Факторы роста яичников. Инсулиноподобные и эпидермальный факторы роста

Обновлено: 21.09.2024

Инсулиноподобный фактор роста (ИСРЗ) представлен семейством из двух пептидов: ИСР-I и ИСР-II, которые имеют структурное сходство с проинсулином и продуцируются в разных участках тела. Их уровень в крови не меняется на протяжении менструального цикла; следовательно, они действуют аутокринным / паракринным механизмами, связывая рецепторы I и II типов в ИСР в различных клетках-мишенях. Рецепторы типа I являются более активными. Действие ИСРЗ на органы-мишени регулирует ИСРЗ-связывающий протеин (ИСРБРз).

Базальный и гонадотропинзависимый стероидогенез в тека- и гранулезных клетках стимулирует ИСР-И. Последний способствует ФСГ-зависимому росту уровня цАМФ, ЛГ-рецепторов, протеогликанов и базальному синтезу ингибина в гранулезных клетках.

Первичным место продукции ИСР-И в яичниках являются гранулезные клетки, хотя специфические рецепторы имеют как гранулезные, так и тека-клетки, подтверждающие возможный регуляторный механизм двухкомпонентного яичникового стероидогенеза.

Рецепторы ИСР- ІІ находятся в гранулезных клетках ИСР-II секретируемого гранулезного клетками и усиливаемого стероидогенез. Хотя инсулин не вырабатывается в яичниках, он может влиять на яичниковый стероидогенез несколькими путями. Инсулин может взаимодействовать с рецепторами гранулезных клеток и связывать рецепторы ИСР-І в высоких концентрациях. Инсулин может регулировать уровень циркулирующего ИСР-І-связывающего протеина (ИСРБРз), который уменьшен у женщин с синдромом поликистозных яичников, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Также вероятно, что андрогенные проявления этих синдромов являются вторичными в ответ на действие инсулина через ИСР-І рецепторы в строме яичников.

Ингибин, активин и фолистатин

Существуют доказательства, что ингибин, активин и фолистатин играют важную роль в яичниковом стероидогенезе. Ингибин и активин — гликопротеины, состоящие из двух субъединиц, соединенных между собой дисульфидными связями. Два биоактивных ингибина: ингибин А и ингибин В, каждый молекулярной массой 32000 дальтон, имеют сходную биологическую функцию. Они синтезируются преимущественно в гранулезных клетках, яичковых Сертоли-клетках, в желтом теле и плаценте.

Продукция ингибина увеличивается под действием ФСГ, хотя ее могут нарушать некоторые аутокринные и паракринные факторы. Ингибин больше подавляет выделение ФСГ, чем ЛГ. Локальное действие ингибина на уровне яичников заключается в стимуляции продукции андрогенов тека-клетками и подавляющем воздействии на созревание ооцитов. В течение менструального цикла уровень ингибина в раннюю и среднюю фолликулярную фазу низкий, он повышается через несколько дней после пика ЛГ и достигает максимума в середине лютеиновой фазы. Уровень ингибина резко уменьшается в перименопаузе и менопаузе, что может иметь связь с повышением уровня ФСГ в этом периоде жизни.

Биоактивные формы активина имеют молекулярную массу 28 000 дальтон. На уровне гипофиза активин стимулирует выделение ФСГ, в отличие от ингибина. Паракринная / аутокринная функция активина включает ароматазную активность и продукцию прогестерона, содействие фоликулогену путем дифференцированного действия на гранулезные клетки и предупреждения преждевременной лютеинизации фолликула.

Фолистатин кодируется одним геном и не имеет структурного сходства с активином и ингибином. Его действие заключается в подавлении выделения ФСГ путем связывания активина, и следовательно, уменьшении активности активина. Более того, фолистатин ингибирует многочисленные параметры и аутокринные функции активина и ускоряет темп созревания ооцитов путем воздействия на гранулезные клетки.

Трансформирующий фактор роста (ТСР-а) и эпидермальный фактор роста (ЕСР- а) являются гомологичными р-субъединицами молекул ингибина и активина и являются потенциальными регуляторами пролиферации и дифференциации гранулезных клеток.

Итерлейкин-1 — полипептидный цитокин, который секретируется преимущественно макрофагами. В яичниках он образуется тека-интерстициальными клетками и гранулезными клетками после разрыва фолликула. Регуляция І-1 на уровне яичника первично детерминируется локальной концентрацией прогестерона. І-1 проявляет антигонадотропным активатором путем супрессии функциональной и морфологической лютеинизации гранулезных клеток. Существуют доказательства, что І-1 может играть центральную роль в предовуляторной подготовке и разрыве фолликула.

Простагландины

Предшественником биосинтеза простагландинов (эйкозаноидов) является арахидоновая кислота, которая высвобождается из мембранных фосфолипидов с помощью фермента липазы. Эйкозаноиды имеют широкий спектр биологических эффектов и играют важную роль в репродуктивной функции и физиологии яичников. Они контролируют процесс начала роста фолликула путем содействия усилению кровотока вокруг фолликула и активируют ФСГ-рецепторы гранулезных клеток преовуляторных фолликулов.

Простагландины Е2 и Р2А (РСЕ2 и РСР2а) концентрируются в фолликулярной жидкости преовуляторного фолликула и могут помогать процессу овуляции путем содействия активности протеолитических ферментов в стенке фолликула. Простагландины могут помогать регулированию периода жизни желтого тела. РСЕ2 является, возможно, лютеотропным, а РСР2а оказывает лютеолизующнн действие.

Простагландины также имеют потенцирующий эффект на подвижность маточных труб, усиливают стимулирующий эффект эстрогенов и ингибируют эффект прогестерона на сократительной способности мускулатуры маточных труб.

Многочисленные простаноиды синтезируются в эндометрии: РСЕ2 и РСР2а РСИ2 и тромбоксане А2 (ТХА2). Концентрация РСЕ2 и РСР2а прогрессивно возрастает от пролиферативной к секреторной фазе, высокий уровень их наблюдается во время менструации. Эти простагландины помогают регулировать контрактильность миометрия и регулируют процесс менструации.

Яичниковые стероиды

Биохимия. Стероиды являются липидами, имеют основную химическую структуру — ядро. Молекулярная масса гонана равна 250-550 дальтон. Такие стероиды, как эстрадиол и прогестерон нерастворимые в воде, но быстро растворяются в органических растворителях (хлороформ, диэтиловый эфир). Наоборот, стероиды, которые имеют присоединенную сульфатную или глюкуронидного группу (конъюгированные стероиды), такие как дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) и прегнандиол глюкуронид, являются водорастворимыми.

Первым шагом биосинтезу яичниковых стероидов является трансформация холестерола в прегнонолон; с прегнонолона под действием ЛГ синтезируются с помощью специфических ферментов дегидроэпиандростерон, прогестерон, 17-оксипроксипрогестерон, андростендион и тестостерон. Андростерон и тестостерон взаимодействуют между собой и конвертируются в эстрон и, позже, в эстрадиол с помощью фермента ароматазы. Этот ферментативный процесс ароматизации происходит вследствие потери С-19-метиловой группы и образования ароматического кольца на С-18.

Каждый день яичник секретирует 0,1-0,5 мг эстрадиола; его количество уменьшается перед менструацией и растет накануне овуляции. Ежедневная продукция прогестерона варьирует от 0,5 мг в фолликулярную фазу до 20 мг в лютеиновую фазу. В течение фолликулярной фазы почти весь прогестерон синтезируется надпочечниками и очень малое количество — яичниками. Яичник синтезирует 1-2 мг андростендиона, менее 1 мг ДГЭА и около 0,1 мг тестостерона ежедневно.

Кроме гонадного биосинтеза стероидов, их метаболизм осуществляется также в экстрагонадных тканях (интерконверсия андростендиона и тестостерона, эстрона и эстрадиола), преимущественно за счет окисления стероидов в их предшественники, которые имеют меньшую биологическую активность. Эстрон также конвертируется в эстрон сульфат, который имеет длинный период полувыведения. Хотя эстрон сульфат не является биологически активным, фермент сульфатазы в таких тканях, как молочная железа и эндометрий, может конвертировать его в эстрон, который в дальнейшем конвертируется в эстрадиол.

Андростендион в жировой ткани может конвертироваться в эстрон (1,3% дневного количества), что в большей степени присуще женщинам с ожирением (до 7%).

Транспорт. После выделения в кровоток стероиды связываются специфическим протеином, — глобулином, связывающим половые гормоны (8НВС) и кортикостероид-связывающий глобулин (СВС), или с неспецифическим протеином, например альбумином. Связанные формы стероидных гормонов составляют около 95% всего циркулирующего гормона: остальные называют «свободным» гормоном.

Например, у женщин в пременопаузальном периоде около 65 и 30% циркулирующего тестостерона связаны 8НВС и альбумином; только 2% являются несвязанными. Альбумин связывает все стероиды, 8НВС — преимущественно связывает дигидротестостерон, тестостерон и эстрадиол (в порядке уменьшения аффинности). Связывается с большей аффинностью к кортизолом, кортикостероном и, в меньшей степени, прогестероном.

Циркулирующие уровни каждого глобулина растут под действием эстрогенов; уровень 8НВС также увеличивается при ожирении и гипертиреоидизме и уменьшается под влиянием андрогенов и гипотиреоидизма.

Метаболизм. Основными местами метаболизма стероидов является печень и, в меньшей степени, почки. Около 10-15% прогестерона трансформируется в прегнандиол - 3-глюкуронид, который является основным метаболитом прогестерона в моче. Эстрадиол и эстрон конвертируются в печени до эстриола. Эти три эстрогены часто называют классическими эстрогенами, потому что они были выделены первыми. Эти эстрогены в печени и слизистой оболочке тонкой кишки конъюгируются в различных формах эстроген-сульфатов и глюкуронидов (эстрон сульфат, эстрадиол-17-глюкуронид, эстриол-16 глюкуронид и др.).

Действие гормонов

В отличие от мембранных рецепторов протеиновых гормонов, рецепторы стероидных гормонов являются внутриклеточными. Рецепторы стероидных гормонов связывают специфические классы стероидов. Так, эстрогеновые рецепторы связывают натуральные и синтетические эстрогены, но не прогестины или андрогены.

Аффинность рецепторов стероидов коррелирует с активностью последних. Например, эстрогеновые рецепторы имеют большую аффинность к эстрадиола, чем у эстрона и эстриола. После связывания стероидного гормона (С) со своим рецептором (Р) образуется гормон-рецепторный комплекс (СР). Рецепторы стероидных гормонов локализуются как в цитоплазме, так и в ядре клетки. Они содержатся в неактивном состоянии путем соединения с белками типлового шока. Связываясь с гормонами, они высвобождают белки типлового шока и трансформируются так, что могут связываться с ядерной ДНК.

мРНК путем транскрипции образуется из сегмента ДНК, мигрирует в цитоплазму к рибосомам и передает информацию по синтезу нового белка. Сила сигнала клетки зависит от концентрации гормонов, их рецепторов, а также степени аффинности рецепторов к гормонам.

Эстрогены стимулируют синтез как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов в тканях-мишенях, таких как эндометрий. Прогестины подавляют синтез как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов. Итак, содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии достигает пика в середине цикла и затем уменьшается. Митотическая активность и скорость роста эндометрия также являются максимальными в середине цикла.

Прогестины усиливают внутриклеточный синтез эстрадиол-дегидрогеназы, которая конвертирует более активный эстрадиол в менее активный эстрон, прогрессивно уменьшающейся эстрогенной активностью в клетках-мишенях.

Антиэстрогены, такие как, например, кломифен или тамоксифен, связывают эстрогеновые рецепторы, но инициируют небольшую транскрипцию. Итак, эстрогеновые рецепторы истощаются без нового синтеза рецепторов или действия эстрогенов, что приводит к истощению эстрогеновых рецепторов.

Цитокины и факторы роста как маркеры имплантационной способности эндометрия в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

Нормально протекающий процесс имплантации является основой успешной беременности, требующий участия различных эндокринных, паракринных и аутокринных механизмов на гормональном, клеточном и молекулярном уровнях, в результате которых происходит адекватный рост и дифференцировка эндометрия, адгезия и инвазия бластоцисты и образование нормальной плаценты. Успех имплантации зависит от качества эмбриона, наличия рецепторного эндометрия и нормально функционирующей иммунной системы для реализации адекватного диалога между бластоцистой и эндометрием. Цитокины и факторы роста играют важную роль в процессе имплантации. Дисбаланс синтеза или механизма действия этих молекул приводит к частичному или полному нарушению процесса имплантации и плацентации. Цитокин LIF, факторы роста GM-CSF, TGF-b и VEGF являются одними из наиболее значимых факторов участвующих в процессе имплантации. Настоящий обзор отражает роль этих молекул в процессе имплантации и современные способы их определения для прогнозирования результатов в циклах ЭКО

Ключевые слова

Полный текст

Инсулиноподобный фактор роста и его динамика у детей первого года жизни, рожденных от матерей с ожирением

Инсулиноподобный фактор роста является одним из регуляторов роста плода во внутриутробном периоде, а также отвечает за его дальнейшее развитие. Цель исследования — изучить постнатальный рост во взаимосвязи с уровнями инсулиноподобного ростового фактора-1 и соматотропного гормона у детей первого года жизни, рожденных от матерей с ожирением.

Материалы и методы. Проспективное исследование включало 18 детей (16 доношенных и 2 недоношенных ребенка гестационного возраста 31-35 недель), рожденных от матерей, имевших ожирение до беременности (группа 1), и 18 детей (17 доношенных и 1 недоношенный ребенок гестационного возраста 34 недели) от матерей с нормальным индексом массы тела до беременности. Вес и рост оценивали при рождении, в 3 и 6 месяцев. Уровень инсулиноподобного ростового фактора-1 и соматотропного гормона в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа при рождении в пуповинной крови, в 3, 6 и 12 месяцев.

Результаты. В период новорожденности, в 3 и 6 месяцев рост и вес не имели значимых различий в обеих группах. В возрасте одного года в группе 1 вес и рост были больше, чем в группе 2 (p ×

Об авторах

Юрий Валентинович Петренко

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

канд. мед. наук, проректор по лечебной работе

Дмитрий Олегович Иванов

д-р мед. наук, профессор, главный неонатолог Минздрава России, ректор

Мария Александровна Мартягина

студентка 6-го курса педиатрического факультета

Валерия Павловна Новикова

д-р мед. наук, профессор, заведующая лабораторией медико-социальных проблем в педиатрии, научно-исследовательский центр

Ольга Петровна Гурина

канд. мед. наук, старший научный сотрудник, лаборатория медико-социальный проблем в педиатрии, научно-исследовательский центр

Алексей Владимирович Яковлев

заместитель главного врача по неонатологии

Кристина Фаиковна Исламова

врач-неонатолог, отделение патологии новорожденных перинатального центра.

Список литературы

Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Влияние инсулиноподобных факторов роста 1-го и 2-го типов на секрецию половых стероидов

Изучение механизмов канцерогенеза за последнее десятилетие привело к открытию ряда биологически активных веществ, которые играют важную роль в этих процессах. Так, одними из мощных промоторов роста раковых клеток считаются инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 типов (ИФР-1, -2), или соматомедины. Местом синтеза ИПФР в яичниках являются клетки гранулезы. Они потенцируют действие гонадотропинов, усиливая их стероидогенную активность- митогенный механизм действия основан на ауто- и паракринном эффектах. Биологическая активность этих факторов регулируется связывающими их протеинами - ИПФРСП (ИПФР-связывающие протеины), их концентрация прогрессивно увеличивается от ранней лютеиновой фазы к поздней и особенно высока в децидуальной слизистой оболочке при беременности, что доказывает антимитогенное их действие. Так, на фоне гиперэстрогении отмечено снижение уровня ИПФРСП, а значит, повышение митогенной активности ИПФР. Содержание ИПФРСП регулируется инсулином, при повышении уровня которого отмечается снижение интенсивности синтеза ИПФРСП, а следовательно, рост активности ИПФР.

Ключевые слова: инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 типа, эпидермальный фактор роста, текоматоз, гиперандрогения, синдром поликистозных яичников, инсулин.

Факторы роста яичников. Инсулиноподобные и эпидермальный факторы роста

АО «Международный центр репродуктивной медицины»

Роль факторов роста в терапевтическом эффекте, вызываемом в эндометрии действием плазмы, обогащенной тромбоцитами (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2020;26(5): 91‑98

Плазма крови, обогащенная тромбоцитами (PRP), используется во многих областях медицины. В течение последних лет PRP применяют в программах вспомогательных репродуктивных технологий при недостаточной толщине эндометрия, а также при повторных неудачах имплантации эмбрионов. При этом механизм действия PRP на эндометрий до конца не изучен. Цель обзора литературы — представить современные данные о роли факторов роста в терапевтическом эффекте, вызываемом PRP при действии на эндометрий. Анализ и обобщение данных, имеющихся в литературе, показали, что факторы роста, выделяемые в процессе активации тромбоцитов при применении PRP, способны усиливать пролиферацию клеток эндометрия, повышать его васкуляризацию, опосредовать действие стероидных гормонов, а также оказывать местное положительное влияние на толерантность иммунной системы. Представляется обоснованным, что все перечисленные эффекты способны комплексно действовать на эндометрий, увеличивая его толщину и улучшая рецептивность.

Дата принятия в печать:

PRP-терапия (англ. Platelet-rich plasma — плазма, обогащенная тромбоцитами) — метод лечения, который основан на применении обогащенной тромбоцитами аутологичной плазмы крови, полученной путем центрифугирования венозной крови пациента. В 70-х годах прошлого века термином PRP гематологи начали определять плазму с количеством тромбоцитов большим, чем в периферической крови [1]. В 1987 г. M. Ferrari и соавт. впервые использовали PRP с целью уменьшения кровопотери во время кардиохирургических операций [2]. Впоследствии положительные эффекты PRP-терапии отмечены специалистами различных областей медицины. На данный момент PRP-терапия зарекомендовала себя как высокоэффективный и перспективный метод решения целого спектра медицинских проблем и широко используется в косметологии и дерматологии, реконструктивной хирургии, ортопедии, урологии, пластической хирургии, офтальмологии, стоматологии и спортивной медицине [1, 3—8]. В гинекологии PRP также нашла свое применение при лечении эктопии шейки матки, дистрофии вульвы, при урогенитальных и сексуальных расстройствах [9]. В течение последних нескольких лет PRP применяется в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при недостаточной толщине эндометрия, а также при повторных неудачах имплантации эмбрионов. В программах ВРТ при подготовке эндометрия к переносу эмбриона проводится внутриматочная инфузия PRP при помощи катетера для искусственной инсеминации. В результате отмечается увеличение толщины эндометрия и улучшение исходов программ ВРТ [10—13].

При этом механизм действия PRP до конца не изучен. Известно, что PRP оказывает противовоспалительное и антибактериальное действие [14, 15]. Особенно отмечаются регенеративные свойства PRP, что, как полагают, достигается присутствием в ней высокой концентрации тромбоцитов. Считается, что в PRP концентрация тромбоцитов должна быть как минимум в 5 раз больше, чем в цельной крови [16]. Тромбоциты — это небольшие безъядерные клетки, присутствующие в кровотоке в концентрации 200—400 тыс. на микролитр и играющие главную роль в процессе свертывания крови. Данную функцию тромбоциты реализуют посредством активации, в результате которой ими секретируется около 300 низко- и высокомолекулярных соединений, в том числе факторов роста [17—19]. Факторы роста стимулируют рост и синтетическую активность различных клеточных популяций, что приводит к физиологической регенерации. С целью уточнения эффектов, вызываемых факторами роста при действии на эндометрий, проведен обзор литературы по данной теме.

Факторы роста

Факторы роста — это многочисленная группа естественных соединений, способных стимулировать рост, пролиферацию и/или дифференцировку клеток. Факторы роста вырабатываются неспецифическими клетками во всех органах человека, включая органы репродуктивной системы и ткани эмбриона [20]. Взаимодействуя с определенными рецепторами, расположенными на клеточной мембране, факторы роста активируют передачу сигнала внутри клетки, что приводит к получению эффекта. Факторы роста способны действовать паракринным, аутокринным и эндокринным образом. Некоторые факторы роста универсальны и могут действовать на различные клетки, другие являются строго специфичными и действуют только на один тип клеток. Обычно клетки-мишени находятся рядом с клетками, которые продуцируют факторы роста [21—23]. Под влиянием факторов роста начинается физиологическая пролиферация клеток путем запуска митотического цикла стабильных, находящихся в G0-периоде клеток [21, 24]. Влияние факторов роста может наблюдаться в течение нескольких дней [24]. Чаще всего названия факторов роста связаны с их функцией или местом секреции [25].

Наиболее изученными факторами роста, которые секретируют тромбоциты, являются:

— трансформирующий фактор роста β (TGF-β);

— фактор роста эндотелия сосудов (VEGF);

— фактор роста фибробластов (FGF);

— тромбоцитарный фактор роста (PDGF);

— эпидермальный фактор роста (EGF);

— инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGF-I).

Влияние факторов роста на эндометрий в течение физиологического менструального цикла

Эндометрий является внутренней слизистой оболочкой полости матки, которая в течение репродуктивного периода жизни женщины около 400 раз претерпевает циклическую перестройку [26]. Обычно цикл завершается менструальным кровотечением. Эндометрий состоит из двух слоев: базального и функционального.

Базальный слой малочувствителен к гормонам; служит источником восстановления функционального слоя в менструальном цикле, а также при нарушении его целостности после прерывания беременности, родов [27]. Полагают, что регенерация обеспечивается присутствием в базальном слое эндометриальных эпителиальных и стромальных стволовых клеток, способных асимметрично делиться, что обеспечивает самообновление и продукцию дочерних клеток, которые дифференцируются в тканеспецифичные типы клеток [28, 29]. Интересно, что клоногенность данных клеток не отличается у женщин в различные фазы цикла и не зависит от того, активна менструальная функция или нет [30], вероятно потому, что стероидные гормоны не участвуют в регуляции их функции. Считается, что их активность определяется факторами роста, такими как EGF и PDGF [31]. Так, в исследовании X. Wang и соавт. [32] показано, что применение PRP увеличивает миграцию и пролиферацию стволовых клеток эндометрия.

Функциональный слой высокочувствителен к гормонам, под влиянием которых изменяются его строение и функция, снабжается кровью за счет спиральных артерий, которые разделяются на ряд артериол, связанных капиллярными сетями [27].

Менструальный цикл продолжается около 21—35 (в среднем 28) дней и состоит из трех фаз: менструальной, пролиферативной, секреторной.

1. Менструальная фаза — первая фаза цикла, характеризуется отторжением функционального слоя эндометрия. Менструация инициируется падением концентрации эстрогенов и прогестерона в результате окончания функционирования желтого тела в конце предыдущего менструального цикла. Основным доказательством того, что менструация вызвана потерей поддержки со стороны стероидов, является следующее: 1) если концентрация прогестерона поддерживается искусственно, менструация не происходит; 2) введение антагониста рецептора прогестерона мифепристона во время пролиферативной и секреторной фаз цикла приводит к маточному кровотечению; 3) снижение уровней эстрогенов и прогестерона, например в случае циклического использования комбинированных гормональных контрацептивов, приводит к менструальноподобной реакции [33].

Одновременно с менструальным кровотечением начинается восстановление функционального слоя эндометрия. Поверхность эндометрия, не покрытая эпителием («физиологическая рана»), в последующие два дня (период регенерации) подвергается эпителизации вследствие миграции эпителия из донышек желез на поверхность стромы в виде пластов уплощенных клеток [34]. К 4-му дню две трети слизистой оболочки эндометрия покрываются эпителием, при этом полная реэпителизация завершается к 5—6-му дню менструального цикла [35], протекая, очевидно, независимо от гормонов.

Механизм пролиферации эпителиальных клеток при низкой концентрации эстрогенов до конца не изучен, при этом существует гипотеза о роли факторов роста в данном процессе. Например, PDGF оказывает мощное митогенное действие на эпителиальные клетки [36], EGF обеспечивает пролиферативный стимул и опосредует миграцию клеток из базального слоя эндометрия в функциональный [37]. TGF-β способствует реэпителизации и заживлению эндометрия, осуществляя свою функцию благодаря разнонаправленным действиям: ингибированию пролиферации и активации миграции стромальных клеток эндометрия [38—40].

Обычно заживление раны в организме взрослого человека включает в себя три фазы: I — фаза воспаления; II — фаза регенерации; III — фаза реорганизации рубца [41]. При этом особенностью эндометрия является то, что его восстановление завершается без формирования рубцов [33], чему способствует TGF-β [42].

2. Фаза пролиферации — соответствует 5—14-му дням цикла. К 3-му дню менструального цикла рецепторы эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) обнаруживаются в железистом эпителии, к 5-му дню, когда завершается реэпителизация, ER и PR присутствуют во всем эндометрии [43]. В яичниках женщины вступают в рост фолликулы, вырабатывающие эстрогены, под влиянием которых отмечается активный рост функционального слоя эндометрия. В нем сначала появляются неактивные железы в виде тонких трубочек, далее в конце фазы они изменяются, становясь штопорообразными и широкими. Наблюдается увеличение размеров клеток желез и рост числа их митозов. Подобные изменения характерны и для клеток стромы эндометрия [27].

Тем не менее следует отметить, что даже в отсутствие гормональной поддержки (например, после овариоэктомии) маточное кровотечение способно останавливаться и эндометрий реэпителизируется, что указывает на существование других механизмов влияния на эндометрий помимо эстрогенов [33]. Так, еще в 1991 г. K. Nelson и соавт. в эксперименте доказали, что при удалении у мышей гипофиза, яичников и надпочечников восстановление эндометрия происходит на фоне лечения препаратами EGF и при этом не требуется дополнительного применения стероидов [44]. Эффект EGF усиливается влиянием PDGF, выработка которого в эндометрии максимальна в пролиферативной фазе цикла [45]. PDGF также самостоятельно влияет на процесс реэпителизации путем стимуляции пролиферации и миграции стромальных клеток эндометрия [46].

К 5-му дню менструального цикла поврежденные сосуды эндометрия восстанавливаются. Происходят формирование и рост спиральных артерий [35]. Ангиогенез — процесс, имеющий сложные регуляторные механизмы. В эндометрии данный процесс во многом зависит от влияния эстрогенов, но при этом большая роль отводится факторам роста. Предполагается, что VEGF является ключевым фактором ангиогенеза [47]. Кроме того, VEGF индуцирует экспрессию важнейших компонентов протеолитического каскада активации плазминогена, играющего важную роль в процессах неоангиогенеза [48], протеолитическое воздействие которого на компоненты внеклеточного матрикса способствует распространению образующихся новых сосудов. При иммуногистохимическом исследовании эндометрия женщин показано, что повышение экспрессии VEGF отмечается в пролиферативной фазе, достигая максимума в средней секреторной фазе цикла. Повышенная экспрессия VEGF и его рецепторов на узких капиллярных нитях во время пролиферативной фазы может объяснять быстрый рост капилляров, при этом высокая активность в секреторной фазе обеспечивает проницаемость сосудов, что необходимо для успешной имплантации эмбриона [48, 49]. Отмечено, что в ангиогенезе также участвует FGF путем влияния на пролиферацию, миграцию и созревание эндотелиальных клеток [50, 51]. Кроме того, FGF усиливает действие VEGF [52]. Помимо участия в ангиогенезе FGF, а именно FGF-9, влияет на митогенную активность стромальных клеток эндометрия [53]. В работе S. Tandulwadkar и соавт. показано, что PRP при внутриматочной инфузии пациенткам с «тонким» эндометрием приводит не только к увеличению его толщины, но также к значительному повышению степени его васкуляризации [54].

Помимо прямого влияния на эндометрий факторы роста выступают в роли «эстромединов», т.е. опосредуют эффекты стероидных гормонов [44, 55].

Влияние факторов роста на эндометрий продолжается и в секреторной фазе. Описана положительная роль IGF, FGF-7, рецептора EGF в процессе децидуализации клеток стромы эндометрия [57—60]. Роль TGF-β в этом процессе точно не установлена. Одни работы указывают на то, что TGF-β ингибирует данный процесс, другие, что, наоборот, ему способствует [61, 62].

Более тщательно изучен VEGF. Так, в средней секреторной фазе цикла отмечена максимальная экспрессия VEGF эпителиальными и стромальными клетками эндометрия [63]. При исследовании содержания VEGF в сыворотке крови в секреторной фазе цикла выявлена положительная корреляция данного фактора с толщиной эндометрия и гемодинамикой матки [64]. При этом у женщин с идиопатическим бесплодием в данный период наблюдается снижение выработки VEGF в эндометрии [65]. На основании многофакторной оценки генотипа пациенток с неудачными попытками ВРТ и фертильных женщин выявлена прямая взаимосвязь между носительством мутантных аллелей в гене ангиогенеза (VEGF) и нарушением внутриматочной перфузии [66].

Подробных исследований, посвященных действиям факторов на эндометрий в поздней секреторной фазе, мы не обнаружили.

Факторы роста и имплантация эмбриона

Известно, что успешная имплантация зависит от скоординированного взаимодействия внутриутробных факторов и самого эмбриона [67]. Основная регуляторная роль, которую играют эстрогены и прогестерон при имплантации, хорошо известна. Благодаря влиянию данных гормонов происходит активация множества биологически активных веществ, в том числе и факторов роста, что способствует имплантации эмбриона [68].

В ряде работ указывается, что факторы роста привлекают децидуализированные стромальные клетки эндометрия к месту имплантации эмбриона, то есть оказывают хемоаттрактантный эффект [69, 70].

Развитию плаценты в первом триместре беременности способствуют EGF, VEGF и TGF-β [71]. При этом TGF-β действует посредством усиления или подавления различных сигнальных путей, тем самым поддерживая имплантацию эмбриона [72], кроме того, TGF-β может усиливать адгезию трофобласта [73]. У фертильных женщин в эндометрии продукция TGF-β выше, чем у женщин с повторными неудачами имплантации в программах ВРТ [74]. Обсуждается роль TGF-β1 в патогенезе невынашивания беременности. У женщин с неразвивающимися беременностями раннего срока отмечена пониженная экспрессия TGF-β1 и его рецептора в ворсинах хориона и децидуальной ткани [75]. Кроме того, TGF-β является одним из ключевых регуляторов иммунного ответа [76]. В частности, TGF-β ингибирует натуральные киллеры, индуцирует периферические Т-регуляторные клетки и контролирует развитие нескольких линий Т-хелперов [77, 78], что играет роль в обеспечении толерантности иммунной системы матери по отношению к полуаллогенному (в донорских программах ВРТ — аллогенному) эмбриону [79, 80].

Применение внутриматочной инфузии PRP в программах ВРТ

В 2015 г. группа китайских ученых впервые сообщила об опыте применения PRP у 5 женщин, получающих лечение с применением ВРТ и имеющих в анамнезе отмену переноса эмбрионов ввиду «тонкого» эндометрия. Пациенткам при подготовке к переносу размороженного эмбриона на 10-й день заместительной гормональной терапии (ЗГТ) выполнялось внутриматочное введение PRP в объеме 0,5—1,0 мл, через 72 ч процедуру повторяли. В результате ученые отметили увеличение толщины эндометрия более 7 мм и зарегистрировали наступление клинической беременности у всех женщин [81].

К настоящему моменту исследователи разных стран представили множество работ с описанием положительного опыта использования PRP-терапии в программах ВРТ при недостаточной толщине эндометрия, а также при повторных неудачах имплантации эмбрионов [10—13, 82]. Так, в метаанализ 2019 г., посвященный оценке влияния PRP на эндометрий женщин, получающих лечение с применением ВРТ, включено 7 исследований с участием 625 пациенток. Показано, что у женщин, получивших внутриматочную инфузию PRP, статистически значимо увеличивается толщина эндометрия, повышается частота биохимической беременности, имплантации и клинической беременности. На основе этих данных авторы делают вывод о том, что применение PRP рекомендуется женщинам с недостаточной толщиной эндометрия и/или при повторных неудачах имплантации эмбрионов [82].

Заключение

Можно предположить, что факторы роста, выделяемые в процессе активации тромбоцитов при применении плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, способны усиливать пролиферацию клеток эндометрия, повышать его васкуляризацию, опосредовать действие стероидных гормонов, а также оказывать местное положительное влияние на толерантность иммунной системы. Дополнительный положительный эффект вызывают противовоспалительные и антимикробные свойства плазмы крови, обогащенной тромбоцитами. Представляется обоснованным, что все перечисленные свойства плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, способствуют комплексному влиянию на эндометрий, увеличению его толщины и улучшению его рецептивности, а следовательно, повышению количества благоприятных исходов в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Читайте также: