Эстрогены в профилактике остеопороза, рака матки и молочных желез. Прогноз, профилактика климакса

Обновлено: 09.05.2024

Больше трети жизни современные женщины живут в условиях дефицита половых гормонов, что негативно сказывается на их физическом и эмоциональном состоянии. Обсуждению эффективности и безопасности менопаузальной гормональной терапии как метода лечения и профилактики заболеваний, вызванных возрастным дефицитом эстрогенов, было посвящено секционное заседание, организованное компанией «Эбботт».

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гормональная терапия, менопауза, рак молочной железы, избыточная масса тела, ожирение, Фемостон

Эволюция менопаузальной гормональной терапии. Ранний/своевременный старт менопаузальной гормональной терапии как стратегия снижения рисков

Безопасность менопаузальной гормональной терапии (МГТ) имеет не меньшее значение, чем ее эффективность. По словам Светланы Владимировны ЮРЕНЕВОЙ, д.м.н., профессора, ведущего сотрудника отделения гинекологической эндокринологии НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова, многие пациентки, обращаясь за консультацией по поводу МГТ, интересуются возможными последствиями лечения и вероятностью развития у них злокачественных новообразований, в частности рака молочной железы (РМЖ).

В 2002 г. определенное замешательство в медицинских кругах вызвала публикация итогов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative - WHI), согласно которым МГТ сопровождалась повышенным риском развития тромбозов, РМЖ и рака эндометрия 1 . Однако в течение последующих лет была проведена переоценка результатов WHI с учетом возраста, исходного состояния здоровья и длительности постменопаузы участниц исследования. Выяснилось, что в WHI принимали участие женщины старшего возраста (63 года в группе получавших комбинированную терапию эстрогеном + прогестагеном и 64 года в группе монотерапии эстрогенами). Вследствие чего была сформирована концепция «окна терапевтических возможностей» для МГТ, эффективность и безопасность которой, как оказалось, во многом зависят от возраста женщины и стадии репродуктивного старения. Так, первичное назначение МГТ женщинам старше 60 лет и с длительностью менопаузы более десяти лет нецелесообразно, поскольку в таком случае риски МГТ превышают ее пользу. Однако если МГТ была начата до 60 лет и/или в течение десяти лет постменопаузы, то она эффективна не только в коррекции менопаузальных симптомов, но и в профилактике расстройств, вызванных дефицитом половых гормонов (атеросклероза, остеопороза, абдоминального ожирения, сахарного диабета второго типа, некоторых когнитивных нарушений) 2 . «Когда мы начинаем реэстрогенизацию в оптимальное время, то есть в поздний период менопаузального перехода и раннюю менопаузу, мы попадаем в окно терапевтических возможностей, когда функциональная плотность эстрогеновых рецепторов обеспечивает адекватный ответ даже на минимальные дозы аналогов половых гормонов в препарате МГТ», - уточнила профессор С.В. Юренева.

Концепция «окна терапевтических возможностей» получила убедительное доказательство в ряде новейших рандомизированных контролируемых исследований и в ходе углубленного анализа данных WHI, который не подтвердил связь между длительной МГТ и рисками общей, сердечно-сосудистой смертности и смертности от онкологических заболеваний. Назначение МГТ женщинам в ранней постменопаузе и/или в возрасте до 60 лет в виде как монотерапии эстрогенами (при отсутствии матки), так и комбинации «эстроген + прогестаген» снижает общую смертность женщин на 30% 3 . Углубленный анализ результатов WHI показал, что у женщин моложе 59 лет как на фоне комбинированной МГТ, так и на фоне монотерапии эстрогенами смертность от онкологических заболеваний была ниже, чем в группе плацебо 4 . Необходимо отметить, что риск развития РМЖ может зависеть от прогестагена. Так, по данным французского 5 и финского 6 когортных исследований, преимуществом в этом отношении обладают дидрогестерон и прогестерон.

Один из главных принципов успешной МГТ - использовать минимально оптимальную дозу гормональных препаратов. Согласно российским клиническим рекомендациям (2016), низко- и ультранизкодозированные пероральные эстрогены столь же эффективны, но имеют более благоприятный профиль безопасности в сравнении с препаратами в стандартных дозах 7 . Даже ультранизкие дозы эстрадиола 0,5 мг в комбинации с дидрогестероном 2,5 мг положительно влияют на эластичность сосудистой стенки 8 .

Доказано, что доза эстрадиола 0,5 мг, которая входит в состав ультранизкодозированных препаратов, достаточна для эффективной коррекции среднетяжелых и тяжелых приливов. В сравнительном плацебоконтролируемом исследовании оценивалась эффективность непрерывной терапии комбинированными препаратами МГТ, содержащими эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг (Фемостон® мини) и эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг (Фемостон® конти), в отношении вазомоторных симптомов. Согласно полученным результатам, оба эстроген-гестагенных препарата - Фемостон® мини и Фемостон® конти - позволили значительно уменьшить количество умеренных и тяжелых приливов в сравнении с плацебо 9 .

Установлено, что низкие дозы комбинированных эстроген-гестагенных препаратов благоприятно влияют на минеральную плотность костной ткани и являются наиболее эффективными средствами профилактики менопаузального остеопороза. Терапия препаратами Фемостон® 1 и Фемостон® 2, которые содержат соответственно низкую (1 мг) и стандартную (2 мг) дозу 17-бета-эстрадиола в комбинации с 10 мг дидрогестерона, в циклическом режиме в течение двух лет более эффективно предупреждает потерю костной массы по сравнению с плацебо 10 .

Ранее считалось, что благоприятное влияние МГТ на костный метаболизм прекращается после отмены терапии. Однако, по данным длительных наблюдений, положительное действие МГТ сохранялось в течение двух лет после ее отмены 11 . Есть данные, что риск переломов не повышался через пять 12 и даже 15 13 лет после отмены МГТ.

Профессор С.В. Юренева предложила следующий алгоритм назначения МГТ. В период менопаузального перехода - циклический режим МГТ с использованием комбинированного эстроген-гестагенного препарата Фемостон® в низкодозированной (1 мг эстрадиола) и стандартной (2 мг эстрадиола) форме. В постменопаузе - непрерывная МГТ препаратами Фемостон® конти или Фемостон® мини.

В заключение докладчик еще раз подчеркнула, что упущенное время начала гормональной терапии - это безвозвратно упущенные возможности. Только своевременно назначенная МГТ позволяет снизить частоту менопаузальных симптомов, улучшить качество жизни и предупредить развитие болезней, ассоциированных с постменопаузой.

Менопаузальная гормональная терапия - риск рака молочной железы и избыточная масса тела. Что опаснее?

Как отметила Анна Эдуардовна ПРОТАСОВА, д.м.н., профессор кафедры онкологии СПбГУ и кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, профессор кафедры акушерства и гинекологии НМИЦ им. В.А. Алмазова, наступление менопаузы часто влечет за собой быструю прибавку массы тела с формированием абдоминального ожирения, развитием инсулинорезистентности, дислипидемии и/или артериальной гипертензии. Совокупность этих нарушений составляет менопаузальный метаболический синдром, который встречается примерно у 40% женщин постменопаузального периода 14 .

Избыточный вес и ожирение - одна из основных проблем здоровья женщин в середине жизни. В первые три года менопаузы 80% женщин ежегодно прибавляют в среднем 2,3 кг, а через восемь лет - более 5 кг. Избыточная масса тела становится причиной не только психологических расстройств, низкой самооценки, депрессии и сексуальной дисфункции, но и самых негативных последствий для физического здоровья. Высокий индекс массы тела - основной фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, скелетно-мышечных расстройств. У женщин с ожирением риск умереть от рака возрастает на 62% по сравнению с женщинами аналогичного возраста без ожирения. Женщины с избыточной массой тела и ожирением заболевают раком эндометрия в шесть раз чаще, раком шейки матки - в три раза, раком почки - в пять раз, раком желчного пузыря, поджелудочной железы и пищевода - в два раза чаще 15 . В 2015 г. ожирение и гиподинамия признаны глобальными факторами риска развития злокачественных опухолей 16 .

В ноябре 2017 г. были опубликованы результаты исследования по оценке риска развития интервального РМЖ у более 2 тыс. пациенток. Худший прогноз имели женщины с избыточной массой тела 17 .

Ожирение - фактор риска развития наиболее агрессивного типа РМЖ - триплет-негативного (встречается в 15-20% случаев). Эта форма рака не экспрессирует рецепторы стероидных гормонов и не отвечает на гормональную терапию. Согласно крупномасштабному исследованию с участием более 61 тыс. пациентов, при снижении массы тела на 5% и более риск развития РМЖ после многофакторного анализа уменьшался на 12%, а при снижении массы тела на 15% - на 37%. Увеличение массы тела на 5% не ассоциировалось с повышением риска развития РМЖ, но более чем в 50% случаев коррелировало с риском развития триплет-негативной опухоли 18 .

Как известно, существует наследственная предрасположенность к развитию РМЖ. Носительство мутации генов BRCA 1/BRCA 2 в большей степени, чем другие факторы, увеличивает риск развития РМЖ. Исследование по принципу «случай - контроль», в котором приняли участие 1073 женщины с мутацией генов BRCA 1/BRCA 2, показало, что снижение массы тела в возрасте 18-30 лет на 10 и более фунтов (от 4,5 кг) ассоциировалось со снижением риска развития РМЖ в возрасте 30-40 лет 19 .

Для объяснения связи между раковыми опухолями и ожирением было предложено несколько теорий. Жировая ткань синтезирует избыточное количество гормона эстрогена, его высокий уровень коррелирует с риском развития РМЖ, рака эндометрия и некоторых других опухолей. Повышенный у пациентов с ожирением уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 в крови (гиперинсулинемия и инсулинорезистентность) может способствовать росту некоторых опухолей. Жировые клетки продуцируют гормоны адипокины, которые могут стимулировать или ингибировать рост клеток. Жировые клетки также могут оказывать прямое и непрямое воздействие на другие регуляторы роста опухолей, включая так называемую мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и AMP-активированные протеинкиназы. Повышать риск раковых опухолей может и хроническое воспаление, которое имеет место у пациентов с ожирением.

Как можно предупредить набор веса в менопаузе и снизить вероятность негативных последствий ожирения? Один из методов, наряду с повышением физической активности и соблюдением диеты, - применение МГТ. Восполнение дефицита эстрогенов позволяет противостоять системным изменениям, обусловленным ожирением. Показано, что МГТ значимо снижает долю абдоминального ожирения (способствует наращиванию мышечной массы тела, уменьшению окружности талии, абдоминального жира). У женщин с ожирением, не принимающих препараты МГТ, риск возникновения РМЖ в пять раз выше, чем у женщин с нормальной массой тела, принимающих МГТ. Профессор А.Э. Протасова отметила, что МГТ не влияет на риск развития РМЖ у женщин с наследственным фактором риска при условии проведения дополнительных методов селективного скрининга. Так, назначение МГТ женщинам с верифицированной мутацией BRCA 1 безопасно - относительный риск составляет 0,8.

Такой компонент метаболического синдрома, как нарушение липидного обмена - еще один фактор риска возникновения РМЖ. Сами по себе липопротеиды высокой плотности не влияют на канцерогенез. Снижение их концентрации при метаболическом синдроме тесно связано с повышением уровня холестерина в составе липопротеидов низкой плотности. Накапливающийся в составе этой фракции липопротеидов окисленный холестерин вызывает хроническое воспаление в тканях, что приводит к активации факторов роста и в результате увеличивает вероятность канцерогенеза 20 . Сегодня хорошо изучено влияние МГТ на липидный спектр. Более выраженным влиянием на липидный спектр крови характеризуются оральные эстрогены, так как при первичном прохождении через печень кривая концентрации гормонов в четыре-пять раз выше, чем при парентеральном пути введения, за счет влияния на гепатоциты 21 . По данным исследований с использованием комбинации эстрадиола и дидрогестерона независимо от режима и дозы (циклический Фемостон® 2, Фемостон® 1 или монофазный Фемостон® конти, Фемостон® мини), прием препарата положительно влиял на все параметры липидного профиля крови (повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение уровня липопротеидов низкой плотности и общего холестерина) 22 .

Важными факторами риска развития доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы являются такие компоненты метаболического синдрома, как инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. По некоторым данным, гиперинсулинемия увеличивает риск РМЖ в 11 раз. МГТ положительно действует на углеводный обмен, способствуя выраженному снижению базальных уровней инсулина и инсулинорезистентности (в среднем на 51 и 30% соответственно) 23 . Изучалось влияние комбинации эстрадиол/дидрогестерон (Фемостон®) на метаболизм углеводов. Было показано, что терапия препаратом Фемостон® способствовала обратному развитию вызванных менопаузой изменений секреции и элиминации инсулина 22 .

Ранее считалось, что МГТ может повышать риск развития РМЖ. Однако сейчас общее возможное повышение риска развития РМЖ, связанное с МГТ, оценивается в менее чем 0,1% в год или менее 1,0 случая на 1 тыс. женщин на год использования. Этот уровень схож или ниже риска развития РМЖ, связанного с такими факторами образа жизни, как недостаточная физическая активность, ожирение и употребление алкоголя. Более того, сейчас МГТ отводится одна из основных ролей в снижении глобальных факторов риска развития онкологических заболеваний, в том числе РМЖ. МГТ не оказывает негативного влияния на массу тела и, наоборот, помогает бороться с избыточной массой тела и абдоминальным ожирением и может способствовать первичной профилактике риска развития ряда злокачественных опухолей.

Возможности коррекции менопаузальных расстройств у больных раком молочной железы

По оценкам, вазомоторные симптомы у женщин с РМЖ отмечаются чаще и в более тяжелой степени, чем при естественной менопаузе. В том числе это обусловлено тем, что многие пациентки в качестве адъювантного лечения получают тамоксифен - селективный модулятор рецепторов эстрогенов. Такая терапия примерно в 80% случаев приводит к возникновению приливов, треть из которых женщины оценивают как выраженные или тяжелые.

Следующие два противоэпилептических препарата с антивазомоторным эффектом широко используют неврологи и психиатры. Речь идет об аналогах гамма-аминомаслянной кислоты - габапентине и прегабалине. Габапентин в дозе 600-900 мг/сут способен не только купировать приливы, но и справляться с тяжелой ночной потливостью. Учитывая, что препарат отличается выраженным седативным эффектом, пациенткам с РМЖ предлагается назначать габапентин 300-600 мг на ночь однократно. Прегабалин в еще меньшей дозе (150-300 мг/сут) эффективно купирует приливы и ночную потливость, его тоже рекомендуется принимать на ночь 25 . Однако официально такое показание, как лечение вазомоторных симптомов, в России для этих препаратов отсутствует.

Если при ночных приливах и потливости используется габапентин, то при превалировании дневных симптомов применяются антидепрессанты из группы СИОЗС и cелективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), которые, усиливая действие серотонина на центральную нервную систему, эффективно уменьшают вазомоторную нестабильность у женщин в период менопаузы. Лечение начинают с минимальных доз с дальнейшей титрацией под контролем переносимости. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на основании результатов исследований одобрило пароксетин в дозе 7,5 мг на ночь для лечения умеренных и тяжелых приливов. В нашей стране пароксетин не имеет такого показания. Однако следует учитывать, что СИОЗС/СИОЗСН предпочтительнее назначать при лечении ингибиторами ароматазы, агонистами гонадотропин-рилизинг гормонов, а также пациенткам, не получающим адъювантную терапию 26 .

Альтернативная терапия представлена фитоэстрогенами (изофлавоны, красный клевер). Однако они противопоказаны при гормонозависимом РМЖ, поскольку в той или иной степени связываются с эстрогеновыми рецепторами. Кроме того, не доказана их эффективность при лечении тяжелых и среднетяжелых вазомоторных симптомов.

Для купирования приливов легкой и средней степени тяжести может использоваться экстракт цимицифуги кистевидной (Cimicifugae racemosae). Он не связывается с эстрогеновыми рецепторами, может ингибировать рост опухолевых клеток, особенно экспрессирующих HER2 (in vivo), не повышает маммографическую плотность, не влияет на толщину эндометрия и метаболизм тамоксифена.

Как и экстракт цимицифуги, очищенный экстракт цитоплазмы пыльцы эффективно купирует нетяжелые вазомоторные симптомы. Среди преимуществ экстракта фитоцитоплазмы - отсутствие влияния на фолликулостимулирующий гормон, фитоэстрогенной активности и стимуляции пролиферации опухолевых клеток через эстрогеновые рецепторы. Этот экстракт можно применять на фоне терапии тамоксифеном.

В последнее время особые надежды в лечении менопаузальных симптомов разной степени тяжести при РМЖ возлагают на препараты, которые влияют на KNDy-нейроны - главные регуляторы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Предварительные результаты исследования фазы II антагониста NK3-рецептора демонстрируют его хорошую эффективность в отношении купирования приливов, сопоставимую с таковой МГТ.

Ключ к успешной МГТ - тщательный отбор пациенток. Для того чтобы получить максимальный эффект при минимуме нежелательных последствий, необходимо учитывать возраст и исходное состояние здоровья женщины, а также длительность постменопаузы, тип препарата, дозу действующего вещества, путь введения. Согласно данным исследований, наиболее подходящий возраст для начала МГТ - менопаузальный переход и ранняя постменопауза. Старт МГТ в это время позволит не только скорректировать климактерические синдромы, но и предотвратить развитие поздних обменных нарушений.

В ходе симпозиума были рассмотрены преимущества такого препарата МГТ, как Фемостон®. В его состав входят только аналоги натуральных женских половых гормонов - эстрадиол и метаболически нейтральный дидрогестерон, обладающий наиболее благоприятным спектром действия в отношении сердечно-сосудистой системы и наименьшим риском развития метаболических нарушений и рака органов репродуктивной системы.

Фемостон® выпускается в нескольких дозировках, что позволяет индивидуализировать выбор МГТ в зависимости от периода климактерия, а также дает возможность раннего начала и длительной терапии для обеспечения максимально благоприятных эффектов МГТ. В периоде менопаузального перехода применяют циклический режим МГТ с использованием препарата Фемостон® 1 и Фемостон® 2. В постменопаузе назначается непрерывная МГТ препаратами Фемостон® конти или Фемостон® мини.

Остеопороз у женщин в постменопаузе

Постменопаузальный остеопороз (ОП) - системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышенной хрупкости костей, являясь одной из социальных проблем в развитых странах мира [1]. Частота заболеваемости ОП увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни. Особенно актуальны эти проблемы для женщин и определяются широкой распространенностью среди населения, многофакторной природой, высокой частотой инвалидизации, а в ряде случаев -смертельными исходами [2]. Поэтому профилактика ОП и снижение риска переломов остаются первостепенной задачей клиницистов.
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, минеральная плотность костной ткани, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, тиболон

Остеопороз (ОП) - одна из важных медико-социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболеваемости ОП увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни. Согласно подсчетам, в Российской Федерации ОП страдают 14 млн человек (10 % населения страны), еще 20 млн имеют остеопению. Таким образом, у 34 млн человек присутствует высокий риск переломов [2].

В структуре первичного ОП на долю постменопаузального приходится 85 % случаев заболевания. Женщины в 2 раза чаще имеют риск развития ОП и переломов, связанных с ним. Среди городского населения России 24 % женщин в возрасте 50 лет и старше имеют один остеопоретический перелом. По данным Всемирной организации здравоохранения, средняя продолжительность жизни женщин в России составляет 72 года. Около 20 лет приходится на период постменопаузы, т.е. на время высокого риска развития ОП и риска остеопоротических переломов, главным образом костей запястья, ребер, тел позвонков, шейки бедренной кости [2].

Прогрессирование ОП характеризуется значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ), нарушением ее микроархитектоники, что приводит к повышению хрупкости костей и риску низкотравматичных переломов. Потеря плотности кости происходит постепенно, скрыто и часто диагностируется уже после случившихся переломов, что и дало основание назвать ОП «безмолвной эпидемией» [3].

Как показали эпидемиологические исследования, в течение первых 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщин может составить до 30 %. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5 %, шейки бедра -17,5 %, костей запястья - 16,0 %. Старение популяции приводит к непропорциональному увеличению числа переломов. Согласно прогнозу, в Российской Федерации 1 из 3 женщин после 80 лет на фоне ОП получит перелом шейки бедра. Как показали международные исследования, у женщин в возрасте старше 65 лет, остеопоротические переломы шейки бедра составляют 90 % [3].

Профилактика любого заболевания эффективнее, надежнее и дешевле лечения и предусматривает первоочередное воздействие на центральное звено его патогенеза. При постменопаузальном ОП в основе наблюдаемых изменений в костях лежит ослабление костнопротективного эффекта половых стероидов на фоне их абсолютной недостаточности. Это предполагает, что заместительную гормональную терапию (ЗГТ) препаратами женских половых стероидов вполне обоснованно можно рассматривать как «первую линию» лечебных воздействий, направленных на обеспечение сохранности МПКТ в условиях гипоэстрогении. Установлено, что эстрогены - эффективные антирезорбтивные средства, позволяющие сохранять архитектуру костных трабекул в постменопаузе [4].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) действуют как агонисты эстрогенов в одних органах (сердечно-сосудистая система, костная ткань) и как антагонисты - в других (матка, молочная железа). В настоящее время собраны убедительные данные, согласно которым селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов служат эффективным и перспективным препаратом профилактики ОП, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе. Использование СМЭР позволяет расширять профилактические возможности женщин, имеющих какие-либо противопоказания к назначению классической ЗГТ [5].

По химической структуре тиболон является 19-норстероидным прогестином. Введение 7α-метильной группы в норэтинодрел, который имеет двойную связь в положении 5-10, резко изменило его прогестагенные свойства и способствовало развитию эстрогенных. Биопробы показали, что тиболон может имитировать активность всех трех половых стероидов. Эстрогенное и анаболическое влияние тиболона поддерживает положительный баланс кальция в организме, и данное свойство стало отправной точкой для последующих исследований, касающихся метаболических заболеваний костей [7].

В 1979 г. проведены детальные исследования метаболитов тиболона. Осуществить радиоиммунологический анализ in vitro/in vivo не представлялось возможным, т.к. тиболон очень быстро подвергался метаболизму. Исследование «меченого» тиболона продемонстрировало образование его трех основных метаболитов. После приема внутрь тиболон под влиянием ферментов 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназ и изoмеразы в печени и тонком кишечнике превращается в три биологически активных метаболита: 3α- и 3β-гидрокси (3α- и 3β-ОН) метаболиты и Δ4-изомер.

Гидроксильные метаболиты тиболона исключительно связываются с эстрогеновыми рецепторами, а третий, Δ4-изомер, связывается с рецепторами к прогестерону и рецепторами к андрогенам. Оба 3-гидроксиметаболита являются агонистами эстрогеновых рецепторов у человека. Хотя эти метаболиты слабее эстрадиола, но эстрогенный ответ объясняется их высоким уровнем в кровотоке. Оба метаболита, обладающих эстрогенной активностью, быстро попадают в кровоток, при этом уровень 3α-ОН метаболита в 3 раза выше, чем 3β-ОН. Период полураспада 3α-ОН и 3β-ОН метаболитов в кровотоке составляет 7-8 часов, но они могут определяться в кровотоке в низких концентрациях в течение 5 дней. 3α-ОН и 3β-ОН метаболиты обладают большим родством с α-эстрогеновыми рецепторами (α-ER), чем с β-ER [8, 9].

Таким образом, ассоциированная активность трех метаболитов определяет гормональное влияние тиболона на органы-мишени. Около 80 % метаболитов тиболона существует в кровотоке в неактивных моно- и дисульфатных формах, которые под влиянием фермента сульфатазы могут превращаться в активные на локальном тканевом уровне [9].

Первое многоцентровое исследование тиболона в лечении ОП стартовало в 1971 г., но его не удалость закончить из-за отсутствия стандартизации измерения МПКТ в различных центрах и получения различных результатов. В 1973 г. было начато новое исследование. Изначально участницы исследования получали более высокие дозы тиболона (2,5 мг 2 раза в сутки). Через 3 месяца доза была снижена до 1,25 мг 2 раза в сутки. Использование тиболона постменопаузальными женщинами с ОП в различных дозах в течение 2 лет не сопровождалось потерей МПКТ по сравнению с группой плацебо. При исследовании меньшей дозы существенно сокращалась выраженность климактерических проявлений и улучшение настроения. При анализе биоптатов эндометрия женщин, использующих тиболон, гиперплазии выявлено не было [10].

В 1982 г. с помощью биопроб анализировался гормональный профиль тиболона. Эстрогеновая активность -такая же, как у этинилэстрадиола, составила 10 %, прогестероновая, как у норэтистерона, - 12 %, анроген-ная, как у метилтестостерона, - 2 %. Относительная связывающая аффинность для Δ4-метаболита составила 30 % по сравнению с дигидротестостероном, обладающим данным свойством на 100 %. Присоединение 7α-метильной группы к структуре тиболона привело к увеличению эстрогенных свойств и уменьшению прогестероновой активности по сравнению с норэтинодрелом [11].

Тиболон проявляет эстрогенное влияние и на костную ткань, связываясь с эстрогеновыми рецепторами. В своих исследованиях это подтвердили Ederveen и соавт. в 2001 г. [12].

J.C. Gallagher и соавт. в своем исследовании с участием 770 женщин попытались определить минимально эффективные дозы тиболона в профилактике потери МПКТ у женщин в постменопаузе. На протяжении 2 лет было изучено несколько доз тиболона (0,3; 0,625; 1,25; 2,5). Все дозы (кроме 0,3 мг в сутки) прогрессивно увеличивали МПКТ в поясничном отделе позвоночника и общем бедре на протяжении всего периода наблюдения. При использовании дозы в 0,3 мг динамики изменения МПКТ в общем бедре не регистрировали. Установлено, что разницы средних процентных изменений МПКТ в сопоставлении с исходным уровнем в позвоночнике и всей бедренной кости были статистически значимы (p Достоверное увеличение МПКТ шейки бедра отмечено начиная с дозы 1,25 мг/сут [13]. Основные результаты продемонстрированы на рисунке.

В длительном открытом нерандомизированном исследовании женщин в постменопаузе изучалась реакция МПКТ на тиболон по сравнению с плацебо. Результаты подтвердили, что спустя 8 лет с момента начала терапии в основной группе имело место значительное увеличение МПКТ как в поясничном отделе позвоночника (4,1 %), так и в шейке бедренной кости (4,6 %; р Таблица.
Влияние тиболона 1,25 мг/сут на риск возникновения переломов позвоночника

Переломы	Частота (число случаев/1000 женщин-лет)		Относительный риск	95 % доверительный интервал	Достоверность тиболон (n = 2059) плацебо (n = 2087) (p)
Переломы	тиболон (n = 2059)	плацебо (n = 2087)	Относительный риск	95 % доверительный интервал	Достоверность тиболон (n = 2059) плацебо (n = 2087) (p)
Переломы позвонков	70 (10,9)	126 (19,6)	0,55	[0,41; 0,74]
Другие переломы	122 (19,5)	166 (26,3)	0,74	[0,58; 0,93]	0,011

Таким образом, изучение кинетики и механизма действия тиболона и его метаболитов показало сложность его влияния в различных органах и тканях. С одной стороны, по химической структуре он относится к гормонам и, следовательно, используется как гормонотерапия при эстрогендефицитных состояниях. С другой - наряду непосредственно с гормональным воздействием тиболон оказывает влияние через ферментную регуляцию в отдельно взятых органах (молочной железе, эндометриий, костной ткани и др.). На основании многочисленных исследований как на животных, так и на человеке тиболон был отнесен к достоверно эффективным препаратам, которые могут применяться с заместительной целью женщинами в период постменопаузы, восполняя уровень эстрогенов и предотвращая потерю МПКТ после менопаузы или овариэктомии.

Рис. Изменения МПК (%) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости
после 2 лет терапии различными дозами тиболона по сравнению с плацебо [13]

ЛИТЕРАТУРА

Блог: рак молочной железы

Остеопороз и его профилактика на фоне приема эндокринотерапии у пациентов в менопаузе при РМЖ

В настоящее время остеопороз является очень обсуждаемой проблемой среди женщин в постменопаузе, кто получает эндокринотерапию по поводу гормонзависимого рака молочной железы, ранее назначенную онкологом. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ от 2017 года остеопороз - заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани и нарушением ее качества (микроархитектоники), приводящее к хрупкости костей, которая проявляется переломами при незначительной травме.

Как этап комплексного лечения рака молочной железы женщинам в менопаузе и далее назначаются ангтиэстрогены или ингибиторы ароматазы, которые снижают уровень половых гормонов в организме и повышают вымывание кальция из костей. Сам менопаузальный возраст характерен развитием остеопороза у женщин, а прием лекарственного препарата для лечения рака молочной железы может усугублять явления остеопороза и ухудшать ситуацию. Особое внимание уделяется эндокринотерапии ингибиторами ароматазами, у которых основной побочный эффект это проблемы с суставами и остеопороз. Хочется сразу же отметить, что не у всех женщин в постменопаузе возникает остеопороз и обязательно требуется лечение данного явления и иногда отмену эндокринотерапии.

Для постановки данного диагноза необходимо провести обследование и поставить диагноз. Диагноз может быть установлен на основании типичного для остеопороза перелома, перенесенного в возрасте старше 50 лет при незначительной травме или спонтанного, при исключении других причин, перелома.

Денситометрия является основным методом диагностики и постановки диагноза. На основании данного заключения будет выдано заключения о степени выраженности остепороза, только после этого можно будет спланировать дальнейшее лечение и профилактику. Не существует убедительных лабораторных анализов крови, подтверждающих остеопороз у женщины.

Лечение и профилактика остеопороза у женщин просто в менопаузе или же у тех, кто перенес рак молочной железы и продолжает получать эндокринотерапию, разное. В данном обзоре я представлю обобщенную схему лечения и профилактики остеопороза у пациентов на фоне приема эндокринотерапии по поводу РМЖ, на основе данных Ассоциации онкологов России (АОР) и Российского общества онкомаммологов (РООМ).

Всем женщинам, принимающим эндокринотерапию по поводу РМЖ в менопаузе, показан профилактический прием препаратов:

Рекомендуется адекватный прием кальция с пищей или препараты кальция в суточной дозе 1000-1500мг в день.
Достаточное поступление витамина D, должны приниматься добавки витамина D 800 МЕ в сутки.

Продолжительность приема кальция и витамина D зависит от того, сохраняется ли риск, либо дефицит.
Если же профилактический прием препаратов кальция и витамина Д не предотвращает остеопороз, и степень остеопроза увеличивается на основании денситометрии, то в схему лечения могут включаться Золендроновая кислота 4 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев или же Деносумаб 60 мг однократно каждые 6 месяцев.

В некоторых случаях остеопороз может иметь смешанную природу и не является проявлением приема ингибиторов ароматазы, а иметь другую природу, поэтому профилактика и лечение остеопороза должны назначаться строго специалистом, самостоятельно назначать себе препараты, особенно бисфосфонаты> , запрещено.

Эстрогены в профилактике остеопороза, рака матки и молочных желез. Прогноз, профилактика климакса

Рак молочной железы — серьезное заболевание, которое в том числе зависит от уровня эстрогенов. А еще часто говорят про метаболиты эстрогенов и их соотношение. Без медицинского образования разобраться в этом сложно. Мы попросили экспертов проекта «Новая жизнь» ответить на самые частые вопросы простым и понятным языком (насколько это вообще возможно). Прочитав эту статью, вы узнаете, что такое эстрогены и их метаболиты, как они связаны с женским здоровьем и многом другом не менее важном.

— Давайте для начала разберемся, что такое эстрогены и зачем они нужны.

Эстрогены — это гормоны. Поэтому давайте начнем с того, что такое гормоны вообще. Это вещества, с помощью которых организм сам себе подает сигналы. Например, гормон роста говорит некоторым клеткам тела, чтобы они росли, адреналин говорит им перейти в состояние боевой готовности. В гормонах легко запутаться, потому что у каждого из них — несколько функций.

Эстрогены — это половые гормоны. Их так называют, потому что они в основном действуют на репродуктивную систему женщины, то есть на те органы, которые нужны для беременности, рождения ребенка и кормления. Например, эстрогены помогают организовать менструальный цикл, чтобы женщина была готова к зачатию. У женщин эстрогенов намного больше, чем у мужчин. Собственно говоря, именно эстрогены делают женское тело женским.

У эстрогенов есть и другие функции. Например, они поддерживают здоровье костей, влияют на настроение, уровень холестерина, функцию сердца и сосудов и даже немного на состояние кожи. Каждый врач, который занимается женским здоровьем, должен хотя бы немного разбираться в эстрогенах. Чаще всего анализы на эстрогены назначают врачи-гинекологи. Грамотного врача интересует не сам гормон, а вся система, в которой он работает.

— Верно ли, что эстрогены бывают разные и что работают они в организме тоже по-разному?

Да, эстрогены — это собирательное название для нескольких гормонов. Три самых главных — это эстрон, эстрадиол и эстриол. Они отличаются друг от друга по строению и немножко по своей задаче. Эстрадиол — самый главный и самый известный. Он организует менструальный цикл и поддерживает женское здоровье вплоть до последней менструации. После этого главным становится эстрон, хотя его в организме меньше. Поэтому иногда врачи после 50 лет дают женщине небольшие дозы эстрадиола, чтобы она лучше себя чувствовала. Что касается эстриола, то он наиболее активен во время беременности.

— Что такое метаболиты эстрогенов и почему они важны?

В природе ничто не исчезает бесследно. После того как гормон пришел в клетку и сказал ей, что делать, его нужно куда-то деть. Иначе он продолжит давать сигналы, и клетка запутается. Поэтому в клетке есть специальная система, которая берет эстроген и меняет его структуру. Это процесс называется — метаболизм эстрогенов, а получившиеся новые молекулы — метаболиты эстрогенов. Они нужны для того, чтобы выводить использованные эстрогены из организма. Если бы их не было, то эстрогены накопились бы в организме, а это вредно.

— Говорят, что есть разные метаболиты. Чем они отличаются?

Сначала пару слов о том, как работает метаболизм эстрогенов. Это сложная цепочка химических реакций. Её можно сравнить с химической фабрикой. На входе — эстрогены, на выходе — метаболиты. И вот на этой фабрике есть три конвейера. В зависимости от того, на какой конвейер попадет эстроген, получится тот или иной метаболит. Чтобы не путаться, врачи и химики используют цифры — 2, 4 и 16. Можно сказать, что они обозначают, по какому конвейеру прошел эстроген. Например, 2-гидроксиэстрон и 2-гидроксиэстрадиол это разные молекулы, но обе получаются на одном конвейере. А вот 16-альфа-гидроксиэстрон или 4-гидроксиэстрадиол это уже продукты других конвейеров.

Это важно, потому что у метаболитов с разных конвейеров — разные химические свойства. Чтобы не путаться, скажем так: 2-метаболиты ослабляют сигнал эстрогенов, а 4-метаболиты и 16-метаболиты — дают такой же сигнал, как эстрогены или даже сильнее. Поэтому если у женщины есть факторы риска онкологических заболеваний, то 2-метаболиты для нее полезны, а 16-метаболиты — вредны. Поэтому врачей интересует соотношение 2-метаболитов и 16-метаболитов. Если 2-метаболитов больше, то эстрогенам будет сложнее заставить клетку расти. А если 16-метаболитов больше, то она будет расти сильнее. Что касается 4-метаболитов, то они действуют по-разному, и мы не будем в них подробно разбираться.

Врачи стараются подавить сигнал эстрогенов, чтобы клетки опухоли не росли. Например, для этого назначают тамоксифен — он не дает эстрогенам стимулировать рост клеток. Но у тамоксифена есть побочные эффекты, потому что он выключает все сигналы эстрогенов, и полезные, и вредные. Поэтому врачи придумали другие способы влиять на сигнал эстрогенов. Если сделать так, чтобы фабрика, про которую мы говорили, производила побольше безопасных 2-метаболитов и поменьше вредных 16-метаболитов, то организму будет проще бороться с опухолью или не давать ей возникнуть.

— Как же тогда понять, сколько и каких метаболитов производится?

Вот для этого как раз и нужен анализ на метаболиты эстрогенов. Обычно, когда мы делаем анализ, лаборатория нам выдает результаты с табличкой, в которой перечислены разные метаболиты и их уровни. Это выглядит примерно так:

Метаболит	Название	Уровень	Норма
2-OHE1	2-гидроксиэстрон	2,69	0,24-11,1
2-OHE2	2-гидроксиэстрон	6,32	0,35-10,77
16a-OHE1	6-альфагидроксиэстрон	2,986	0,079-4,070

Когда мы получаем анализ, мы сразу смотрим, попадают ли наши уровни в нормальные значения. По этой табличке видно, что вроде бы все метаболиты в пределах нормы. Но радоваться рано, потому что нас интересуют не сами метаболиты, а их соотношение. Нам надо понять, каких метаболитов больше, а для это надо разделить хорошие на плохие. Обычно лаборатория это делает сама. Например, в бланке анализа может быть вот такая строчка:

(2-OHE1 + 2-OHE2) / 16a-OHE1 = 3,02

Разберемся, что есть что. В первой части, до знака деления у нас скобки. В этих скобках — два разных метаболита. По цифре «2» в названии мы понимаем, что это полезные 2-метаболиты. После знака деления у нас стоит опасный 16-метаболит. Все это значит, что в лаборатории посмотрели уровень каждого метаболита, а потом разделили 2-метаболиты на 16-метаболит. И получился результат — 3,05.

Чтобы было понятнее, давайте посмотрим, как это выглядит с цифрами:

2,69 + 6,32 / 2,986 = 3,02

Получается, что у этой женщины соотношение метаболитов — 3,02. Осталось понять, хорошо это или нет. У врачей для этого есть простое правило. Если соотношение больше 2, это значит, что хороших метаболитов в два раза больше, и это хорошо. Если соотношение меньше 2, то это не очень хорошо. В целом, чем соотношение выше, тем лучше. Чем ниже, тем хуже. Например, у другой женщины мы получаем такие результаты:

1,09 + 2,13 / 4,49 = 0,71

Результат 0,71 означает, что соотношение низкое, то есть что опасных 16-метаболитов намного больше. Это значит, что клетки получают сигнал для роста, и повышен риск различных заболеваний. Нужно что-то делать, и чуть позже мы поговорим об этом.

— Какой анализ лучше сдавать на метаболиты эстрогенов?

Метаболиты эстрогенов обычно смотрят в моче. Иногда в разовой порции, иногда — в суточной. Если есть возможность, то лучше делать в суточной, потому что тогда мы получаем более точную картину.

— Как подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не нужно. Если вы сдаете разовую мочу, то нужно утром собрать среднюю порцию в стерильный контейнер (вам его дадут в лаборатории или продадут в аптеке). Средняя порция означает, что надо начать мочиться в унитаз, потом подставить контейнер под струю и потом его убрать.

Если вы сдаете суточную мочу, то все чуть сложнее. В лаборатории вам дадут два контейнера — большой и маленький. В день, когда вы начинаете собирать мочу, утром вы мочитесь в унитаз, потому что первая суточная порция не учитывается. Далее в течение 24 часов вы мочитесь только в большой контейнер, даже если проснулись ночью. Хранить его надо в холодильнике на нижней полке (температура от 2 до 8 градусов, замораживать нельзя). На следующее утро вы также мочитесь в контейнер, а затем измеряете объем мочи (на контейнере есть мерные деления) и потом хорошенько перемешиваете мочу, отливаете 50-100 мл в маленький контейнер, и в течение часа относите в лабораторию. На маленьком контейнере нужно написать, сколько вы всего собрали мочи.

Есть еще несколько правил: во время сбора мочи вы пьете и едите как обычно, не принимаете алкоголь, стараетесь воздерживаться от физических нагрузок, не принимаете мочегонные препараты. Если все это выполнить, то анализ будет более точным.

— Кому это исследование показано?

Его можно делать любой женщине, у которой есть факторы риска онкологических заболеваний и некоторые другие проблемы. Самые частые из них — ожирение, нерегулярный менструальный цикл, разные виды дисфункции яичников. И конечно, любые проблемы с молочной железой. Анализ на соотношение метаболитов не заменяет собой другие анализы (например, на генетическую предрасположенность к онкологии). Но он помогает более эффективно планировать профилактику и смотреть, как она работает. — Что даст этот анализ, чему он поможет?

Давайте представим себе такую ситуацию. Есть женщина, которой 55 лет. Несколько лет назад у нее нашли рак молочной железы, сделали ей операцию и провели курс терапии. Сейчас ей вроде бы ничего не угрожает. Но врач решает проверить, насколько высок риск рецидива. Для этого женщина делает анализ на соотношение метаболитов, и оказывается, что оно очень низкое. Значит риск повышен. Врач дает ей рекомендации по профилактике и просит сдать анализ повторно через полгода. Женщина выполняет все рекомендации и на повторном анализе видит, что соотношение метаболитов выросло. Это значит, что риск снизился. Значит теперь она точно не заболеет?

К сожалению, риск есть всегда. Рак — это серьезное заболевание, и никто не может дать полной гарантии, что он не возникнет или что не будет рецидива. Но профилактика все равно нужна. Давайте посмотрим на это с другой стороны. Когда человек ездит на машине, всегда есть риск попасть в аварию и пострадать. Но этот риск бывает разным. Если водитель аккуратный и хорошо знает правила, машина — надежная и каждый год проходит техобслуживание, а дорога — чистая и безопасная, то риск очень низкий. А вот если водитель пьяный, машина дымит и скрипит, а на дороге — лед и туман, то риск очень высокий. Поэтому все, что мы можем сделать — это всеми силами снижать риск.

— Поговорим о профилактике.

Профилактика рака молочной железы бывает двух видов. Первый — это хемопрофилактика, то есть разные лекарственные средства, которые снижают активность сигнала эстрогенов. Их должен назначать врач. Второй — это здоровый образ жизни. Врачи рекомендуют не курить, больше двигаться, есть здоровую пищу. Это универсальные рекомендации, но для женщин они особенно важны. Дело в том, что правильное питание дает необходимые ресурсы для правильной работы нашей фабрики метаболитов. То есть, если женщина лучше питается, то у нее больше полезных метаболитов и меньше опасных.

— Какие продукты рекомендуется употреблять для улучшения процесса метаболизма эстрогенов?

Исследования последних лет показали, что лучше всего на эту роль подходят растения из семейства крестоцветных. Речь идет о брокколи, цветной капусте и кабачках. В процессе эволюции они научились синтезировать вещество, которое называется индол-3-карбинол. Оно помогает нашей внутренней фабрике работать лучше и производить больше полезных метаболитов. В результате соотношение метаболитов повышается, а риск снижается.

В крупном европейском исследовании сравнили людей, которые ели крестоцветные регулярно и тех, кто ел их редко или вообще не ел. Оказалось, что за счет крестоцветных можно снизить вероятность рака молочной железы на 17%. Это не очень много с точки зрения статистики, но для конкретных женщин, у которых не возникло рака молочной железы, это хороший результат.

— У многих сейчас возникнет вопрос, неужели теперь нужно каждый день есть брокколи или цветную капусту?

Можно, но, во-первых, не все любят брокколи, а во-вторых, часть полезных веществ погибает при термической обработке. Поэтому проще принимать биологически активную добавку к пище, которая уже содержит индол-3-карбинол. Например, в России есть БАД, который называется Промисан. В Промисане содержится необходимая для профилактики доза индол-3-карбинола, а также еще несколько полезных веществ — экстракт зеленого чая (помогает бороться с воспалительными процессами) и витамины. Промисан принимают два раза в сутки по две капсулы, одновременно с приемом пищи, в течение 3-6 месяцев. В сочетании с регулярной физической активностью и снижением веса это может дать хороший результат. И вот, чтобы его оценить, нам и нужны метаболиты эстрогенов.

Давайте разберем на примере. Допустим, есть женщина, которая хочет снизить риск рака молочной железы или рецидива. Она сдает анализы на метаболиты эстрогенов и начинает заниматься профилактикой: принимает индол-3-карбинол, старается больше двигаться, пробует бросить курить. Через полгода она сдает анализ и еще раз смотрит, что получилось. Если она все сделала правильно, то соотношение должно повыситься. Например, оно было 1.5, а стало 4.2. Это значит, что полезных 2-метаболитов стало больше, и поэтому риск снизился. Это хороший сценарий, а что может пойти не так? Да, в жизни бывает по-разному. Давайте посмотрим на другие сценарии.

Если она раньше не обследовалась и тут узнала, что у нее низкое соотношение метаболитов, то надо проконсультироваться у врача. Вдруг у нее уже есть какое-то заболевание? А потом все равно нужна профилактика, потому что она в любом случае полезна;
Если она сдала анализ, и соотношение больше 2, то значит риск не очень высокий. Но профилактика все равно не помешает. Как мы помним, риск нужно всегда стараться снижать;
Если она после полугода профилактики сдала повторный анализ, а соотношение метаболитов не повысилось, значит скорее всего профилактики с помощью образа жизни недостаточно. В такой ситуации надо обратиться к врачу, чтобы он решил, нужна ли химическая профилактика.

— Можно ли Промисан сочетать с химиотерапией рака молочной железы?

Да, можно, он не мешает другим лекарствам (даунорубицин, паклитаксел, доксорубицин и другие). Но если вы наблюдаетесь у врача и получаете химиотерапию, то с врачом все равно нужно посоветоваться.

— Почему именно Промисан, а не другие препараты индол-3-карбинола, которые подешевле?

Потому что в отличие от большинства БАД, Промисан делают, соблюдая все необходимые технологические процедуры. Покупая Промисан, вы платите за две вещи: качественное сырье и правильную технологию производства. Если вам предлагают купить «то же самое, но дешевле», это значит, что производитель либо сэкономил на сырье, либо сэкономил на производстве. В результате это всегда экономия на вашем здоровье. Также хочется отметить, что Промисан клинически тестирован, что сложно найти у других БАД.

И помните, что лечение и профилактика — это разные вещи. Лечением занимается врач, для этого он может назначить лекарственное средство или сделать операцию. А вот профилактика — это задача пациента, врач здесь может только дать совет. Доктор может удалить опухоль, но не может за пациента каждый день есть полезную еду (или принимать БАД) или больше двигаться.

Сохранение костной ткани у женщин в пери- и постменопаузе: роль гормональной терапии

Старение является результатом генетических, клеточных и молекулярных изменений. Большое число факторов идентифицированы как причины или следствия ассоциированного со старением снижения функциональных и репаративных процессов в организме. Состояние костной ткани во многом обусловлено указанными изменениями. Одними из главных причин потери минеральной плотности кости считаются утрата овариальной функции и дефицит женских половых гормонов.
Для устранения негативных последствий эстрогенного дефицита в период постменопаузы применяется гормональная терапия, одним из показаний к которой является остеопороз.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: плотность кости, остеопороз, менопауза, дидрогестерон, Эстрадиол, Фемостон

Старение - это необратимое прогрессивное снижение всех физиологических функций 1. Общее улучшение состояния здоровья населения, развитие медицинских технологий и другие положительные социальные сдвиги привели к тому, что лица старше 50 лет представляют сейчас самый быстро растущий сегмент общества [4].

Однако дегенеративные процессы, связанные со старением, становятся все большей проблемой не только отдельных людей, но и общества в целом. У лиц обоего пола с возрастом наблюдаются потеря мышечного тонуса, костной массы, снижение энергетического уровня, ослабление иммунитета, когнитивных функций, увеличение массы тела, которое приводит к повышению риска развития метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний.

У женщин маркером старения служит прекращение овариальной функции, что сопровождается вазомоторными и психосоматическими симптомами и вносит дополнительный вклад в ухудшение сердечно-сосудистого, психического здоровья и развитие остеопороза [5].

Существует много гипотез причин старения и биологической основы постепенной утраты функций, в частности управляемые генами клеточные сценарии, хромосомные повреждения, нарушения репарации ДНК и укорочение теломеры [3, 6, 7]. К физиологическим причинам старения относят гормональный дисбаланс, избыточное потребление калорий, митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс 8.

Рассматривая старение как мультифакторный и кумулятивный процесс, где множественные компоненты взаимодействуют друг с другом, приводя к каскаду нарушений, трудно выделить первопричину [11].

В патогенезе многих заболеваний участвуют две составляющие: генетическая предрасположенность и фенотипическая вариабельность, связанная с влияниями внешней среды. Это соответствует описанию развития менопаузального остеопороза.

Остеопороз - самая распространенная патология костей. Заболеваемость увеличивается с возрастом, в постменопаузе составляет от 13-18 до 30% случаев [12].

У каждой второй представительницы белой расы в течение жизни возникает такое осложнение остеопороза, как переломы. Риск самого серьезного исхода остеопороза - перелома шейки бедренной кости равен суммарному риску развития рака молочной железы, яичников и тела матки [13].

Остеопороз - результат воздействия предотвратимых и непредотвратимых факторов, таких как наследственность, низкая масса тела, курение, использование глюкокортикостероидов, низкая физическая активность.

Наследственные факторы являются непредотвратимыми. Они ответственны за функционирование костной и других систем организма и детерминируют более чем 60% случаев развития остеопороза. Около 40% случаев развития заболевания связаны с образом жизни и другими преходящими, предотвратимыми факторами, которые можно и нужно преодолевать [14].

Генетические факторы на 70-80% обусловливают вариабельность минеральной плотности кости (МПК) и на 50-60% риск остеопоротических переломов [15]. Перспективным подходом определения генетической предрасположенности к остеопорозу считается выявление полиморфных вариантов генов, ассоциированных с фенотипическими признаками заболевания. Так, с полиморфными вариантами гена кальцитонина (CALCA) и рецептора кальцитонина (CTR) ассоциированы уровень МПК и риск переломов [16].

Факторы внешней среды играют важную роль в развитии остеопороза, и их коррекция является мощным ресурсом для снижения частоты остеопоротических переломов. Главные среди них - низкое потребление кальция, дефицит витамина D и недостаточная физическая активность [17]. Дополнительно обсуждается негативное влияние долгосрочной диеты с низким содержанием магния [18] и избыточной калорийности пищи. Перечисленные факторы имеют качественные характеристики, за исключением дефицита витамина D, и устанавливаются в ходе опроса пациентов об образе жизни и питания.

Витамин D считается количественным маркером. Концентрация активного метаболита витамина D - 25(OH)D в крови менее 50 нмоль/л свидетельствует о повышенном риске развития остеопороза и других патологических состояний и заболеваний, в том числе ухудшении мышечной функции, развитии сердечно-сосудистых заболеваний и образовании некоторых опухолей 21.

Вопросы недостаточного и избыточного питания, взаимосвязи остеопороза и низкой массы тела, остеопороза и ожирения относятся к одним из самых обсуждаемых. Однако, если ассоциация между низкой массой тела и развитием остеопороза установлена, ассоциация между ожирением и остеопорозом вызывает сомнения. Развеять их помогают работы, посвященные изучению гормональной функции жировой ткани, прежде всего лептина.

В исследованиях in vitro установлено, что лептин стимулирует костеобразование, вероятно через воздействие на стромальные клетки и повышение дифференциации остеобластов с одновременным ингибированием дифференциации адипоцитов. Кроме того, он ингибирует остеокластогенез, уменьшая экспрессию рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANK) и его лиганда (RANKL) и повышая продукцию остеопротегерина (OPG) [22]. Следовательно, недостаточный эффект лептина может приводить к редукции костеобразования и увеличению костной резорбции.

1. De Luca d’Alessandro E., Bonacci S., Giraldi G. Aging populations: the health and quality of life of the elderly // Clin. Ter. 2011. Vol. 162. № 1. P. e13-e18.

2. Maffucci J.A., Gore A. Chapter 2: hypothalamic neural systems controlling the female reproductive life cycle gonadotropin-releasing hormone, glutamate, and GABA // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. 2009. Vol. 274. P. 69-127.

3. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L. et al. The hallmarks of aging // Cell. 2013. Vol. 153. № 6. P. 1194-1217.

4. Burch J.B., Augustine A.D., Frieden L.A. et al. Advances in geroscience: impact on healthspan and chronic disease // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014. Vol. 69. Suppl. 1. P. S1-S3.

5. Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R., Kronenberg H.M. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2013.

6. Martin G.M. The biology of aging: 1985-2010 and beyond // FASEB J. 2011. Vol. 25. № 11. P. 3756-3762.

8. Blagosklonny M.V. Answering the ultimate question ‘what is the proximal cause of aging?’ // Aging (Albany NY). 2012. Vol. 4. № 12. P. 861-877.

9. Berman A.E., Leontieva O.V., Natarajan V. et al. Recent progress in genetics of aging, senescence and longevity: focusing on cancer-related genes // Oncotarget. 2012. Vol. 3. № 12. P. 1522-1532.

10. Nicolson G.L. Mitochondrial dysfunction and chronic disease: treatment with natural supplements // Altern. Ther. Health Med. 2014. Vol. 20. Suppl. 1. P. 18-25.

11. Thorner M.O. Endocrinology of aging: the convergence of reductionist science with systems biology and integrative medicine // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2010. Vol. 1. P. 2.

13. Johnell O., Kanis J.A. An estimate of the world-wide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures // Osteoporos. Int. 2006. Vol. 17. № 12. P. 1726-1733.

14. Rizzoli R., Bianchi M.L., Garabedian M. et al. Maximizing bone mineral mass gain during growth for the prevention of fractures in the adolescents and the elderly // Bone. 2010. Vol. 46. № 2. P. 294-305.

15. Uitterlinden A.G., van Meurs J.B., Rivadeneira F., Pols H.A. Identifying genetic risk factors for osteoporosis // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 2006. Vol. 6. № 1. P. 16-26.

16. Magana J.J., Gomez R., Cisneros B. et al. Association of the CT gene (CA) polymorphism with BMD in osteoporotic Mexican women // Clin. Genet. 2006. Vol. 70. № 5. P. 402-408.

18. Kitchin B., Morgan S.L. Not just calcium and vitamin D: other nutritional considerations in osteoporosis // Curr. Rheumatol. Rep. 2007. Vol. 9. № 1. P. 85-92.

19. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C. et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 84. № 1. P. 18-28.

20. Adami S., Giannini S., Bianchi G. et al. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis // Osteoporos. Int. 2009. Vol. 20. № 2. P. 239-244.

21. Kanis J.A., Adams J., Borgström F. et al. The cost-effectiveness of alendronate in the management of osteoporosis // Bone. 2008. Vol. 42. № 1. P. 4-15.

23. Yang Y.M., Sun T.Y., Liu X.M. The role of serum leptin and tumor necrosis factor-alpha in malnutrition of male chronic obstructive pulmonary disease patients // Chin. Med. J. (Engl.). 2006. Vol. 119. № 8. P. 628-633.

24. Aguilar-Chavez E.A., Gamez-Nava J.I., Lopez-Olivo M.A. et al. Circulating leptin and bone mineral density in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2009. Vol. 36. № 3. P. 512-516.

25. Lenora J., Lekamwasam S., Karlsson M.K. Effect of multiparity and prolonged breast-feeding on maternal bone mineral density: a community-based cross-sectional study // BMC Womens Health. 2009. Vol. 9. P. 19.

26. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз // Медицина климактерия // под ред. В.П. Сметник. Ярославль: Литера, 2006. С. 656-686.

27. Cromer B.A. Menstrual cycle and bone health in adolescent // Ann. NY Acad. Sci. 2008. Vol. 1135. P. 196-203.

28. Melton L.J., Kearns A.E., Atkinson E.J. et al. Secular trends in hip fracture incidence and recurrence // Osteoporos. Int. 2009. Vol. 20. № 5. P. 687-694.

30. Civitelli R., Armamento-Villareal R., Napoli N. Bone turnover markers: understanding their value in clinical trials and clinical practice // Osteoporos. Int. 2009. Vol. 20. № 6. P. 843-851.

31. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity // Nat. Rev. Immunol. 2006. Vol. 6. № 10. P. 772-783.

32. Miura S., Nakamori M., Yagi M. et al. Daily calcium intake and physical activity status in urban women living on low incomes in Davao, Philippines: a primary study for osteoporosis prevention // J. Med. Invest. 2009. Vol. 56. № 3-4. P. 130-135.

33. Khosla S. Update on estrogens and the skeleton // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. № 8. P. 3569-3577.

34. Cavallini E., Dinaro E., Giocolano A. et al. Estrogen receptor (ER) and ER-related receptor expression in normal and atrophic human vagina // Maturitas. 2008. Vol. 59. № 3. P. 219-225.

35. Santen R.J., Allred D.C., Ardoin S.P. et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. № 7. Suppl. 1. P. s1-s66.

36. Cooper C., Cole Z.A., Holroyd C.R. et al. Secular trends in the incidence of hip and other osteoporotic fractures // Osteoporos. Int. 2011. Vol. 22. № 5. P. 1277-1288.

37. Hajian-Tilaki K.O., Heidari B. Prevalence of obesity, central obesity and the associated factors in urban population aged 20-70 years, in the north of Iran: a population-based study and regression approach // Obes. Rev. 2007. Vol. 8. № 1. P. 3-10.

38. North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society // Menopause. 2012. Vol. 19. № 3. P. 257-271.

39. Baber R.J., Panay N., Fenton A. IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. Vol. 19. № 2. P. 109-150.

40. Prior J.C., Tremollieres F., Forsmo S., Seifert-Klauss V. Unsuccessful attempt to demonstrate progesterone's bone formation actions // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 194. № 5. P. 1502-1503.

44. Adulnour J., Doucet E., Brochu M. et al. The effect of the menopausal transition on body composition and cardiometabolic risk factors: a Montreal-Ottawa New Emerging Team group study // Menopause. 2012. Vol. 19. № 7. P. 760-767.

45. Fonken L.K., Workman J.L., Walton J.C. et al. Light at night increases body mass by shifting the time of food intake // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. № 43. P. 18664-18669.

46. Pan A., Lucas M., Sun Q. et al. Bidirectional association between depression and type 2 diabetes mellitus in women // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170. № 21. P. 1884-1891.

47. Janssen I., Powel L.H., Crawford S. et al. Menopause and the metabolic syndrome: the Study of Women's Health Across the Nation // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168. № 14. P. 1568-1575.

48. Ho S.C., Wu S., Chan S.G., Sham A. Menopausal transition and changes of body composition: a prospective study in Chinese perimenopausal women // Int. J. Obes. (Lond.). 2010. Vol. 34. № 8. P. 1265-1274.

49. Fournier A., Berrino F., Riboli E. et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort // Int. J. Cancer. 2005. Vol. 114. № 3. P. 448-454.

Preservation of Bone Tissue in Pre- and Post-Menopausal Women: a Role of Hormone Therapy

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

Aging results from genetic, cellular and molecular changes. A great number of factors were identified as causes or consequences of decreased age-related functional and reparative processes in the body. State of bone tissue is mainly determined by these changes. Loss of ovarian function and deficiency of female sex hormones are considered among the main causes resulting in loss of bone mineral density.
To eliminate negative consequences of estrogen deficiency, postmenopausal women are administered with hormone therapy, for which osteoporosis is considered as one of indications.

Читайте также: