переносимости леветирацетама у детей и подростков с рефрактерной эпилепсией проведено С. von Stuelpnagel и соавторами [10]. В исследование были включены 129 пациентов со средним возрастом 10,6 года, страдающие тяжелой формой эпилепсии, часто — с задержкой умственного развития. Пациенты получали леветирацетам в средней дозе 39,8 мг/кг в сутки (6-70 мг/кг). Лечение дало результаты у 35 пациентов (27,1 %), из них у 5 приступы прекратились. Уровень удержания на препарате среди больных с успешным лечением через 3 года составил 22,5 %.

Ретроспективное мультицентровое исследование эффективности, переносимости и оценки уровня удержания при терапии леветирацетамом проведено D. Peake и соавторами [11]. В исследование включили 200 детей от 0,3 до 19 лет с рефрактерной эпилепсией. Доза леветирацетама варьировала от 8 до 100 мг/кг в сутки (в среднем 39 мг/кг). Препарат переносился хорошо. Уровень удержания на препарате через 1 год после начала исследования составил 49 %. В 2, 6 и 12 мес снижение приступов более чем на 50 % отмечено у 60, 40 и 32 % соответственно, включая отсутствие приступов соответственно у 14, 14 и 5 % пациентов. Авторы оценивают уровни эффективности терапии и удержания на препарате в данной группе детей с резистентной эпилепсией как хорошие.

S. Chung и соавторами [13] изучены показатели удержания на пяти новых ПЭП: леветирацетаме, ламотриджине, окскарбамазепине, топирамате и зонизамиде. Оценку проводили на 4, 12, 24, 52 и 104-й неделях. Всего проанализированы 828 назначений ПЭП. Уровень удержания был наиболее высоким для ламотриджина (74,1 %), за ним следовали зонизамид (60,2 %), окскарбазепин (58,8 %), леветирацетам (53,6 %) и топирамат (44,2 %). Отмена препаратов чаще всего была связана с неэффективностью (29,5 %) и седативными побочными эффектами (20,5 %). Как правило, препарат отменялся в первые 6 мес терапии. Некоторые причины отмены были специфичны для конкретных ПЭП: нарушение поведения и возбудимость при применении леветирацетама; сыпь в связи с приемом карбамазепина и ламотриджина; окскарбазепин вызывал гипонатриемию; топирамат и зонизамид отменялись из-за камней в почках.

Метаанализ позволяет проводить непрямое сравнение эффективности и переносимости препаратов. Результаты одного из метаанализов [14] представлены на рисунке. Уровень ответа (по вертикальной оси) отражает эффективность препарата (чем выше, тем эффективнее), уровень отмены (по горизонтали) — переносимость (чем ближе к нулю, тем реже препарат отменяется).

Для большинства новых ПЭП за исключением леветирацетама прослеживается закономерность: чем эффективнее препарат, тем ниже уровень удержания.

Сравнение традиционных и новых антиконвульсантов. Эффективность и переносимость вальпроата, ламотриджина и топирамата у пациентов с генерализованными или неклассифицируемыми приступами изучалась в британском открытом, рандомизированном, контролируемом исследовании SANAD [15]. В исследование были включены 716 пациентов, для которых вальпроат считался стандартной терапией. Пациенты распределялись по группам в зависимости от применяемого препарата: вальпроата, топирамата и ламотриджина. В качестве первичных исходов оценивались время до достижения терапевтической неудачи и время достижения годовой ремиссии. Исследование показало превосходство вальпроата над топираматом по переносимости и над ламотриджином по эффективности. Показатели удержания на препарате при сроке наблюдения до 6 лет представлены в таблице.

Как видно из таблицы, вальпроат продемонстрировал более благоприятные и устойчивые показатели удержания на препарате по сравнению с ламотриджином и топираматом.

Основная цель противоэпилептической терапии — достижение стойкой ремиссии при приемлемой переносимости ПЭП. Однако эта цель не всегда достижима. M. Brodie (2005) в течение 20 лет наблюдал 780 пациентов (г. Глазго) с впервые диагностированной эпилепсией [16]. Из них у 56,1 % ремиссия была достигнута при применении первого или второго ПЭП (вне зависимости от препарата), у 8,5 % положительный результат отмечен в начале терапии, но в дальнейшем развилась резистентность, 3,4 % больных оказались резистентными с самого начала заболевания. Пациенты первой группы способны достичь ремиссии при приеме низких и средних доз соответствующего ПЭП, и переносимость, а следовательно, и уровень удержания на препарате у них хорошие. Однако, согласно J. H. French [17], в группе резистентных пациентов с целью достижения результата применяются более высокие дозы препаратов. Для всех новых ПЭП, за исключением, возможно, леветирацетама, существует связь между дозой и уровнем отмены, что подтверждается и результатами других метаанализов [14].

Можно сделать вывод о том, что в группе традиционных ПЭП вальпроат натрия имеет наилучшие показатели удержания на препарате. Что касается новых ПЭП, этот показатель выше у ламотриджина и леветирацетама. Убедительных доказательств превосходства новых ПЭП над традиционными по уровню удержания на препарате на сегодняшний день нет. При выборе ПЭП, помимо традиционных показаний к применению, следует учитывать и уровень удержания на препарате как один из предикторов его успешного применения без замены в течение длительного срока лечения эпилепсии.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. Ю. Ермаков, кандидат медицинских наук
С. Р. Болдырева
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Москва
ДГБ № 1, Санкт-Петербург

Тактика ведения и дополнительные возможности терапии больных эпилепсией

Рецензенты:
профессор, д.м.н. И.Д. Стулин (Заведующий кафедрой неврологии лечебного факультета МГМСУ)
профессор, д.м.н. М.А. Лобов (Руководитель отдела детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)

Пособие предназначено для практических врачей - неврологов, эпилептологов
Пособие выполнено по договору № 011/122/050 с Министерством Здравоохранения и социального развития РФ

Данное пособие содержит описание современных представлений о классификации эпилепсии, тактике врача при подборе противоэпилептических препаратов, механизмах действия антиконвульсантов, возможностях комбинированной терапии, а также роли немедикаментозных методов в комплексной терапии эпилепсий.

ВВЕДЕНИЕ

ЭПИЛЕПСИИ - хронические заболевания головного мозга, характеризующиеся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов.

Бурное развитие нейрофармакологии, синтез новых высокоэффективных антиконвульсантов, кардинальный пересмотр многих принципов лечения эпилепсий, позволило отнести их в настоящее время к курабельным заболеваниям [А.С. Петрухин, 1998]. Между тем сохраняются значительные трудности при лечении эпилепсий, а эффективность терапии не превышает 70-75% во всем мире. В связи с этим все большее значение на современном этапе при лечении придается комплексной терапии с использованием новых медикаментозных средств, а также нетрадиционным методам воздействия. Современный подход к проблеме эпилепсии предусматривает решение широкого круга вопросов, основным из которых является достижение максимального терапевтического эффекта. Вместе с тем, эффективное лечение не должно являться конечным этапом оказания помощи больным эпилепсией. В первую очередь рассматриваются вопросы социальной адаптации, тактики ведения и вопросы качества жизни больных эпилепсией.

Как указывает Комитет экспертов ВОЗ (1995), более 75% из 40 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения [M.S. Yerby, 2000].

Согласно классификации (Приложение 1), все эпилептические припадки подразделяются по характеру на парциальные (фокальные или локально обусловленные) и генерализованные. При парциальных эпилептических припадках начальные клинические и электроэнцефалографические проявления свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс одной области одного полушария головного мозга. Среди парциальных эпилептических припадков выделяют простые, протекающие при сохранном сознании, и сложные парциальные припадки, характеризующиеся нарушением сознания. Генерализованные эпилептические припадки, при которых начальные клинические и ЭЭГ-характеристики свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс обоих полушарий мозга.

В свою очередь, эпилепсии подразделяются на идиопатические, симптоматические и криптогенные (Приложение 1).

Современный уровень знаний об этиологии и патогенезе заболевания, а также классификация эпилепсий и эпилептических синдромов способствует стандартизации терминологии, унификации диагноза эпилепсий, определяет тактику ведения пациентов и предполагаемый прогноз, с учетом нозологической формы.

В данном пособии представлены некоторые аспекты тактики ведения больных и дополнительные возможности медикаментозной и немедикаментозной терапии эпилепсий, в том числе описана методика комплексной патогенетической терапии эпилепсии с использованием сочетания антиконвульсантов (депакина и карбамазепина) и антиоксиданта (мексидола).

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

ПОКАЗАНИЯ.
В настоящее время считается целесообразным начинать терапию противоэпилептическими препаратами при наличии в анамнезе двух и более неспровоцированных эпилептических припадков.
Показаниями для назначения депакина являются все формы эпилепсий.
Показаниями для применения мексидола являются когнитивные расстройства различного генеза, вегетативно-сосудистые расстройства, острая интоксикация антипсихотическими средствами и др.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Противопоказания к назначению антиконвульсантов разнятся в зависимости от выбранного препарата.
Противопоказаниями к применению депакина являются: гиперчувствительность, нарушение функции печени и/или почек, гепатит в т. ч. в семейном анамнезе, геморрагический диатез, беременность (I триместр), кормление грудью.
Противопоказания к использованию мексидола: гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность, кормление грудью.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

В лечении эпилепсий применяются, главным образом, противоэпилептические средства, терапия которыми проводится непрерывно в течение нескольких лет, а иногда и всей жизни больного [В.А. Карлов,1996].

Механизм действия противосудорожных средств, предотвращающих распространение возбуждения нейронов, не до конца установлен. Противосудорожные средства делятся на препараты со стабилизирующим эффектом на возбудимые мембраны клеток и препараты, изменяющие функциональную активность нейронов, что сопровождается ингибирующим воздействием на распространение судорожной активности путем блокады синаптической передачи.

Из нейромедиаторов, изменяющихся под влиянием противосудорожных средств, основным является нейромедиатор ингибиторного типа - гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Бензодиазепины и барбитураты повышают функцию ГАМК путем взаимодействия с ГАМК-рецепторами на уровне ГАМК-бензодиазепинового комплекса с рецептором. Вальпроаты повышают содержание ГАМК, путем увеличения синтеза ГАМК и/или ее высвобождения.

При тщательном подборе дозы возможно эффективное лечение эпилепсии с использованием одного антиконвульсанта. Второй препарат назначают только в том случае, если эффективность первого недостаточна, несмотря на необходимую концентрацию его в крови, либо, если первый из выбранных препаратов вызывает непереносимые побочные эффекты. Терапевтическая широта действия у всех противосудорожных препаратов небольшая, поэтому важен тщательный индивидуальный подбор дозы для обеспечения максимальной терапевтической эффективности при минимальных побочных реакциях. С целью подбора индивидуальных терапевтических доз по возможности следует определять концентрацию препарата в плазме или сыворотке крови.

В связи с удобством применения предпочтение отдается препаратам, которые принимаются 1-2 раза в сутки. Однако это не всегда возможно, так как побочные эффекты проявляются при максимальной концентрации препарата в крови, которая создается после однократного приема большой дозы. К дозозависимым побочным эффектам противосудорожных средств относятся: общее седативное действие, нистагм, атаксия, а также психические изменения, такие как флюктуация сознания, потеря памяти и депрессия. Кроме того, противосудорожные средства могут вызывать некоторые изменения настроения и поведения. В этой связи большинство противосудорожных средств предпочтительно принимать 2 раза в день.

Фармакотерапию следует начинать с препарата первой очереди выбора, которая зависит от формы эпилепсии и типа припадка (таблица 1).

Таблица 1. Препараты выбора в зависимости от типа припадка

Тип припадка	Препараты 1 ряда	Препараты 2 ряда
Парциальные:
Простые	Карбамазепин	Ламотриджин
Сложные	Вальпроат, Фенитоин	Клобазам
Вторично- генерализованные	Вальпроаты Топирамат	Ацетазоламид Фенобарбитал
Генерализованные:
Тонико-клонические	Вальпроаты	Ламотриджин
Тонические	Карбамазепин
Клонические	Топирамат Фенитоин	Клобазам Фенобарбитал
Типичные абсансы
Атипичные абсансы	Вальпроаты	Ацетазоламид
Атонические	Этосуксимид	Клоназепам Клобазам
Тонические	Фенобарбитал
Миоклонические	Вальпроат	Фенобарбитал Ацетазоламид Клоназепам

При генерализованных эпилепсиях препаратом выбора являются препараты вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс, конвульсофин) (таблица 2). При парциальных эпилепсиях препаратами выбора являются карбамазепины и вальпроаты (таблица 3).

Таблица 2. Торговые названия, международные наименования и номера государственной регистрации препаратов

Таблица 3. Препараты выбора при парциальной эпилепсии

Действующее вещество	Препарат	Суточная доза для взрослых	Показания	Побочные эффекты
Карбамазепин	Тегретол Финлепсин Тимонил Стазепин	400-1200 мг за 1-3 приема	Очаговые и генерализованные приступы. Не эффективны при абсансах	Сонливость, тошнота, диплопия, пошатывание
Фенитоин	Дифенин Дилантин Гидантоин Фенидан	150-300 мг за 1-2 приема	Очаговые и генерализованные приступы. Не эффективны при абсансах	Сонливость, нарушение координации и речи. Набухание десен, оволосение, угревая сыпь
Производные вальпроевой кислоты	Депакин Конвулекс Орфирил Эргенил	600-1800 мг за 1-3 приема	Очаговые и генерализованные приступы, а также абсансы	Редко сонливость, тремор, прожорливость Выпадение волос, запоры
Ламотриджин	Ламиктал	200-400 мг за 2 приема	Очаговые и вторично-генерализованные приступы	Головокружение, сыпь
Топирамат	Топамакс	200-400 мг за 2 приёма	Очаговые и генерализованные приступы	Снижение веса, редко нефролитиаз

При неэффективности терапии препаратами первого выбора, назначенными в эффективных дозах, к терапии следует присоединять препараты следующей очереди выбора.

Препараты последнего поколения

Наиболее широко применяемыми из новых антиконвульсантов в России являются ламотриджин (ламиктал, ламитор), топирамат (топамакс), габапентин (нейронтин) и леветирацетам (кеппра) (таблица 2).

Еще одним из перспективных направлений в комплексном лечении эпилепсии является применение блокаторов кальциевых каналов, однако, данная проблема требует дальнейшего изучения.

Тактика применения препаратов при парциальной эпилепсии

1. Назначение адекватной для данных типов припадков и синдромов парциальной эпилепсии терапии одним (монотерапия) из препаратов 1-го ряда; лечение начинают с небольшой дозы(1/8 - 1/4) и постепенно увеличивают ее до прекращения припадков или появления признаков передозировки.

2. При недостаточном эффекте уточняют форму эпилепсии и тип приступа, проверяют регулярность приема препарата, рассчитывают достижение максимально переносимой дозы с учетом массы тела.

3. Как правило, у 70% больных правильно подобранная монотерапия, обеспечивает адекватный контроль припадков.

4. При применении большинства традиционных препаратов желательно оценивать их концентрацию в крови, а при применении фенитоина - обязательно.

5. Препараты выбора при парциальных припадках (без вторичной генерализации или вторично-генерализованных) - вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, топирамат.

6. В целом при парциальных припадках ряд препаратов (вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) обладают достаточной эффективностью, однако фенобарбитал и фенитоин не являются препаратами выбора вследствие побочных явлений.

8. Из перечисленных новых препаратов наиболее сильное противоэпилептическое действие (критерий эффективности - доля больных 50% с уменьшением частоты припадков) в режиме дополнительной терапии при парциальной эпилепсии имеют топирамат и леветирацетам.

9. Только при неэффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия.

10. Политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии. При плохой переносимости первого назначенного в режиме монотерапии препарата вторая монотерапия обязательна.

11. В то же время, при хорошей переносимости и неэффективности терапевтических доз первого адекватно назначенного в режиме монотерапии препарата возможен переход на комбинированную терапию (два препарата).

12. Длительное лечение двумя препаратами осуществляют исключительно при невозможности адекватной монотерапии. Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя адекватными препаратами.

13. Резкая отмена противоэпилептических препаратов угрожает жизни пациентов.

14. Частота приема ПЭП обычно определяется их периодом полувыведения.

15. Следует стремиться к минимально возможной при лечении конкретным препаратом частоте приема (не более 2-3 раз в день).

16. Целесообразно применение пролонгированных форм ПЭП, вследствие стабильной концентрации в плазме крови или препаратов с 1 -2 кратным применением.

17. Время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (в том числе, побочными эффектами).

18. Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный его прием.

19. У пожилых пациентов метаболизм ряда ПЭП снижен. В сравнении с пациентами молодого возраста, аналогичные дозы ПЭП создают более высокую их концентрацию в крови у пожилых. Это обусловливает необходимость начала лечения пожилых пациентов с малых доз препарата и тщательного их титрования. Начальная доза ПЭП у пожилых пациентов должна быть на 30-50% меньше.

20. В лечении парциальной эпилепсии у пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие эпилепсию, сопутствующую патологию, взаимодействие ПЭП с другими средствами, принимаемыми больным вследствие соматических расстройств, возможную гипоальбуминемию и возрастные особенности абсорбции лекарств.

21. Следует учитывать возможность взаимодействия ПЭП и других параллельно принимаемых препаратов.

22. Не следует назначать фенобарбитал из-за седативного влияния и индукции ферментов печени.

Показано, что при назначении большинства противоэпилептических препаратов их побочным эффектом является повышение щелочной фосфатазы и развитие остеопороза. Для предотвращения этого явления больным эпилепсией показано назначение витамина D. Фолиевая кислота применяется для снижения риска тератогенеза.

Фенобарбитал, фенитоин, топирамат при эпилепсии у детей

Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

ФГБУ "Научный центр здоровья детей" РАМН

Применение топирамата при лечении фокальной эпилепсии у детей

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(12): 33‑38

Кременчугская М.Р., Глоба О.В., Кузенкова Л.М. Применение топирамата при лечении фокальной эпилепсии у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(12):33‑38.
Kremenchugskaia MR, Globa OV, Kuzenkova LM. The use of topiramate in the treatment of focal epilepsy in children. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(12):33‑38. (In Russ.).

Топираматом лечили 66 детей 2-16 лет (средний возраст 7,0±4,6 года). Среди них были 19 пациентов с идиопатической формой фокальной эпилепсии (ИФЭ), 21 - с криптогенными формами (КФЭ) и 26 - с симптоматическими формами (СФЭ). Топирамат назначали в капсулах в дозах от 3 до 7 мг/кг/сут. У 33 больных проводилась монотерапия топираматом в комбинации с одним противоэпилептическим средством (ПЭП) в 26 случаях, в сочетании с двумя ПЭП - в 7. Эффективность топирамата при фокальной эпилепсии была отмечена у 65% больных и отсутствие эффекта - в 27%; высокая эффективность - в 15% случаев, полная редукция приступов - у 12% больных. Полученные данные показали эффективность топирамата во всех подгруппах больных, при этом при ИФЭ и КФЭ она была достоверно выше, чем при СФЭ. Переносимость препарата была удовлетворительной при всех формах фокальной эпилепсии. Было установлено, что при возникновении побочных эффектов (5 больных) они могут быть преодолены путем увеличения времени титрования дозы.

Диагноз фокальная (парциальная, локализационно обусловленная) эпилепсия устанавливается в тех случаях, когда имеются данные, указывающие на фокальный характер эпилептических приступов - асимметричные проявления симптомов приступа, региональная интериктальная эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) или региональное начало приступа по данным видео-ЭЭГ-мониторинга, а также соответствующие очаговые структурные поражения головного мозга, выявляемые при нейровизуализации. По данным отечественных и зарубежных авторов [1, 4, 6, 13, 15, 16, 21, 25] фокальная эпилепсия у детей составляет от 48,5 до 66% среди всех случаев детской эпилепсии.

В соответствии с действующей в настоящее время Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов, принятой Международной противоэпилептической лигой (ILAE) в 1989 г. [18], фокальная эпилепсия подразделяется на идиопатическую, симптоматическую и криптогенную.

Идиопатические формы фокальной эпилепсии (ИФЭ) в большинстве случаев являются наиболее благоприятными с точки зрения прогноза заболевания. Их связывают с генетически обусловленными функциональными нарушениями процессов возбуждения и торможения в головном мозге, лежащими в основе эпилептогенеза.

В докладе комиссии ILAE по классификации и терминологии 2010 г. [27] предложено заменить термин «идиопатический» на «генетический» (genetic). При диагностике идиопатических форм основное внимание уделяется следующим критериям: семейный анамнез, возраст больных к периоду дебюта заболевания, тесная связь приступов с циклом сон-бодрствование, наличие на ЭЭГ характерных эпилептиформных изменений (benign epileptiform discharges of childhood - BEDC), отсутствие как клинических, так и нейровизуализационных данных о структурном поражении головного мозга. Как правило, при идиопатических формах фокальной эпилепсии развитие и интеллект пациентов не страдают. В большинстве случаев эти формы фокальной эпилепсии хорошо поддаются лечению с использованием одного, реже - двух противоэпилептических препаратов (ПЭП).

При симптоматических формах фокальной эпилепсии (СФЭ) в основе эпилептогенеза лежат структурные нарушения головного мозга различного генеза: пороки развития, перинатальные повреждения, опухоли, черепно-мозговые травмы, нарушения мозгового кровообращения и др. Эти нарушения подтверждаются данным неврологического осмотра и нейровизуализации. Дебют эпилепсии в этих случаях может быть ранним (на первом году жизни больного). Пациенты часто отстают в психомоторном развитии вплоть до умственной отсталости. Имеющиеся у них нарушения моторных функций могут быть причиной инвалидизации и расстройств социальной адаптации. Эти формы фокальной эпилепсии имеют значительно более тяжелый прогноз. Терапевтический эффект у таких пациентов иногда достигается при применении 2-3 противоэпилептических препаратов. Среди больных симптоматической фокальной эпилепсией распространены случаи фармакорезистентности. В докладе комиссии ILAE по классификации и терминологии [27] предложено заменить термин «симптоматический» на «структурный/метаболический» (structural/metabolic), указывая тем самым на значимость нарушений обмена как причины эпилепсии.

Диагноз «криптогенная фокальная эпилепсия» (КФЭ) ставится методом исключения, т.е. в тех случаях, когда больные не могут быть четко отнесены ни к группе ИФЭ, ни к группе СФЭ. В отличие от ИФЭ при КФЭ отсутствуют случаи эпилепсии в семье, дебют заболевания может приходиться на относительно ранний возраст (до 2 лет), эпилептиформные феномены при ЭЭГ не соответствуют критериям BEDC, а в редких случаях эпилептиформная активность на ЭЭГ вообще не выявляется. От пациентов с СФЭ больные КФЭ отличаются отсутствием структурных поражений головного мозга при нейровизуализации и каких-либо данных о СФЭ при применении всех современных методов диагностики. Уровень интеллекта пациентов с КФЭ может варьировать в пределах от умеренного снижения до полной сохранности, только часть больных социально дезадатпированы. Большинство авторов предлагают трактовать данные формы фокальной эпилепсии как «вероятно симптоматические». Этот термин был предложен и в проекте классификации эпилептических синдромов ILAE 2001 г. [10]. Однако в докладе комиссии ILAE по классификации и терминологии (2010) [27] фигурирует менее определенный термин - «фокальная эпилепсия с неизвестной причиной» (unknоwn cause). Результаты терапии при КФЭ могут значительно отличаться у разных больных. В ряде случаев длительная клиническая ремиссия может быть достигнута при применении одного противоэпилептического препарата (ПЭП), но в других - требуется комбинирование разных ПЭП при терапии и не исключено развитие фармакорезистентности.

Для лечения фокальных эпилепсий у взрослых и детей применяется весь спектр существующих ПЭП. В качестве стартовой терапии в детской неврологической практике в России чаще всего используются препараты вальпроевой кислоты и средства карбамазепинового ряда.

В труднокурабельных случаях применяется политерапия - использование 2-3 препаратов, например комбинация вальпроатов с карбамазепином. По данным зарубежных и отечественных авторов [2, 9, 11, 12, 17, 19], высокую эффективность в отношении разных видов эпилептических приступов у взрослых продемонстрировал топирамат. Доказано [5, 8, 22, 26], что его эффективность сопоставима с таковой при использовании других широко применяемых для лечения эпилепсии препаратов.

Топирамат - ПЭП с многокомпонентным механизмом действия, относящийся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов [20, 23, 24]. Действие топирамата обусловлено несколькими механизмами: блокадой натриевых каналов, подавлением возникновения повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона; повышением активности γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК А -рецепторов); модуляцией активности самих ГАМК А -рецепторов; препятствием активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату; отсутствием влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Топирамат имеет благоприятный профиль переносимости при применении в средних терапевтических дозах. Рекомендуется медленная титрация дозы препарата для уменьшения риска появления возможных побочных эффектов [5, 23, 24]. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер. Препарат быстро и эффективно всасывается. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Основным путем выведения неизмененного топирамата и его метаболитов являются почки.

Фармакокинетика топирамата у детей имеет ряд отличий: клиренс топирамата у детей повышен, а период полураспада (Т 1/2 ) - более короткий, чем у взрослых. Таким образом, концентрация топирамата в плазме у детей может быть ниже, чем у взрослых, что следует учитывать при применении этого препарата в детской практике.

Топирамат противопоказан при гиперчувствительности к любому из компонентов препарата, а также у больных в возрасте до 2 лет. С осторожностью топирамат следует назначать пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, при нефроуролитиазе и гиперкальцийурии.

Данных о результатах применения топирамата в лечении фокальной эпилепсии у детей относительно мало [3, 7, 14, 23, 28]. Остаются сомнения в отношении безопасности применения топирамата для лечения детей раннего возраста. На сегодняшний день актуальным является вопрос о выявлении предикторов эффективности и безопасности применения топирамата для лечения различных форм фокальной эпилепсии у детей.

Цель настоящего исследования - определение эффективности и безопасности применения топирамата в лечении различных форм фокальной эпилепсии у детей и определение предикторов его эффективности и безопасности.

Материал и методы

Исследуемую группу составили 66 детей, находящихся на стационарном и/или амбулаторном лечении в отделении психоневрологии и психосоматической патологии Института педиатрии РАМН и в Институте детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки. Среди них был 31 мальчик и 35 девочек в возрасте от 2 до 16 лет (средний - 7,0±4,6 года).

Диагноз фокальной эпилепсии был поставлен на основании критериев ILAE (1989), включающих оценку анамнестических, клинических данных и результатов дополнительных методов обследования (длительного видео-ЭЭГ мониторинга, МРТ головного мозга). ИФЭ были диагностированы у 19 (29%) пациентов, КФЭ у 21 (32%) пациента и СФЭ у 26 (39%) больных. У наблюдавшихся пациентов приступы были представлены исключительно вторично-генерализованными видами судорожных приступов (ВГСП) у 25 (38%) больных, сложными парциальными приступами у 24 (36%) пациентов, сочетанием сложных парциальных и ВГСП у 17 (26%) детей.

Всем пациентам назначался топирамат в капсулах в дозе от 3 до 7 мг/кг/сут (средняя доза 5 мг/кг/сут). Стартовая доза составляла 0,5-1 мг/кг/сут с дальнейшим постепенным повышением дозы на 0,5-1 мг/кг/сут в 1-2 недели до достижения средней терапевтической дозы с последующей коррекцией в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости. Топирамат назначался после еды, суточная доза препарата распределялась равномерно на два приема (утро/вечер).

В качестве монотерапии он применялся у 33 (50%) больных. В комбинированной терапии топирамат использовался в тех случаях, когда эффективность других ПЭП не была достаточной. В комбинации с одним противоэпилептическим препаратом топирамат применялся у 26 (39%) пациентов, в комбинации с двумя другими препаратами - у 7 (11%) детей.

При появлении побочных действий на начальных этапах терапии скорость наращивания дозы снижалась, применялся индивидуальный график титрования дозы.

Оценка эффективности и безопасности топирамата проводилась каждые 4 нед в течение 12 мес. Критерием клинической эффективности топирамата являлось сокращение количества приступов, выраженное в процентах в течение наблюдаемого периода. Применение топирамата считалось эффективным при снижении числа приступов на 50% и более; неэффективным - при отсутствии снижения или снижении числа приступов менее чем на 25%, за высокий терапевтический эффект принималось снижение числа приступов более чем на 75%. Отдельно учитывались случаи полной редукции приступов.

Родители пациентов были обучены ведению дневников приступов, после чего самостоятельно заполняли их, фиксируя приступы, отмечая побочные эффекты препарата. Побочные эффекты действия топирамата фиксировались по активным жалобам родителей пациентов и дневникам приступов. Частота выражалась в процентах и оценивалась как для группы в целом, так и для подгрупп больных с фокальной эпилепсией различной этиологии.

Для статистической оценки эффекта топирамата был использован критерий c 2 Пирсона. Статистически значимыми считались различия при показателе достоверности р

Результаты и обсуждение

В целом по группе топирамат был эффективен в 77% случаев, а неэффективен в 18%. Различие этих показателей было достоверным (р<0,05). Из 12 пациентов с неэффективным результатом терапии у 5 больных наблюдалась аггравация приступов (7,5% от общего количества больных).

У 52 (79%) пациентов переносимость топирамата была удовлетворительной, каких-либо побочных эффектов не наблюдалось. В остальных случаях - 14 (21%) пациентов отмечалось побочное действие в виде снижения веса - у 3 (4,5%) больных, снижения когнитивных функций и концентрации внимания - у 3 (4,5%), нарушения поведения - у 6 (9%), появления солей (фосфаты, оксалаты) в моче - у 2 (3%). У 4 (6%) больных степень выраженности побочных эффектов послужила основанием для отмены топирамата (3 больных с выраженными нарушениями поведения, 1 больной с высокой степенью оксалатурии).

У остальных больных побочные эффекты наблюдались на стадии повышения дозы препарата и минимизировались при использовании индивидуального графика титрования.

Нами была проведена дифференцированная оценка эффективности и безопасности применения топирамата при ИФЭ, КФЭ и СФЭ.

Подгруппу ИФЭ составили 19 больных, 10 мальчиков и 9 девочек, средний возраст которых был 8,3±4,3 года.

В подгруппу КФЭ вошел 21 пациент, 8 мальчиков и 13 девочек, средний возраст которых был 7,4±4,6 года. По локализации в подгруппе КФЭ были диагностированы следующие формы: лобная - у 7 (33%) детей, височная у 11 (52%) пациентов, затылочная у 3 (13%) больных. Эпилептические приступы были представлены исключительно ВГСП у 9 (43%) больных, сложные парциальные приступы отмечались у 3 (14%) пациентов, сочетание ВГСП и сложных парциальных приступов наблюдалось в 9 (43%) случаях. Монотерапия топираматом проводилась у 12 (57%) больных, топирамат применялся в комбинации с другим препаратом - у 7 (33%) пациентов: у 5 больных - в сочетании с препаратами вальпроевой кислоты, в 2 случаях - с препаратами карбамазепина ряда. Комбинированная терапия с двумя другими ПЭП была использована у 2 (11%) больных: в первом случае - комбинация с вальпроатом и барбитуратом, во втором с вальпроатом и бензодиазепином (обе пациентки с труднокурабельной височной КФЭ). При оценке эффективности терапии топираматом в подгруппе КФЭ было установлено, что полная редукция приступов была достигнута у 10 (48%) больных, у 11 (52%) пациентов наблюдалось сокращение числа приступов на ≥75%, у 17 (81%) больных число приступов уменьшилось на ≥50%, у 18 (86%) пациентов - на ≥25%.

Было установлено, что в подгруппах ИФЭ и КФЭ высокая эффективность применения топирамата регистрировалась достоверно чаще по сравнению с СФЭ. Снижение числа приступов более чем на 75% и полная редукция приступов в подгруппах ИФЭ и КФЭ составила 69% и 63%, 52% и 48% соответственно, а подгруппе СФЭ - 15 и 12% (р<0,05).

Результаты анализа эффективности применения топирамата в подгруппах больных ИФЭ, КФЭ и СФЭ обобщены в таблице.

Безопасность применения топирамата была достаточно высокой во всех анализируемых подгруппах. Побочные эффекты, отмеченные у больных ИФЭ, были во всех случаях преодолены на этапе титрования дозы препарата. Отмена топирамата из-за выраженных побочных эффектов потребовалась в 10 и 8% случаев подгрупп КФЭ и СФЭ соответственно. Аггравация приступов в подгруппах больных ИФЭ и КФЭ составила по 5,5 и 5% соответственно, а в подгруппе СФЭ - 11% (40% всех случаев неэффективности терапии в данной подгруппе).

Таким образом, при сравнении результатов лечения топираматом детей с различными формами фокальной эпилепсии высокая эффективность применения препарата достоверно чаще была выявлена в подгруппах больных ИФЭ и КФЭ в сравнении с подгруппой пациентов с СФЭ. Аггравация приступов в подгруппе СФЭ регистрировалась чаще, чем в подгруппах ИФЭ и КФЭ.

Обсуждая полученные результаты, следует отметить, что по нашим данным, применение топирамата оказалось эффективным как в целом по группе пациентов с фокальной эпилепсией, так и в подгруппах пациентов с различными по этиологии формами фокальных эпилепсий. При этом процентная представленность пациентов с высокой эффективностью топирамата в подгруппах ИФЭ и КФЭ была достоверно выше, чем при лечении больных СФЭ.

Высокая эффективность применения топирамата, в том числе в качестве монотерапии, в подгруппе больных ИФЭ была ожидаемой, так как известно, что данные формы хорошо поддаются лечению и другими ПЭП.

Неожиданной оказалась высокая эффективность применения топирамата у больных КФЭ, так как, по данным многих авторов, этот диагноз предполагает вероятную симптоматическую природу эпилепсии. Следовательно, прогнозируемые результаты лечения в подгруппе с КФЭ должны были бы соответствовать показателям подгруппы с СФЭ.

До данным нашего исследования, результаты терапии топираматом в подгруппе больных КФЭ в целом были сходными с результатами подгруппы ИФЭ, но при этом имели значительную вариабельность у отдельных пациентов - от высокой эффективности монотерапии до неэффективности использования топирамата даже в комбинации с одним или двумя ПЭП.

В связи с этим необходимо подчеркнуть, что сама подгруппа КФЭ предполагает гетерогенный характер, т.е. в нее были включены как больные с вероятной, но неустановленной причиной фокальной эпилепсии (вероятно СФЭ), так и пациенты с атипичным течением ИФЭ, например не имеющие семейной истории заболевания и соответствующих идиопатическим формам изменений на ЭЭГ. Данный факт представляется нам крайне важным с точки зрения ведения больных фокальной эпилепсий детского возраста и необходимости этапного пересмотра диагноза КФЭ с целью коррекции тактики ведения больных и определения долгосрочного прогноза.

В заключение следует констатировать, что топирамат является эффективным и безопасным средством в отношении всех форм фокальной эпилепсии у пациентов детского возраста. Его применение у детей, больных ИФЭ и КФЭ, является высокоэффективным. Повышение эффективности лечения топираматом у больных СФЭ может быть достигнуто с помощью повышения дозы препарата выше среднетерапевтической при удовлетворительной переносимости.

Переносимость препарата была удовлетворительной при всех формах фокальной эпилепсии у детей. При возникновении побочных эффектов они могут быть преодолены путем увеличения времени титрования дозы.

Антиконвульсанты: классификация и механизмы действия

По современному определению Международной противоэпилептической лиги и Международного бюро по эпилепсии 2005 г. (ILAE, IBE, 2005), «эпилепсия — это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния». Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Во всем мире распространенность эпилепсии составляет 4-10/1000 человек, что соответствует 0,5-1,0 % в популяции. [1]

В Международной классификации эпилептических припадков выделяют два основных вида: генерализованные и парциальные. К генерализованным относятся тонико-клонические, тонические, клонические, миоклонические припадки и абсансы; к парциальным — простые, сложные и вторично-генерализованные. Однако большое разнообразие припадков не всегда позволяет отнести их к одному из этих видов приступов, поэтому выделена еще одна рубрика — «неклассифицированные» припадки, к которым относят 9-15 % припадков. [2] В настоящее время для дифференцирования приступов пользуются классификацией, принятой в 1981 году в Киото, Япония. Умение правильно дифференцировать приступы — необходимый компонент рационального подбора противосудорожной терапии.

Классификация форм эпилепсии весьма обширна, однако глобально можно разделить всю эпилепсию в соответствии с этиологией на:

1. Идиопатическую (генетическая (наследственная) предрасположенность при отсутствии других возможных причин заболевания); [3]

2. Симптоматическую (причиной развития заболевания становится повреждение головного мозга вследствие различных факторов, действующих во время беременности и после родов: пороки развития головного мозга (преимущественно пороки развития коры большого мозга — кортикальные дисплазии); внутриутробные инфекции; хромосомные синдромы; наследственные болезни обмена веществ; гипоксически-ишемическое поражение мозга в перинатальном периоде (во время родов, в последние недели беременности, в первую неделю жизни ребенка); инфекционные заболевания нервной системы (менингиты, менингоэнцефалиты); черепно-мозговая травма; опухоли, дегенеративные заболевания нервной системы); [3]

3. Криптогенную (эпилептические синдромы, этиология которых неизвестна или неясна. Само слово «криптогенный» переводится как тайный, скрытый. Данные синдромы еще не удовлетворяют требованиям идиопатической разновидности, однако они не могут быть причислены и к симптоматической эпилепсии).

Механизм действия противосудорожных препаратов (антиконвульсантов) до конца не изучен. Во многом это объясняется недостаточной изученностью эпилепсии как таковой, поскольку зачастую причину судорожных приступов выяснить не удается.
Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга имеет нарушение баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат). Для возбуждающих аминокислот имеются специфические рецепторы в головном мозге — NMDA- и АМРА-рецепторы, связанные в нейронах с быстрыми натриевыми каналами. Установлено, что содержание глутамата в тканях мозга в области эпилептогенного очага увеличено. Вместе с тем, содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено. [4]

Классифицируют противоэпилептические средства, обычно, исходя из их применения при определенных формах эпилепсии: [4]

I. Генерализованные формы эпилепсии
- Большие судорожные припадки (grand mal; тонико-клонические судороги):
Натрия вальпроат. Ламотриджин, Дифенин, Топирамат,
Карбамазепин, Фенобарбитал, Гексамидин.
- Эпилептический статус:
Диазепам, Клоназепам, Дифенин-натрий,
Лоразепам, Фенобарбитал-натрий, Средства для наркоза.
- Малые приступы эпилепсии (petit mal; absense epilepsia):
Этосуксимид, Клоназепам, Триметин,
Натрия вальпроат, Ламотриджин.
- Миоклонус-эпилепсия:
Клоназепам, Натрия вальпроат, Ламотриджин.

II. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии
Карбамазепин, Ламотриджин, Клоназепам, Тиагабин,
Натрия вальпроат, Фенобарбитал, Топирамат, Вигабатрин,
Дифенин, Гексамидин, Габапентин.

Также существует классификация по “поколениям” препаратов:
I — Антиконвульсанты 1-го поколения
Фенобарбитал, Фенитоин, Карбамазепин,
Вальпроевая кислота, Этосуксимид.
II — Антиконвульсанты 2-го поколения
Фелбамат, Габапентин, Ламотриджин, Топирамат, Тиагабин,
Окскарбазепин, Леветирацетам, Зонизамид, Клобазам, Вигабатрин.
III — Антиконвульсанты 3-го поколения (новейшие, многие в стадии клинического исследования)
Бриварацетам, Валроцемид, Ганаксолон, Караберсат, Карисбамат, Лакосамид, Лозигамон, Прегабалин, Ремацемид, Ретигабин, Руфинамид, Сафинамид, Селетрацетам, Соретолид, Стирипентол, Талампанел, Флуорофелбамат, Фосфенитоин, Эсликарбазепин, DP- вальпроевая кислота.
В настоящем посте будут рассматриваться основные препараты I и II поколений.

Кроме того, классифицировать противоэпилептические средства можно исходя из принципов их действия:

Рисунок 1. | Сайты действия различных препаратов на метаболизм ГАМК

I. Средства, блокирующие натриевые каналы:
Дифенин, Ламотриджин, Топирамат,
Карбамазепин, Натрия вальпроат.

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа:
Этосуксимид, Триметин, Натрия вальпроат.

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:
1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК-А-рецепторам Бензодиазепины, Фенобарбитал, Диазепам, Лоразепам, Клоназепам, Топирамат.
2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации
Натрия вальпроат
3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК
Вигабатрин
4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК
Тиагабин

IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы:
1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний
Ламотриджин
2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы
Топирамат

Блокаторы натриевых каналов

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) является производным иминостильбена. Противосудорожное действие препарата обусловлено тем, что он блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток и снижает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности; блокирует пресинаптические натриевые каналы и препятствует высвобождению медиатора. Препарат метаболизируется в печени, повышает скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени. Один из метаболитов — карбамазепин-10,11-эпоксид — обладает противосудорожной, антидепрессивной и антиневралгической активностью. Выводится в основном почками (более 70 %). Побочные эффекты: потеря аппетита, тошнота, головная боль, сонливость, атаксия; нарушение аккомодации; диплопия, нарушения сердечного ритма, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови). Существует риск развития тератогенного действия. Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентрацию некоторых лекарственных веществ, в том числе, противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, натрия вальпроата, этосуксимида и др.).

Фенитоин (Дифенин) является производным гидантоина. Противосудорожное действие: блокада натриевых каналов; уменьшение вхождения в нейроны ионов натрия; нарушение генерации и распространения высокочастотных разрядов; снижение возбудимости нейронов, препятствие их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага. Для предупреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток. Фенитоин-натрий применяют для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.
Фенитоин интенсивно связывается с белками плазмы крови (на 90 %). Метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит — 5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин — подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов. Побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошнота, рвота, тремор, нистагм, атаксия, диплопия, гирсутизм; гиперплазия десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластная анемия, остеомаляция (связано с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др. Отмечено тератогенное действие. Вызывает индукцию микросомальных ферментов в печени и таким образом ускоряет метаболизм ряда лекарственных веществ (кортикостероиды, эстрогены, теофиллин), повышает их концентрацию в крови.

Ламотриджин (Ламиктал) блокирует натриевые каналы мембран нейронов, а также уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Побочные эффекты: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания. [5]

Блокаторы кальциевых каналов Т-типа

Этосуксимид (Суксилеп) относится к химическому классу сукцинимидов, которые являются производными янтарной кислоты. Противосудорожное действие: блокирует кальциевые каналы Т-типа, участвующие в развитии эпилептической активности в таламокортикальной области. Является препаратом выбора для лечения абсансов. Метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20 % от введенной дозы — в неизмененном виде. Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллергические реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.

Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включает несколько компонентов и не установлено, какой из них является преобладающим, вследствие чего эти препараты трудно отнести к одной из вышеприведенных групп. К таким препаратам можно отнести вальпроевую кислоту, топирамат.

Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин) применяется также в виде вальпроата натрия. Противосудорожное действие: 1) блокирует натриевые каналы нейронов и снижает возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге; 2) ингибирует фермент, метаболизирующий ГАМК (ГАМК-трансаминаза) + повышает активность фермента, который участвует в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза); увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга; 3) блокирует кальциевые каналы. Выводится главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой или в виде продуктов окисления. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, атаксия, тремор, кожные аллергические реакции, диплопия, нистагм, анемия, тромбоцитопения, ухудшение свертываемости крови, сонливость. Препарат противопоказан при нарушении функции печени и поджелудочной железы.

Топирамат (Топамакс) обладает сложным, до конца не выясненным механизмом действия. Он блокирует натриевые каналы, а также увеличивает действие ГАМК на ГАМК-А-рецепторы. Снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, каинатных). Препарат используется для дополнительной терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами. Побочные эффекты: сонливость, заторможенность, снижение аппетита (анорексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота. [5]

Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность

Фенобарбитал (Люминал) взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК-А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМК-А-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлорных каналов, связанных с ГАМК-А-рецептором, — больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, полагают, что фенобарбитал, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызывает изменение ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата. Метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25 % — в неизмененном виде.
Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Бензодиазепины (Клоназепам) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы ГАМК-А-рецепторного комплекса; повышается чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК и происходит увеличение частоты открытия хлорных каналов, стимулируется поступление в клетку большего числа отрицательно заряженных ионов хлора, следствием чего является гиперполяризация нейрональной мембраны и усиление тормозных эффектов ГАМК. Побочные эффекты: усталость, головокружение, нарушение координации движений, мышечная слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожная сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия. Вигабатрин (Сабрил) является структурным аналогом ГАМК и необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, разрушающую ГАМК. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, используется для профилактики больших судорожных припадков, эффективен при парциальных судорогах.

Габапентин (Нейронтин) создавался как липофильный структурный аналог ГАМК для стимуляции ГАМКА-рецепторов в головном мозге. Однако ГАМК-миметической активностью не обладает, но оказывает противосудорожное действие. Механизм действия не ясен, предполагается, что препарат способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных систем возбуждающих аминокислот. Габапентин применяют как дополнение при лечении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль. [5]

Читайте также: