Энергетические потребности сердца. Роль АТФ в энергообеспечении сердца

Обновлено: 21.09.2024

ММА имени И.М. Сеченова

К лючевая роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома, вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения - реканализация ветвей коронарных артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства), так и инвазивного вмешательства - чрескожная транслюминальная балонная или лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.

Накопленный клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного кровотока - «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование свободно-радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению липидов мембран - перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов [1,7,11]. Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной (антиоксиданты) защиты миокарда [4,8,10,12,13].

Антигипоксанты - препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.

Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).

Основой фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода:

- повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

- активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза);

- повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

- увеличивается приток ионов К + в клетку, что сопровождается активацией калий-зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);

- ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, b -гидроксибутирата).

Активные компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Что чрезвычайно важно - действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов [2,9].

Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.

Таким образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.

Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний - обязательный участник синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин [9].

Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800-1200 мг до 2-4 г. Внутривенное введение Актовегина целесообразно:

- для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики;

- больным при лечении различных видов шока;

- больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;

- больным с тяжелой сердечной недостаточностью;

- больным с метаболическим синдромом Х.

Антиоксиданты - блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).

Энергостим - комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.

При ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате потери кардиомиоцитом НАД - кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса, цитохрома С - фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх) сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса, заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ-синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина - метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в области микроциркуляции.

Таким образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах, подвергнутых ишемическому стрессу.

Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое. За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2-2,5 раза оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3-4 раза - карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5-6 раз - цитохром С, асписол, убихинон и триметазидин [1,11]. Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2-3 раза в день в течение 4-5 дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием метаболических нарушений в кардиомиоцитах [1,3].

Коэнзим Q10 - витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон (вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения. В 60-х годах была показана роль Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию [8].

Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови (фосфолипиды - «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в организме из аминокислоты - тирозин при участии витаминов группы В и С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе возрастает [5].

Более чем 20-летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата - в его регенеративной способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения [6].

Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита - энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.

Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.

Профилактическая доза Q10 для взрослых - 15 мг/сутки, лечебные дозы 30-150 мг/сутки, а в случаях интенсивной терапии - до 300-500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.

Экспериментальные исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного фосфорилирования Мх [5,6].

Клинический опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом слабости синусового узла [14].

Таким образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых лежат метаболические нарушения - перекисное окисление липидов, имеющих место при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.

1. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31-42.

2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 10-14.

3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988,№5, 14-19.

4. Закирова А.Н. Корреляционные связи перикисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер.архив, 1966,№3, 37-40.

5. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8-14.

6. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15-22.

7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, 5-15.

8. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3-7.

9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 18-24.

10. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения . М.,2002, 3-9.

11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, 468-469.

12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И реаниматол., 1998, №2, 50-57.

13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4-10.

14. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 23.

Научная электронная библиотека

Сологуб Т. В., Романцова М. Г., Кремень Н. В., Александрова Л. М., Аникина О. В., Суханов Д. С., Коваленко А. Л., Петров А. Ю., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Чеснокова Н. П., Бизенкова М. Н., Понукалина Е. В., Невважай Т. А.,

2.2.1. Сравнительная оценка энергообеспечения миокарда в норме и в динамике экспериментальной острой ишемии

Сократительная функция сердца требует постоянного энергообеспечения кардиомиоцита, которое реализуется в процессе сопряжения системы окислительного фосфорилирования и свободного дыхания, а также гликолиза.

Содержание свободного кислорода в миокарде составляет примерно 0.07 мл и связанного с миоглобином - 0.5 мл. Как известно, в условиях физической нагрузки минутный объем крови (МОК) может возрастать примерно в 10 раз, что требует увеличения энергообеспечения и возрастания доставки кислорода. Последнее достигается за счет интенсификации коронарного кровотока. Как известно, при отсутствии выраженных склеротических изменений в структуре коронарных сосудов соответствие коронарного кровотока энергетическим потребностям миокарда обеспечивается за счет адаптивной дилатации сосудов, исходно обладающих высоким базальным тонусом.

Установлено, что в состоянии относительного покоя через коронарные сосуды протекает 200-250 мл/мин крови, что составляет 4-6 % общего МОК. Во время физической нагрузки коронарный кровоток возрастает в 10-15 раз. Интенсификация коронарного кровотока при возросших энергетических потребностях регулируется на клеточном, органном и системном уровнях за счет усиления образования метаболитов изнашивания, в частности, аденозина, углекислого газа, водорода, а также гормональных и нервных влияний [53]. Мощным коронародилатирующим эффектом обладают биологически активные соединения, образующиеся при гипоксии миокарда, развитии в нем деструктивных изменений; к ним относятся: простациклин, простагландины А, Е, оксид азота (NO), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), ко-кальцигенин, предсердный натрийуретический фактор и др. [22].

Важную роль в адаптивных реакциях коронарного кровотока на повышенную нагрузку отводят вегетативным нервным влияниям. Так, активация холинэргических влияний на миокард приводит к дилатации коронарных сосудов за счет усиления продукции NO эндотелием [22, 23]. Нейрогенная симпатическая коронародилатация обеспечивается за счет функционального симпатолиза, когда вазоконстрикторным эффектам катехоламинов противодействует избыточное образование метаболитов изнашивания в процессе возрастания сократительной способности миокарда, реализующейся при участии β1 - адренорецепторов. Несмотря на довольно широкие адаптивные возможности коронарного кровотока, развитию реакций адаптации в условиях патологии препятствуют структурные нарушения коронарных сосудов. В то же время ряд анатомо-физиологических особенностей миокарда и коронарных сосудов, не проявляющихся развитием реакции дезадаптации в условиях нормы, могут быть отнесены к факторам риска трансформации реакций адаптации в реакции повреждения в условиях патологии [20, 36, 38]. Об этом свидетельствуют следующие факты:

1. Коронарные сосуды являются сосудами концевого типа с абсолютной недостаточностью коллатералей. Последние (диаметром 100 мкм) имеются лишь в зонах терминалей коронарных сосудов, поэтому ограничение кровотока по магистральным сосудам приводит к развитию коронарогенного некроза миокарда.
2. В условиях ишемии миокарда возникает болевой синдром и соответственно активация симпатоадреналовой системы. Усиление адренэргических влияний на миокард, как известно, характеризуется тахикардией и соответственно укорочением диастолы, а также резким ограничением коронарного кровотока. Последний примерно на 85% реализуется в условиях диастолического расслабления миокарда.
3. Адаптивная активация симпатоадреналовой системы при ишемии миокарда приводит к усилению свободнорадикального окисления, дальнейшей дестабилизации клеточных мембран сосудистой стенки, сдвигам коагуляционного потенциала, реологических свойств крови.
4. Разрушение, десквамация эндотелия коронарных сосудов при их атеросклеротическом поражении, чрезмерное накопление ионов водорода в ишемизированном миокарде сопровождаются извращением вазогенных эффектов биологически активных соединений, медиаторов, гормонов.
5. В ишемизированном миокарде нарушается сопряжение процессов возбуждения и сокращения, что препятствует развитию «функционального симпатолиза», и соответственно усиление адренэргических влияний на миокард приводит к реализации коронароспастического эффекта через α - адренорецепторы сосудистой стенки.

Целью настоящих исследований явилось изучение характера нарушений энергообеспечения миокарда в условиях экспериментальной ишемии, в частности, установление патогенетической взаимосвязи изменений уровня макроэргов и активности дегидрогеназ (сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в динамике патологии, что позволит патогенетически обосновать новые способы медикаментозной коррекции метаболических расстройств в ишемизированном миокарде.

Как известно, источником образования АТФ в миокарде являются процессы окислительного фосфорилирования и свободного дыхания, сопряженные на внутренней мембране митохондрий. Установлено, что АТФ обладает низкой миграционной способностью к местам энергетических трат, в частности, к миозину, актину, цитоплазматической мембране, саркоплазматическому ретикулуму и др. Доставка макроэргических связей к указанным структурам обеспечивается в процессе перифосфорилирования АТФ с креатином с участием креатинфосфокиназы и за счет последующего транспорта креатинфосфата к местам энергетических трат. В связи с этим представляло интерес изучение соотношения АТФ и креатинфосфата в миокарде в динамике ишемии [38].

Эксперименты по изучению метаболических особенностей миокарда в норме и при патологии проведены на 80 беспородных белых крысах самцах массой 250-300 г.

В гомогенатах миокарда изучено содержание АТФ и креатинфосфата с помощью наборов Био-Ла-Тест чешской фирмы «Лахема». Одновременно проведена оценка активности ряда ферментов гомогенатов миокарда и сыворотки крови, участвующих в процессах энергообеспечения миокарда - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [17, 18], а также аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (с помощью наборов Био-Ла-Тест чешской фирмы «Лахема»).

Сравнительные серии экспериментов проведены в группе интактных животных, ложнооперированных животных и в группе животных с окклюзией коронарной артерии, достигаемой по методу H.Selye. в модификации Саидова А.Б. и соавторов [43].

Как известно, при гипоксических состояниях изменяется характер энергетического обеспечения миокарда: основным энергетическим субстратом становится лактат. Причем, в условиях нормы энергетический выход на 1 молекулу глюкозы в процессе гликолиза составляет 2 М АТФ, а при аэробном окислении 1 молекула глюкозы является источником образования 36 М АТФ.

В связи с этим представлялось целесообразным сопоставить состояние активности дегидрогеназ гомогенатов миокарда и сыворотки крови (ЛДГ и СДГ - важнейших ферментов гликолиза и цикла Кребса) в динамике острой ишемии миокарда.

Как известно, ЛДГ миокарда обладает достаточно высокой активностью и не относится к лимитирующим ферментам гликолиза, катализирует обратимую реакцию взаимопревращения лактата и пирувата:

Лактат + NAD + ↔ Пируват + NADH + + Н +

В условиях адекватной оксигенации и при высокой скорости поглощения лактата равновесие смещается в сторону образования пирувата. При гипоксии, когда происходит накопление NAD + и Н + , пируват не может быть дегидрогенизирован и реакция сдвигается в сторону образования лактата [38].

Как показали результаты проведенных нами исследований, спустя 60 мин с момента развития ишемии, активность ЛДГ гомогенатов миокарда и сыворотки крови не отличалась от таковых показателей групп интактных и ложнооперированных животных. Резкое снижение активности ЛДГ гомогенатов миокарда отмечено лишь спустя 72 часа с момента развития острой ишемии миокарда ( р<0.001). Одновременно имело место возрастание активности ЛДГ (р<0.001) сыворотки крови, что является, по-видимому, одним из проявлений синдрома цитолиза.

Касаясь значимости выявленного нами феномена, следует отметить, что в условиях ишемии резко изменяется характер субстратов, используемых миокардом в целях энергетического обеспечения. Как известно, лактат и свободные жирные кислоты конкурируют за поглощаемый миокардом кислород. Причем свободные жирные кислоты ингибируют окисление глюкозы в условиях нормы и являются основным энергетическим субстратом для интактного миокарда. Возможный механизм угнетения лактата свободными жирными кислотами в норме заключается в ингибировании ферментного компонента пируватдегидрогеназы [38]. В условиях ишемии миокарда резко возрастает образование лактата, что приводит к конкурентному вытеснению лактатом жирных кислот в энергетическом обеспечении миокарда. При этом доля лактата, как субстрата синтеза макроэргов в миокарде возрастает до 65-90%. Возможный механизм угнетения лактатом метаболизма свободных жирных кислот состоит в ингибировании активационного влияния тиокиназы [38]. Таким образом, выявленная нами достаточно высокая активность ЛДГ гомогенатов миокарда, спустя 60 мин с момента развития острой ишемии миокарда, является одним из показателей изменения характера энергетического обеспечения миокарда. Спустя 72 часа с момента развития ишемии, возникает недостаточность энергетического обеспечения миокарда при участии лактата, на что косвенно указывает подавление активности ЛДГ.

Установлено, что какой бы субстрат не поглощался из крови миокардом, существуют метаболические пути упрощения этого субстрата и превращения его в ацетил-СоА. Последний вступает в цикл лимонной кислоты Кребса, где происходит ряд реакций дегидрогенизации, при каждой из которой от субстрата отщепляется 2 протона и происходит восстановление NAD + до NADH ++ . Восстановленные эквиваленты NADH ++ поступают в цепь переноса электронов, где образуется АТФ и, наконец, электроны переносятся на атомы кислорода с образованием воды [38].

Одним из важнейших ферментов цикла Кребса является СДГ - флавопротеин, прочно связанный с внутренней митохондриальной мембраной, который катализирует дегидрирование сукцината с образованием фумарата.

Как известно, конкурентным ингибитором СДГ является малонат. В свою очередь, малоновая кислота образуется из ацетил-СоА и СО₂ , представляет собой трехуглеродную молекулу, являющуюся субстратом синтеза жирных кислот в виде тиоэфира - малонила-СоА. Установлено, что α - метилмалонил-СоА в результате необычной внутримолекулярной перестройки превращается в сукцинил-СоА - один из промежуточных продуктов цикла Кребса [38].

Таким образом, возможно предположить, что усиление конкурентного использования лактата миокардом в условиях ишемии в качестве основного источника синтеза макроэргических фосфатных связей, приводит к избыточному накоплению малоната - трехуглеродного предшественника синтеза жирных кислот. Последний в свою очередь подавляет активность СДГ, тем самым, блокируя центральные звенья цикла Кребса.

Одним из направлений данной работы явилось изучение активности АсАТ миокарда и сыворотки крови в динамике острой ишемии миокарда. Как известно, трансаминазы обеспечивают перенос α-аминогрупп от аминокислоты на α-углеродный атом α-кетоглутамата в результате чего образуются α-кетоаналоги исходной аминокислоты и α-глутамат. Таким образом, α-глутамат является коллектором аминогрупп от разных аминокислот, направляющим аминогруппы на необходимые для клетки биосинтетические процессы [38].

АТФ - главный энергетический спонсор клетки. Или где взять энергию? Митохондриальные дисфункции.

Сегодня внедряемся в научные изыскания. Статья будет сложной для прочтения. Я максимально упрощала материал, но проще - некуда. На написание меня как всегда "вдохновила" всеобщая бесконечная жалоба - "слабость, ничего не помогает, ваших капельниц, таблеток хватило на 2 недели. ". Сегодня рассмотрим самый сложный случай дефицита Энергии - дисфункция Митохондрий. Это еще малоизученная и сложная часть медицинской науки. Дисфункция митохондрий может быть врожденная и в нашем (рассматриваемом случае) - приобретенная.

Энергия в нашем организме представлена в следующем виде - молекула АТФ.

АТФ-аденозинтрифосфат, является основным источником энергии для клеток в частности и организма в целом. Представляет собой - эфир аденозина (пурин). Кроме того, является источником синтеза нуклеиновых кислот, для образования структуры ДНК!(наш генетический код)и посредником передачи в клетку гормонально сигнала! Вывод: нехватка АТФ - чревата извращение/недостатком гормонального ответа и не только. АТФ образуется в митохондриях (это маленькие структурные компоненты любой клетки, митохондрия имеет собственную ДНК!, как и ядро клетки. это высокоорганизованная структура ). Вот почему заболевания с нарушением синтеза АТФ - называются митохондриальные дисфункции.

В сутки в организме образуется 40 кг АТФ. Органы с максимальной выработкой АТФ: мозг 22%, печень 22%, мышцы 22 %, сердце 9%, жировая ткань всего - 4%, заметьте - ЩЖ с в этот перечень даже не вошла. Мозг и печень лидеры !

Теперь о самом процессе образования энергии. Смотрим на картинку.

Процесс образования энергии можно разделить на 3 этапа.

1 этап - это получение более простых молекул( в цикл образования энергии) из углеводов(У), жиров(Ж) и белков пищи(Б). Углеводы расщепляются до моносахаров(глюкоза,фруктоза), жиры до жирных кислот, белки до аминокислот. "Расщепление" Б,Ж,У происходит как к кислородной среде(аэробной), так и в бескислородной(анаэробной) среде. Это крайне важно! Так как из анаэробного гликолиза 1 молекулы глюкозы образуется - 2 молекулы АТФ, из аэробного (кислородного) гликолиза 1 молекулы глюкозы - образуются 36 молекул АТФ, из аэробного окисления 1 молекулы жирной кислоты - 146 молекул АТФ, ( жиры и белки в бескислородной среде вообще не расщепляются!, вывод - например, при нелеченной анемии(дефицитО2) снижение веса почти невозможно). Так, и усвоение 1 молекулы глюкозы требует 6 молекул О2, а 1 молекулы жирных кислот -23 молекулы О2. Вывод - жиры основной источник энергии, и всем нужен О2.

2 этапом - образуется из всех молекул У, Ж, Б - АцетилКоА - промежуточный метаболит. Суть этого этапа, что кол-во выработанного АцетилКоА зависит от уровня многих витаминов и микроэлементов (витамина С, группы В, цинка, меди, железа и др). Почему так важно для образования энергии - восполнение дефицита этих элементов!

3 этап - этот самый АцетилКоА поступает в 2 основных биохимических пути выработки АТФ - это цикл Кребса( лимонной кислоты) и цикл окислительного фосфорилирования ( передачи электронов, "дыхательная цепь";), происходит образование НАД- и НАДН+. Связь между этими двумя б/х циклами - и "есть узкое горлышко", "слабое место" в образовании АТФ. И зависит от рН среды клетки - при развитии в/клеточной гипоксии = в/клеточного ацидоза и ухудшается процесс образования АТФ - организм захлебывается в избытке НАДН, а НАДН сопряжен с "утечкой кислорода из клетки"( механизм не буду расшифровывать) и образованием активных(агрессивных) форм кислорода ( свободных радикалов) - а это повреждающие агенты для клетки при образовании в избыточном количестве.

Метаболический ацидоз - это следствие первичного дефицита О2 в организме (сам ацидоз становится причиной вторичного дефицита О2-утечки кислорода). Ацидоз выражается накоплением промежуточного продукта обмена - лактата, избытком Н+(иона водорода), митохондрии "начинают задыхаться и стареть и гибнуть"! А в месте со старением митохондрий - стареет организм, вот почему так молодеют некоторые заболевания - раньше развиваются атеросклероз, б-нь Альцгеймера, сахарный диабет (да-да , это митохондриальное заболевание), рак, артериальная гипертензия, АИТ, синдром хр усталости, даже НЯК и болезнь Крона (как одна из теорий) и др.

Как цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) , например, связан с ожирением? - активное поступления с пищей жирных кислот- приводят к истощению транспортных карнитиновых (всем известен для сравнения Карнитин для спорт -питания) систем( переносчиков жирных кислот, их и так немного) и снижения активности работы "дыхательной цепи" , снижается чувствительность тканей к инсулину- развивается многим известная инсулинорезистентость! Исход - метаболическая печалька - метаболический синдром.

Соответственно: причинами снижения синтеза АТФ прежде всего являются дефицит О2!(как бывает в больших городах, где мало зелени. загазованность - продукт сгорания бензина это не О2-а СО2 . люди не выходят из помещений, мало двигаются - "мелкие сосуды закрыты для доступа О2", причинами могут быть болезни органов дыхания и сердечно-сосудистые патологии), ацидоз = "закисление организма" (накопление лактата, избыток Н+), полидефицит витаминов и микроэлементов для улучшения усвоения Ж, Б, У. Для лечение дефицита О2 даже был придуман аппарат - в основе которого интервальная гипоксическая тренировка. Это новая эра в лечении многих патологий.

Как же заподозрить митохондриальные проблемы? Они сложны как для понятия, так и для диагностики.

Из "простых анализов", которые можно набрать любой лаборатории - снижение рН крови, О2, повышение: лактата, СРБ, фибриногена, холестерина, ЛПНП, триглицеридов, гомоцистеина, мочевой кислоты, (клинически - повышение Ад, учащение ЧСС в покое, одышка в покое), снижение ферритина, из редких - снижение глутатиона, витаминов крови, снижение Q10, нарушение в системе антиоксидантов (по крови).

Из более редких , но все же доступных анализов (более специфических) - органические кислоты мочи ( благодаря этому анализу можно определить примерно на каком уровне идет нарушение и чем его скорректировать).
Если патология так сложно выявляемая - "как это лечить?",- спросите вы

Прежде всего меняем образ жизни - улучшаем доставку О2!, бросаем курить! чаще дышим в парке и не только.. Лечим и приводим в ремиссию хронические дыхательные заболевания , восполняем дефицит витаминов и минералов!, добавляем антиоксиданты, сосудистые препараты(!) очень важно улучшить кровоток (слабость всегда сопровождается рассеянностью, снижением памяти и внимания, - правильно, максимальная сосудистая сеть в головном мозге!!), реже добавляем "энергетики" - янтарная кислота, Q10, карнитин, НАДН и др. Я не говорю здесь про врожденные митохондриальные дисфункции - это следствие генетической поломки,а мы говорим сейчас больше о приобретенных причинах. Будем ждать новых научных материалов по этой теме.

Энергетические потребности сердца. Роль АТФ в энергообеспечении сердца

Сравнительная оценка энергообеспечения миокарда в норме и при экспериментальной ишемии миокарда белых крыс позволила обнаружить прогрессирующее снижение содержания в миокарде АТФ, креатинфосфата, активности сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы гомогенатов миокарда. В динамике ишемии миокарда имело место повышение активности аспартатаминотрансферазы сыворотки крови, в то время как активность лактатдегидрогеназы сыворотки крови претерпевала фазные изменения. Метаболические сдвиги в миокарде в условиях ишемии свидетельствуют о целесообразности использования в комплексной терапии указанной патологии не только макроэргических соединений, но и антигипоксантов, обеспечивающих активацию цикла Кребса и пролонгирование эффектов макроэргов.

Установлено, что в состоянии относительного покоя через коронарные сосуды протекает 200-250 мл/мин крови, что составляет 4-6 % общего МОК. Во время физической нагрузки коронарный кровоток возрастает в 10-15 раз. Интенсификация коронарного кровотока при возросших энергетических потребностях регулируется на клеточном, органном и системном уровнях за счет усиления образования метаболитов изнашивания, в частности, аденозина, углекислого газа, водорода, а также гормональных и нервных влияний [11]. Мощным коронародилатирующим эффектом обладают биологически активные соединения, образующиеся при гипоксии миокарда, развитии в нем деструктивных изменений; к ним относятся: простациклин, простагландины А, Е, оксид азота (NO), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), ко-кальцигенин, предсердный натрийуретический фактор и др. [5].

Важную роль в адаптивных реакциях коронарного кровотока на повышенную нагрузку отводят вегетативным нервным влияниям. Так, активация холинэргических влияний на миокард приводит к дилатации коронарных сосудов за счет усиления продукции NO эндотелием [5, 6]. Нейрогенная симпатическая коронародилатация обеспечивается за счет функционального симпатолиза, когда вазоконстрикторным эффектам катехоламинов противодействует избыточное образование метаболитов изнашивания в процессе возрастания сократительной способности миокарда, реализующейся при участии β1 - адренорецепторов. Несмотря на довольно широкие адаптивные возможности коронарного кровотока, развитию реакций адаптации в условиях патологии препятствуют структурные нарушения коронарных сосудов. В то же время ряд анатомо-физиологических особенностей миокарда и коронарных сосудов, не проявляющихся развитием реакции дезадаптации в условиях нормы, могут быть отнесены к факторам риска трансформации реакций адаптации в реакции повреждения в условиях патологии [4,7,8]. Об этом свидетельствуют следующие факты:

Коронарные сосуды являются сосудами концевого типа с абсолютной недостаточностью коллатералей. Последние (диаметром 100 мкм) имеются лишь в зонах терминалей коронарных сосудов, поэтому ограничение кровотока по магистральным сосудам приводит к развитию коронарогенного некроза миокарда.
В условиях ишемии миокарда возникает болевой синдром и соответственно активация симпато-адреналовой системы. Усиление адренэргических влияний на миокард, как известно, характеризуется тахикардией и соответственно укорочением диастолы, а также резким ограничением коронарного кровотока. Последний примерно на 85% реализуется в условиях диастолического расслабления миокарда.
Адаптивная активация симпато-адреналовой системы при ишемии миокарда приводит к усилению свободно-радикального окисления, дальнейшей дестабилизации клеточных мембран сосудистой стенки, сдвигам коагуляционного потенциала, реалогических свойств крови.
Разрушение, десквамация эндотелия коронарных сосудов при их атеросклеротическом поражении, чрезмерное накопление йонов водорода в ишемизированном миокарде сопровождаются извращением вазогенных эффектов биологически активных соединений, медиаторов, гормонов.
В ишемизированном миокарде нарушается сопряжение процессов возбуждения и сокращения, что препятствует развитию «функционального симпатолиза» и соответственно усиление адренэргических влияний на миокард приводит к реализации коронароспастического эффекта через α - адренорецепторы сосудистой стенки.

Материалы и методы. Эксперименты по изучению метаболических особенностей миокарда в норме и при патологии проведены на 80 беспородных белых крысах самцах массой 250-300 г.

В гомогенатах миокарда изучено содержание АТФ и креатинфосфата с помощью наборов Био-Ла-Тест чешской фирмы «Лахема». Одновременно проведена оценка активности ряда ферментов гомогенатов миокарда и сыворотки крови, участвующих в процессах энергообеспечения миокарда - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [2,3], а также аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (с помощью наборов Био-Ла-Тест чешской фирмы «Лахема»).

Результаты и их обсуждение. Как известно, источником образования АТФ в миокарде являются процессы окислительного фосфорилирования и свободного дыхания, сопряженные на внутренней мембране митохондрий. Установлено, что АТФ обладает низкой миграционной способностью к местам энергетических трат, в частности, к миозину, актину, цитоплазматической мембране, саркоплазматическому ретикулуму и др. Доставка макроэргических связей к указанным структурам обеспечивается в процессе перифосфорилирования АТФ с креатином с участием креатинфосфокиназы и за счет последующего транспорта креатинфосфата к местам энергетических трат. В связи с этим представляло интерес изучение соотношения АТФ и креатинфосфата в миокарде в динамике ишемии [8].

Как показали результаты проведенных нами исследований, спустя 60 мин с момента развития ишемии, активность ЛДГ гомогенатов миокарда (рис.3) и сыворотки крови (рис. 6) не отличалась от таковых показателей групп интактных и ложнооперированных животных. Резкое снижение активности ЛДГ гомогенатов миокарда отмечено лишь спустя 72 часа с момента развития острой ишемии миокарда (р

Касаясь значимости выявленного нами феномена, следует отметить, что в условиях ишемии резко изменяется характер субстратов, используемых миокардом в целях энергетического обеспечения. Как известно, лактат и свободные жирные кислоты конкурируют за поглощаемый миокардом кислород. Причем свободные жирные кислоты ингибируют окисление глюкозы в условиях нормы и являются основным энергетическим субстратом для интактного миокарда. Возможный механизм угнетения лактата свободными жирными кислотами в норме заключается в ингибировании ферментного компонента пируватдегидрогеназы [8]. В условиях ишемии миокарда резко возрастает образование лактата, что приводит к конкурентному вытеснению лактатом жирных кислот в энергетическом обеспечении миокарда. При этом доля лактата, как субстрата синтеза макроэргов в миокарде взрастает до 65-90%. Возможный механизм угнетения лактатом метаболизма свободных жирных кислот состоит в ингибировании активационного влияния тиокиназы [8]. Таким образом, выявленная нами достаточно высокая активность ЛДГ гомогенатов миокарда, спустя 60 мин с момента развития острой ишемии миокарда, является одним из показателей изменения характера энергетического обеспечения миокарда. Спустя 72 часа с момента развития ишемии, возникает недостаточность энергетического обеспечения миокарда при участии лактата, на что косвенно указывает подавление активности ЛДГ.

Установлено, что какой бы субстрат не поглощался из крови миокардом, существуют метаболические пути упрощения этого субстрата и превращения его в ацетил-СоА. Последний вступает в цикл лимонной кислоты Кребса, где происходит ряд реакций дегидрогенизации, при каждой из которой от субстрата отщепляется
2 протона и происходит восстановление NAD + до NADH ++ . Восстановленные эквиваленты NADH ++ поступают в цепь переноса электронов, где образуется АТФ и, наконец, электроны переносятся на атомы кислорода с образованием воды [8].

Одним из важнейших ферментов цикла Кребса является СДГ - флавопротеин, прочно связанный с внутренней митохондриальной мембраной, катализирует дегидрирование сукцината с образованием фумарата.

Как известно, конкурентным ингибитором СДГ является малонат. В свою очередь малоновая кислота образуется из ацетил-СоА и СО2, представляет собой трехуглеродную молекулу, являющуюся субстратом синтеза жирных кислот в виде тиоэфира - малонила-СоА. Установлено, что α - метилмалонил-СоА в результате необычной внутримолекулярной перестройки превращается в сукцинил-СоА - один из промежуточных продуктов цикла Кребса [8].

Одним из направлений данной работы явилось изучение активности АсАТ миокарда и сыворотки крови в динамике острой ишемии миокарда. Как известно, трансаминазы обеспечивают перенос
α-аминогрупп от аминокислоты на
α-углеродный атом α-кетоглутамата в результате чего образуются α-кетоаналоги исходной аминокислоты и α-глутамат. Таким образом, α-глутамат является коллектором аминогрупп от разных аминокислот, направляющим аминогруппы на необходимые для клетки биосинтетические процессы [8].

Выводы:

Характерной особенностью нарушений метаболизма в ишемизированном миокарде является одновременное прогрессирующее снижение содержания АТФ и креатинфосфата.
Подавление активности СДГ гомогенатов миокарда в условиях острой ишемии опережает во времени подавление активности ЛДГ.
Выявлена диссоциация изменений ферментативной активности ЛДГ и АсАТ гомогенатов миокарда и сыворотки крови: возрастание активности указанных ферментов сыворотки крови на поздних сроках развития ишемии миокарда имеет отрицательную корреляцию со снижением активности этих ферментов в гомогенатах миокарда.
Избыточное потребление лактата в период острой ишемии миокарда в качестве основного субстрата синтеза макроэргических соединений приводит, по-видимому, к конкурентному вытеснению из метаболических реакций жирных кислот, избыточному накоплению малоната - трехуглеродного субстрата синтеза жирных кислот. В свою очередь, малонат является основным ингибитором активности СДГ. При этом возникают обрыв промежуточных реакций цикла Кребса и соответственно подавление вовлечения ацетил-СоА - в цикл трикарбоновых кислот, дальнейшая блокада энергетического обеспечения миокарда.
Одним из интегративных показателей оценки ишемии миокарда является нарушение трансаминирования аминокислот и недостаточность коллекторного накопления аминогрупп в миокарде в виде
α-глутаминовой кислоты, о чем свидетельствует прогрессирующее снижение активности АсАТ гомогенатов миокарда в условиях острой ишемии миокарда.
Медикаментозная коррекция метаболических расстройств ишемизированного миокарда должна включать использование макроэргических соединений: креатинфосфата, АТФ, рибофлавина - предшественника АТФ, обладающих коротким биологическим эффектом в связи с реакциями дефосфорилирования. Пролонгирование эффектов макроэргов может быть достигнуто за счет активации сукцинатдегидрогеназы, а также при использовании синтетического переносчика кислорода по типу убихинона, витаминов В2, В6 в сочетании с сукцинатом или его предшественниками: аланином, малатом, глутаматом. Оптимальное соотношение антиоксидантов и антигипоксантов имеет место в цитофлавине - препарате фирмы «Полисан», который в последнее время находит широкое применение в практике лечения ишемических повреждений миокарда и нарушений мозгового кровообращения [1,10].

Рис. 1. Содержание АТФ в гомогенате миокарде в условиях острой ишемии миокарде.

Примечание: ЛОЖ - лоднооперированные животные и ОИМ - острая ишемия миокарда, спустя 60 мин. и 72 часа с момента острой ишемии.

Степень достоверности полученных данных указаны в тексте.

Рис. 2. Содержание КФ в гомогенате миокарде в условиях острой ишемии миокарде.

Рис. 3. Содержание ЛДГ в гомогенате миокарде в условиях острой ишемии миокарде.

Рис. 4. Содержание СДГ в гомогенате миокарде в условиях острой ишемии миокарде.

Рис. 5. Содержание АсАТ в гомогенате миокарде в условиях острой ишемии миокарде.

Рис. 6. Содержание АсАТ в сыворотке крови в динамике острой ишемии миокарде.

Рис. 7. Содержание ЛДГ в сыворотке крови в динамике острой ишемии миокарде.

Роль кетоновых тел при субстратном голодании миокарда

Сердце — это орган с высокими энергетическими потребностями и гибкостью метаболизма, что позволяет использовать множество энергетических субстратов для производства АТФ в различных физиологических условиях. Zhang, Fernandez-Caggiano и McCommis с соавторами сходятся во мнении, что митохондриальный переносчик пирувата является ключевым метаболическим узлом для поддержания обмена веществ в миокарде и важнейшей детерминантой гибкости метаболизма миокарда при сердечной недостаточности.

Основным источником энергии для выработки АТФ в сердечной мышце является окисление жирных кислот. Вклад глюкозы как субстрата, а также гликолиза в базовый метаболизм миокарда составляет около 30 %. Другие альтернативные субстраты, в том числе аминокислоты, лактат и кетоновые тела, вносят лишь скромный вклад в производство базального АТФ в здоровом сердце у взрослых. В здоровом миокарде взрослого человека вклад аминокислот, молочной кислоты и кетоновых тел как альтернативных источников окисления и получения АТФ очень скромный.

Усиленный метаболизм глюкозы в клетке в отсутствие кислорода впервые описал в 1861 году Луи Пастер на примере дрожжей. Позднее была обнаружена связь этого процесса с анаэробным гликолизом, что назвали «эффектом Пастера» [1]. Впоследствии Отто Варбург обнаружил, что опухолевые клетки вырабатывают огромное количество молочной кислоты путем анаэробного гликолиза. Это явление, суть которого ученый верно описал как характеристику опухолевого метаболизма, было названо «эффектом Варбурга» (исследователь неверно полагал, что открытый им феномен является главной причиной и движущей силой процесса образования опухолей) [2]. Недавние исследования связывают существование эффекта Варбурга в опухолевых клетках с возросшей потребностью в синтезе биомассы и поддержании жизнеспособности клеток. Это открывает новые перспективы использования модуляторов метаболизма в качестве методов лечения опухолей [3, 4].

Первичной причиной изменения метаболизма миокарда в течение эпизодов ишемии является нехватка кислорода, что выражается в нарушении процессов окисления и функций митохондрий и приводит к ускорению утилизации глюкозы кардиомиоцитами путем анаэробного гликолиза, накоплению пировиноградной кислоты и превращению последней в лактат. Однако аналогичные эффекты вследствие изменения экспрессии генов и активности ферментов были обнаружены при сердечной недостаточности даже при отсутствии гипоперфузии и ишемии. Среди прочих факторов эти изменения связывают с повышением «метаболического» стресса стенки миокарда [5], активацией программы экспрессии фетальных генов [6] и накоплением липотоксичных продуктов обмена жирных кислот [7, 8]. Учитывая более низкую эффективность производства АТФ на моль глюкозы при анаэробном гликолизе, чем при аэробном окислении, остается загадкой, почему метаболизм миокарда идет по пути анаэробного гликолиза, приводящего в итоге к меньшему количеству энергии, в условиях, когда достаточно и кислорода, и субстрата.

В статье из «Nature Metabolism» приведены результаты работы трех независимых групп исследований. Все ученые сходятся во мнении, что нарушение регуляции работы МПП в миокарде при сердечной недостаточности является ключевым пунктом в разделении путей гликолиза и аэробного окисления глюкозы 16. Изучая миокард при сердечной недостаточности, Fernandez-Caggiano с соавт. [15] наблюдали снижение уровня MPC1 в клетках сердечной мышцы — эффект, который был получен в животных моделях гипертрофии сердца, — и остановку сердца после инфузии ангиотензина II или поперечного сужения аорты (ПСА). Специфичная для сердца делеция в генах, кодирующих MPC1 или MPC2, приводит к гипертрофии миокарда, сердечной недостаточности и преждевременной смерти, а также к нарушению утилизации пирувата в митохондриях миокарда. Как результат чрезмерной экспрессии MPC1, стимулирующей тем самым формирование и активность MPC в сердце, Fernandez-Caggiano и др. наблюдали улучшение сердечной функции и снижение гипертрофии после ПСА, что указывает на то, что пируватный транспорт в митохондрии является критическим центром для поддержания метаболизма и функций миокарда во время сердечных приступов и нарушения адаптации обмена веществ в миокарде.

На мышиной модели с генетической делецией гена MPC1 (и его отсутствием в миокарде) Zhang с соавт. [14] независимо от других групп исследователей наблюдали развитие гипертрофии миокарда, сердечной недостаточности и преждевременной смерти. Они провели фенотипирование путем метаболомики образцов сердечной мышцы (патологически измененной от сердечной недостаточности) с дефицитом MPC1. Исследователи выявили признаки чрезмерной зависимости миокарда от глюкозы (признак доминирования гликолиза) и сниженного биотока углерода в митохондрии для включения его в состав метаболитов ЦТК. Также было обнаружено накопление метаболитов анаболизма, таких как лактат, пируват, аминокислоты и промежуточные продукты пентозо-фосфатного пути, наряду с повышенным синтезом гликогена. Стремясь перестроить метаболизм миокарда, минуя процессы гликолиза и переноса пирувата внутрь митохондрий, Zhang с соавт. содержали мышей с сердечной недостаточностью в условиях кетогенной диеты или диеты с высоким содержанием жиров. У этих мышей сердечная недостаточность была следствием отсутствия MPC1. Итог применения этих диет был в остановке ремоделирования миокарда. Эти преимущества, однако, не являются панацеей, потому что после эпизода повреждения миокарда применение кетогенной диеты не предотвращает наступление исходов ПСА. Только когда кетогенная диета используется в течение трех недель до ПСА, можно наблюдать протективный эффект для миокарда.

Независимо от описанных выше данных, McCommis с соавт. [16] наблюдали сходные перестройку метаболизма миокарда и исходы у мышей с кардиоспецифичным отсутствием MPC2 (делецией кардиоспецифичного гена MPC2). Также функция сердца при сердечной недостаточности при отсутствии MPC2 восстанавливалась с помощью кетогенной диеты. При оценке фракций ацилкарнитина путем метаболомики на разных группах мышей, которых кормили нормально или содержали в условиях кетогенной диеты, выявили критическое накопление средне- и длинноцепочечных ацилкарнитинов у мышей, употреблявших обычный корм. Проводя оценку диет с различным содержанием жиров, McCommis с соавт. обнаружили, что последствия недостаточности МПП в миокарде можно предотвратить или даже остановить с помощью диеты с высоким содержанием жира (диеты с низким содержанием жира и среднецепочечных триацилглицеридов не давали такого эффекта). Помимо кетогенной диеты, краткосрочное голодание с кетозом и (в меньшей степени) непосредственное использование как пищевой добавки кетоновых тел (инъекции β-гидроксибутирата или добавка в виде кетонового эфира) также препятствовали ремоделированию миокарда. Подробные транскрипционные, протеомные и метаболомные анализы выявили, что причина этих эффектов не в первичном метаболизме кетоновых тел, а в усиленном окислении жирных кислот.

В совокупности эти исследования показывают, что центральная роль в регулировании базального обмена веществ в миокарде и его функции принадлежит утилизации пирувата митохондриями. Также выделяют потенциальную роль диеты, способствующей повышению метаболизма жирных кислот, которую можно применять с целью остановки ремоделирования миокарда и восстановления его функции.

Кетоновые тела (β-гидроксибутират, ацетоацетат, ацетон) синтезируются в митохондриях печени из ацетил-кофермента А, полученного, в свою очередь, из жирных кислот. В условиях, когда углеводы ограничены, например, при голодании или низкоуглеводной диете, кетоновые тела служат альтернативным источником энергии. В тканях, где преобладает окислительное фосфорилирование (окисление субстратов в присутствии кислорода), таких как сердце, мозг и мышцы, происходит окисление кетоновых тел с образованием ацетил-кофермента А в качестве субстрата для ЦТК [17, 18].

Невзирая на то, что окисление кетоновых тел лишь незначительно способствует выработке энергии в условиях базального обмена веществ, несколько недавних исследований показали, что метаболизм кетоновых тел существенно влияет на развитие сердечной недостаточности. В соответствии с выводами описываемых исследований, обнаружилось, что диета с высоким содержанием жиров тормозит ремоделирование миокарда. Такие результаты были получены в ходе исследований на животных моделях гипертонической болезни и повреждения сердца, вызванного перегрузкой давлением [19, 20]. После перегрузки сердца давлением у животных с нарушенным процессом окисления кетоновых тел были выявлены признаки прогрессирования процесса патологического ремоделирования миокарда и ухудшения сердечной деятельности [21, 22]. В противовес этому, у животных с усиленным метаболизмом кетоновых тел (как следствия повышенной экспрессии генов окисления кетоновых тел) наблюдалась лучшая переносимость повреждения миокарда вследствие перегрузки давлением [23]. В совокупности эти исследования подтверждают кардиопротективную роль кетоновых тел в условиях стресса миокарда и служат основой для внесения изменений в диету, предложенных Fernandez-Caggiano, Zhang, McCommis и др.

Усиленный процесс гликолиза в условиях недостатка аэробного окисления глюкозы не может компенсировать сниженное энергоснабжение в миокарде после ишемического повреждения сердечной мышцы и в условиях сердечной недостаточности [24]. Подавление МПП, важнейшего регулятора потока пирувата от гликолиза (в цитоплазме) в митохондрии, может служить объяснением преобладания анаэробного гликолиза в миокарде даже в условиях нормоксии (эффект Варбурга при сердечной недостаточности). Липолиз в периферических тканях увеличивается при сердечной недостаточности вследствие хронической катехоламиновой стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к циркуляции повышенной концентрации свободных жирных кислот [7, 25]. Нарушение окисления жирных кислот при сердечной недостаточности происходит вследствие уменьшения захвата карнитина белком-переносчиком (карнитин-ацилкарнитин транслоказой — митохондриальным белком, который осуществляет перенос ацилированного карнитина в матрикс митохондрии). Это приводит к повышению уровней циркулирующих ацилкарнитинов и снижению β-окисления жирных кислот.

Повышение доступности и утилизации кетоновых тел при сердечной недостаточности и поддержание метаболизма кетоновых тел на оптимальном уровне, похоже, является защитным механизмом в гипертрофированном миокарде и при сердечной недостаточности [21-23, 26], поэтому кетоновые тела могут служить в качестве альтернативного источника энергии с кардиопротективным эффектом. Тем не менее, даже несмотря на то, что кетоновые тела можно с легкостью окислить, а их высокая концентрация повышает скорость работы ЦТК и концентрацию его метаболитов, пищевые добавки с кетоновыми телами недостаточны для повышения нарушенной эффективности энергетического метаболизма при сердечной недостаточности [27, 28]. Согласно данным этих трех исследований, хроническая кетогенная внутренняя среда, а не резкое увеличение содержания кетонов в крови, по-видимому, оказывает благоприятное воздействие на миокард при сердечной недостаточности благодаря повышению окисления жирных кислот. Но даже в таком случае сердечная деятельность так и остается неполноценной. Это нарушение метаболизма миокарда можно объяснить ухудшением аэробного окисления глюкозы вследствие снижения уровня МПП, что ограничивает ток пирувата в митохондрии. Исследования влияния кетогенной терапии на течение сердечной недостаточности у людей в настоящее время ограничены, однако интересен факт увеличения концентрации промежуточных продуктов метаболизма кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом, которых лечат натрий-зависимыми ингибиторами котранспортера глюкозы 2-го типа.

С биохимической точки зрения неизвестно, как специфика метаболизма кетоновых тел усиливает окисление жирных кислот. Предполагается, что из кетоновых тел образуются промежуточные метаболиты ЦТК (например, оксалоацетат), что может привести к повышению его скорости. Сопутствует этому повышенный захват жирных кислот митохондриями за счет активации фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I. В таком случае определенные уровни и регуляторные функции малонил-кофермента А и цитрата могут связывать два процесса (ЦТК и биосинтез жирных кислот).

Вышеописанные результаты свидетельствуют, что определенные кетогенные диеты могут служить в качестве поддерживающего немедикаментозного способа лечения людей с сердечной недостаточностью. Можно предполагать, что дефицит энергии в миокарде при сердечной недостаточности можно модифицировать, используя субстратную специфичность и терапевтическую модуляцию обмена веществ. Лучшее понимание взаимосвязи между метаболизмом кетоновых тел и жирных кислот в условиях хронического кетогенеза может помочь определить конкретные цели для непосредственного усиления окисления жирных кислот и устойчивого обеспечения энергией сердца при сердечной недостаточности (Рис. 1).

Рисунок 1 | Обмен промежуточных метаболитов в здоровом миокарде и при сердечной недостаточности, а также роль кетогенной диеты в коррекции субстратного метаболизма при сердечной недостаточности

Обмен веществ в миокарде в первую очередь зависит от окисления жирных кислот (примерно 70 % от всего произведенного АТФ). Вклад глюкозы как субстрата, а также гликолиза в базовый метаболизм миокарда составляет около 30 % (рисунок слева). При сердечной недостаточности окисление жирных кислот нарушено, а усиленный процесс гликолиза не может компенсировать сниженный уровень аэробного окисления глюкозы. Подавление митохондриального переносчика пирувата (МПП) снижает ток пирувата из гликолиза (в цитоплазме) в митохондрии даже в условиях нормоксии. Таким образом, происходит накопление лактата, пирувата и промежуточных продуктов пентозо-фосфатного пути, а также сам ЦТК производит меньшее количество АТФ (средний рисунок). Кетогенная диета ускоряет окисление жирных кислот и протекание ЦТК, приводя, таким образом, к увеличению синтеза АТФ. Концентрации промежуточных метаболитов гликолиза, лактата и гликогена (рисунок справа) сохраняются приближенными к норме.
Сокращения: FATP/CD36 — белок-переносчик жирной кислоты; CPT1 — фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза 1.

Читайте также: