Энцефалопатия при химиотерапии. Инфекции нервной системы при химиотерапии. Цереброваскулярные осложнения химиотерапии.

Обновлено: 25.04.2024

Осложнения после химиотерапии в той или иной комбинации симптомов разной выраженности обязательны при каждом цикле, поэтому клинические исследования учитывают эффективность химиопрепарата, спектр и частоту встречаемости побочных реакций. При противоопухолевой терапии невозможен баланс между результативностью и токсичностью, что обусловлено неизбирательным действием лекарств.

Виды осложнений после химиотерапии

Химиотерапия (ХТ) вредит каждой клетке организма, только прошедшие полноценный этап развития здоровые клетки более устойчивы к цитостатикам. Злокачественные клетки растут быстрее, пренебрегая собственной структурой, их главная задача — стремительность размножения. Первый контакт злокачественной опухоли с противораковым лекарством смертелен для её клеток, но дальше создается система защиты от ХТ, что позволяет ей выживать и захватывать новые области.

Не устойчивы к химиотерапии и быстро созревающие нормальные клетки, как лейкоциты и тромбоциты, половые и формирующие слизистые покровы, потому что их популяции не запрограммированы на длительное существование.

По механизму развития осложнения после химиотерапии подразделяются на 4 больших группы:

обусловленные действием препарата, включая местное повреждение и системные специфичные для определенного цитостатика и характерные для всех лекарств эффекты. Пример местной реакции — цистит после иринотекана, системного специфического повреждения — пневмотит после блеомицина, неспецифического — лейкопения;
обусловленные нарушениями иммунитета, в том числе аллергические и аутоиммунные процессы. Например, на таксаны развивается системная аллергия вплоть до анафилаксии, общее снижение иммунной защиты проявляется легкостью развития воспалительных заболеваний и активацией вируса герпеса;
непереносимость ХТ, так отсутствие клеточного фермента приводит к необыкновенно высокой токсичности фторурацила;
неблагоприятное взаимодействие лекарств особенно ярко проявляется при комбинированной ХТ, так таксаны с цисплатиной вдвойне вредят нервной системе.

Осложнения возникают в разное время:

острые — во время введения цитостатика и в первые сутки после ХТ;
ближайшие случаются на вторые сутки после цикла;
отсроченные развиваются после 7 суток;
отдаленные — минимально через месяц и могут появиться через годы.

Со стороны пищеварительной системы

Побочные эффекты со стороны слизистых оболочек составили химиотерапии плохую славу:

тошнота и рвота в ближайшее время;
отсроченные мукозиты — отсроченное разрушение слизистых ротовой полости (стоматит), пищевода (эзофагит), желудка (гастрит), тонкой кишки (энтерит), толстого кишечника (колит) и прямой кишки (ректит);
гепатотоксичность появится в отдалённый период, после нескольких курсов терапии.

Тошноту, а особенно рвоту, можно предотвратить и уменьшить. Мукозит разнообразен по выраженности и локализации, начинается с воспаления и отека, дальше формируются участки омертвения от микроскопических до видимых. При стоматите невозможно ни пить, ни есть, эзофагит и гастрит проявляется изжогой, поражение кишки — нарушениями стула, всегда беспокоит боль, подташнивание и анорексия.

Токсическое поражение печени формируется исподволь, когда изменяется только биохимия крови, печеночная ткань сама не болит, боль вызывается растяжением капсулы при увеличении печени. В тяжелых случаях возможна желтуха с температурой и интоксикацией, но самое опасное — печеночная недостаточность острая или через несколько лет в результате фиброза печени.

Со стороны иммунной системы

Действие ХТ на иммунитет чаще всего проявляется легкостью инфицирования, когда после курса «цепляются» бесконечные простуды, активизируются безвредно живущие на слизистых оболочках грибы, приводя к затяжной молочнице. Крайний случай иммунной супрессии — пневмония.

Иммунотерапия моноклональными антителами избыточно активирует систему защиты, приводя к аутоиммунным проявлениям. Иммуноопосредованная токсичность охватывает несколько систем органов, проявляясь аутоиммунным гепатитом, пульмонитом, поражениями кожи и сосудов, как правило, с интоксикацией, температурой и ухудшением состояния.

Со стороны кровеносной системы

Особенность большинства химиопрепаратов — раздражение слизистой кровеносных сосудов, которую снижают изменением технологии внутривенного введения. В большей мере от цитостатиков страдают вены верхних конечностей, получающие контактный химический ожог.

Некоторые лекарства приходится вводить либо очень быстро — болюсом, другие, наоборот, очень медленно капельно, затрачивая на одно введение от пары часов до нескольких суток. Клинически повреждение сосудов проявляется флебитами: болью и внутренним воспалением, отеком и покраснением кожи над сосудом. Воспаленная слизистая утолщается, замедление тока крови приводит к тромбозу. После неоднократного введения цитостатика просвет вены сужается и может полностью облитерироваться.

Особый вид осложнения химиотерапии экстравазация — разрыв сосуда с выходом химиопрепарата в окружающие ткани. Это происходит не из-за неловкости медсестры, расслаивается хрупкая сосудистая стенка, неоднократно пережившая ожог цитостатиком.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Скелет страдает от длительной гормональной терапии, для бисфосфонатов специфичен некроз нижней челюсти. Химиотерапия повреждает слизистую суставов, аналогично мукозиту, что проявляется воспалением с отеком, болью и ограничением движений. Иммунные и таргетные препараты приводят к аутоиммунным артритам.

Поражение цитостатиками мышечного скелета опосредовано нейротоксичностью, когда мышечные судороги и боль вызываются повреждением нервов, но не самой мышечной ткани.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность противоопухолевой терапии заслуживает отдельного разговора. Побочный эффект присущ нескольким группам цитостатиков и проявляется повреждением периферических нервов и нечасто — головного и спинного мозга. В подавляющем большинстве нарушается чувствительность, движения страдают реже.

Определены критичные дозы лекарств, сопряженные с развитием нейротоксичности, время развития повреждения вариабельно, может появиться и через несколько месяцев после завершения лечения. Особенность — в продолжительности клинических симптомов, у некоторых пациентов полного восстановление не случается.

Органы-мишени

Некоторые препараты имеют сродство к определенным клеткам. С одной стороны, это полезное таргетное свойство, позволяющее целенаправленное убийство злокачественных клеток. В схемы терапии плоскоклеточного рака кожи включают накапливающийся в эпителии блеомицетин, но скопления метаболитов лекарства в легочном эпителии приводит к «блеомициновому легкому» с затяжной пневмонией и легочной недостаточностью.

Другой пример органа-мишени для цитостатика — повреждение почечных канальцев цисплатиной, приводящее к развитию почечной недостаточности. Аналогично работают и антрациклины, избирательно повреждающие клетки миокарда.

Орган-мишень для иммуно-онкологических препаратов — лимфоциты, их активация помогает бороться с меланомой и раком легкого, но с другой стороны они вызывают специфические иммунологические побочные эффекты, описанные выше.

Внешность

Все цитостатики «портят» не только слизистые, но и кожу, делая её бледной и вялой. Страдают придатки кожи — волосы и ногти, они плохо растут, тусклые и расслаивающиеся. Волосы выпадают и истончаются.

Большинство препаратов не вызывает тотального облысения — алопеции, но частичная алопеция с пушащимися от внутренней слабости волосками и гнездами проплешин травмирует женщину не меньше полностью лысой головы. Впоследствии волосы изменяют цвет и структуру — утолщаются и завиваются.

Иммуно-онкологические препараты вызывают специфическое воспаление кожи с последующим обильным шелушением стоп и ладоней или распространенными прыщами — акне. Все проявления уходят без следа — шрамов не остается, но до полного восстановления проходит несколько месяцев моральных страданий.

Самочувствие после химиотерапии

Самочувствие после химиотерапии зависит не только от использованной комбинации лекарств и их доз, но и от исходного состояния здоровья, пола — у женщин осложнений больше, и психологических особенностей. Однозначно, что после цикла самочувствие хуже, чем до него.

Все циклы переносятся по-разному, и побочные реакции после первой химиотерапии не похожи на токсичность последующих циклов. Негативные проявления со стороны крови, сердечной мышцы, почек и нервной системы могут усугубиться. Мукозит, наоборот, протекает легче, потому что уже погибли самые чувствительные пласты слизистых клеток и вместо них образовалась прочная рубцовая ткань.

Самочувствие можно улучшить, ускорить восстановление тканей тоже возможно, при будущем курсе часть побочных реакций удается перевести в легкую степень или серьёзно нивелировать, как это умеют делать в нашей клинике.

Степени осложнений

Побочные эффекты по выраженности классифицируют так:

Для каждого цитостатика в процентах рассчитана токсичность 3-4 степени, но использование комбинаций лекарств может привести к внеплановым последствиям.

Сколько времени длятся побочные эффекты?

Продолжительность токсических явлений зависит от скорости восстановления поврежденной ткани, стандартное время — 21 день, за этот срок полностью восстанавливается кишечная слизистая и костный мозг. Для восстановления лейкоцитов и тромбоцитов достаточно недели, эритроциты потребуют более 4 месяцев.

Мукозиты могут растянуться на пару недель, но уже к концу первой недели симптоматика уменьшается.

Восстановление печени и почек, нервной системы может занять до года без каких-либо гарантий на 100% репарацию.

Волосы начинают расти к началу следующего цикла, ногти полностью сменяться через полгода.

Обследование после химиотерапии

Диагностика осложнений химиотерапии осуществляется при осмотре и по анализу крови — биохимическому и клиническому с лейкоцитами и тромбоцитами.

Анализ крови покажет истинную степень угнетения кроветворения, поэтому его сдают часто, после восстановления показателей достаточно сделать перед следующим циклом.

Мукозит потребует дополнительного обследования только при 3-4 степени. Поражение печени и почек первоначально обнаруживают по биохимии крови.

При симптомах неблагополучия со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо безотлагательное обследование с ЭКГ, эхокардиографией и специфическими кардиальными маркерами в крови.

Что делать после химиотерапии?

После окончания химиотерапии надо жить дальше, не замыкаясь в болезни и не погружаясь в прошедшие переживания. Дальнейшее наблюдение, возможно, потребует физической и психологической реабилитации.

Активный отдых — хорошее продолжение восстановления после химиотерапии, можно вернуться на работу, главное —уйти от неприятных воспоминаний тягот лечения.

В нашей клинике каждому пациенту составляется индивидуальный план наблюдения с графиком обследований, о которых пациента известят звонком, предлагая удобное время визита. Наблюдение после лечения злокачественного заболевания — наша забота, пациент должен жить дальше без лишних проблем.

Лечение осложнений

Лечение осложнений в традиционном плане не всегда возможно. Хорошо контролируется рвота, лекарства отлично справляются с лейкопенией, при высокой вероятности 3-4 степени угнетения белого ростка крови и до появления лейкопении — заблаговременно начинается введение колониестимулирующих факторов.

Нет специфических препаратов для купирования нейротоксичности химиотерапии, поэтому актуальна потребность в физиотерапии и разнообразных методиках нейрореабилитации.

При осложнениях со стороны органов ЖКТ, преимущественно слизистых и печени, возможно только симптоматическое лечение, поэтому так важен профессионализм врачебной команды и возможности клиники в организации интенсивной терапии и проведении вспомогательного восстановительного лечения, подборе адекватного питания.

Беременность после химиотерапии

Цитостатическая терапия не способствует репродукции и во время лечения беременность практически исключается. Немногочисленные исследования показали неопасность беременности для излечившихся от злокачественной опухоли, но ремиссия рака не совсем подходящее время для продолжения рода. После завершения химиотерапии беременность должна быть не только плановой, но и продуманной, следует помнить, что рак — хроническое заболевание, о полном излечении можно говорить по прошествии десятилетия.

Прием тамоксифена может поспособствовать неплановой беременности, поэтому молодым женщинам рекомендуется контрацепция. Адекватный способ предохранения предложит гинеколог, специализирующийся на онкологической патологии.

Секс после химиотерапии

Никаких препятствий для сексуальных отношений не существует, если купированы токсические реакции химиотерапии. При молочнице и других неблагоприятных симптомах со стороны слизистой оболочки половых путей — наследии противоопухолевого лечения у женщины, о перспективах возвращения к половой жизни необходимо посоветоваться с гинекологом.

Химиотерапия неблагоприятно сказывается на потенции, но с течением времени эректильная дисфункция должна пройти, но лучше обсудить проблемы с андрологом-урологом, сегодня выпускается достаточно средств для купирования временных проблем интимной жизни.

Месячные после химиотерапии

Средний срок восстановления менструального цикла после завершения последнего цикла химиотерапии — 6 месяцев, но до первых месячных может пройти и существенно меньший срок, всё зависит от гормонального возраста женщины. У входящей в климактерический период женщины лекарственная аменорея может плавно перетечь в постменопаузу без менопаузы — последней менструации.

Продолжительность жизни после химиотерапии

Продолжительность жизни онкологического больного определяется течением злокачественного процесса. Несмотря на устойчивый миф о высокой частоте смертности «от химиотерапии», от токсичности погибает ничтожно малое число пациентов — тысячные доли процента. Подавляющее большинство онкобольных умирает от прогрессирования заболевания, когда объем опухолевых масс уже не совмещается с продолжением человеческой жизни.

Наблюдательные исследования доказали большую частоту сердечно-сосудистых болезней и вероятность развития вторых злокачественных процессов через несколько десятилетий после лечения рака, но пока нет доказательств, что противоопухолевая терапия сокращает жизнь излечившихся от первичного злокачественного процесса.

Инвалидность после химиотерапии

Получение инвалидности после завершения радикального лечения злокачественного заболевания не обязательная опция. Инвалидность, как и пребывание на больничном, свидетельство нетрудоспособности, только более продолжительной.

Надо понимать, что инвалидность дается не на всю оставшуюся жизнь, а только на время сложной терапии и последующего восстановления. Группу без права работы могут дать на год, её снимут через год-два при отсутствии рецидива заболевания, либо присвоят «рабочую» 3-ю группу.

Если пациенту до достижения пенсионного возраста осталось менее 2 лет, можно претендовать на досрочную и пожизненную пенсию по инвалидности. Более молодым приходится возвращаться к трудовой деятельности, что очень непросто в статусе «бывшего» инвалида. Перед освидетельствованием на группу инвалидности следует основательно подумать — стоит ли это делать.

Профилактика осложнений после химиотерапии

Вероятность осложнений заложена в саму суть химиотерапии, часть побочных реакций можно ослабить, но невозможно предотвратить токсичность на 100%. В практической онкологии предупреждают рвоту и лейкопению, специфическая профилактика остальных неблагоприятных последствий не разработана. Онкологическая наука предлагает активно следить за состоянием и анализами, и при малейших неблагоприятных сдвигах начинать помогать организму пациента справляться с наименьшими потерями для здоровья.

Профессионализм химиотерапевта и лечебно-диагностические возможности клиники позволяют поддерживать защитные силы организма до начала цикла и во время него. В нашей Клинике не только проводят мониторинг показателей и самочувствия, но предлагают специальную нутритивную поддержку, разнообразные восстановительные процедуры и методики купирования токсичности.

Энцефалопатия при химиотерапии. Инфекции нервной системы при химиотерапии. Цереброваскулярные осложнения химиотерапии.

Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, Россия

ФГБУ «Федеральный Центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава России, Чебоксары, Россия

Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ, Москва

Особенности клинических проявлений и лечения полинейропатии, развившейся после химиотерапии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5): 20‑24

Холодова Н.Б., Сотников В.М., Добровольская Н.Ю., Понкратова Ю.А. Особенности клинических проявлений и лечения полинейропатии, развившейся после химиотерапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5):20‑24.
Kholodova NB, Sotnikov VM, Dobrovolskaya NY, Ponkratova IuA. Clinical characteristics and treatment of polyneuropathy developed after chemotherapy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(5):20‑24. (In Russ.).

Химиотерапевтическая полинейропатия (ХПН) представляет собой осложнение лекарственного лечения злокачественных новообразований. Вынужденная редукция дозы цитостатиков и даже необходимость их полной отмены до регрессии симптомов полинейропатии оказывают непосредственное влияние на эффективность лечения и продолжительность жизни больных. Проведено обследование и лечение 44 пациентов, у которых после курсов полихимиотерапии по поводу различных онкологических заболеваний развились симптомы ХПН. Авторами разработана схема лечения ХПН, заключающаяся в сочетании аллопатического, гомеопатического лечения и гидротерапии. У всех больных наблюдались субъективная и объективная регрессия симптомов полинейропатии, улучшение качества жизни; при необходимости пациенты могли вернуться к прерванному лечению цитостатиками.

Настоящее время характеризуется активным развитием научной онкологии, в частности в направлении лекарственного лечения опухолей цитостатиками, которое часто дает положительные результаты. Вместе с тем возникающие при их применении осложнения могут существенно ухудшать качество жизни пациентов, ставя жесткие условия при выборе доз препаратов и режима их введения. Ранняя профилактика и коррекция осложнений химиотерапии - обязательное условие адекватного лечения онкологических больных.

Многие современные цитостатики вызывают проявления нейротоксичности, требующие модификации доз, отсрочки очередных циклов терапии и даже полного прекращения лечения. Одним из таких осложнений является возникающая после химиотерапии полинейропатия (ХПН). В отличие от других видов полинейропатии она проявляется преимущественным вовлечением чувствительных и вегетативных нервных волокон, при этом отмечается зависимость от дозы и вида химиопрепарата с ослаблением симптомов после отмены вызвавшего ее агента.

ХПН является результатом повреждения периферических моторных, сенсорных и автономных нейронов нейротоксичными цитостатиками [8, 14]. Степень ее выраженности находится в прямой зависимости от кумулятивной дозы химиопрепарата и возникает обычно через несколько недель или месяцев после начала лечения. Химиотерапия, включающая применение нейротоксичных цитостатиков, повышает риск развития ХПН. Основные препараты, обладающие нейротоксическим действием, представлены в табл. 1 (по данным D. Michael и соавт. [13]).

Точный механизм возникновения ХПН не установлен. Наиболее обоснованным является предположение, что большинство проявлений полинейропатии - результат нарушения микротубулярной архитектоники аксонов (аксонопатия). Реже отмечаются диффузная или сегментарная демиелинизация нейронов (миелинопатия) или дегенерация их тел (нейронопатия) [5, 15]. Основное звено патогенеза периферической аксонопатии - повреждение тубулина, внутриклеточного белка, играющего ведущую роль в обеспечении нормальной физиологии нервной системы. Наибольшим повреждающим действием обладают цитостатики, мишенью которых является тубулин микротрубочек опухолевых клеток. К этой группе относятся винкаалкалоиды, индуцирующие деполимеризацию тубулина, таксаны и эпотилоны, стимулирующие его патологическую полимеризацию, а также производные платины, которые вызывают денатурацию тубулина, нарушая таким образом структуру и функцию внутриклеточных микротрубочек. В отличие от ЦНС периферические аксоны не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам цитостатиков путем прямой диффузии проникать в нервные волокна из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждение тубулина и ряда других белков (кинезин, актин). Клиническое проявление аксонопатии развивается спустя несколько недель после начала противоопухолевого лечения. В отличие от аксонопатии симптомы нейронопатии являются ранними, так как происходят от непосредственного повреждения дорсальных ганглиев [1, 21]. Ранняя нейротоксичность после введения оксалиплатина связана с повреждением натриевых каналов в мембранах нейронов и синапсов [4]. Факторами дополнительного риска развития ХПН являются: сахарный диабет, ВИЧ-инфицирование, алкоголизм и дефицит витаминов группы В [20].

В настоящее время стандартов лечения ХПН нет и не существует препарата, который был бы одобрен специально для лечения ХПН. Обычно используются лекарственные средства, применяемые для терапии диабетической и других видов нейропатий, которые способствуют облегчению таких симптомов, как боль, парестезия, дизестезия, аллодиния (табл. 2). Они не влияют на слабость и потерю сенсорной чувствительности.

Габапентин и прегабалин, часто использующиеся в терапии нейропатической боли различного генеза, не показали преимуществ в сравнении с плацебо при ХПН [10, 17]. Преимуществами пластыря с 5% лидокаином являются простота использования и минимальное количество побочных эффектов, однако основной сферой его применения остается постгерпетическая невралгия [12]. Дулоксетин достаточно эффективен для лечения нейропатической боли, однако не может быть использован у пациентов, принимающих тамоксифен и препараты, изменяющие обратный захват серотонина (трициклические антидепрессанты, трамадол). В настоящее время проводится исследование эффективности терапии ХПН дулоксетином [16, 18, 22].

Не удалось получить доказательств эффективности при ХПН и трициклических антидепрессантов. Поэтому в настоящее время они не являются препаратами выбора при данной патологии [7, 9].

Опиоиды дают быстрый аналгезирующий эффект, однако обладают массой побочных эффектов, ограничивающих их использование, особенно в длительном режиме. Существуют также данные двух небольших исследований, показывающих эффективность ацетил-L-карнитина в лечении паклитаксел- и цисплатин-индуцированной ХПН [11].

В настоящее время концепция выбора лекарственного средства для лечения ХПН такова: используется один препарат, доза которого при необходимости повышается постепенно до максимально переносимой. При недостаточной эффективности одного препарата может быть рассмотрена возможность подключения второго, отличающегося от первого по механизму действия (например, габапентин в сочетании с опиоидным средством), либо полная отмена первого препарата с заменой его на препарат другой группы.

Существуют и нефармакологические способы лечения нейропатий: электростимуляция (все исследования в литературе касаются диабетической нейропатии, данных по лечению ХПН нет) [6]; акупунктура [23]; физические упражнения [3, 10, 19]; терапия пульсирующим источником инфракрасного света (данных по терапии ХПН нет) [2].

Все перечисленные способы лечения исследованы на небольших группах пациентов, страдающих в основном диабетической полинейропатией, следовательно, достоверно судить об их эффективности при ХПН не представляется возможным. Поэтому столь актуальной представляется проблема разработки специализированных схем лечения ХПН.

Цель данного исследования - выявление особенностей проявления и подбор схем лечения полинейропатии, возникающей как осложнение химиотерапии различных онкологических заболеваний.

Материал и методы

Обследование и лечение было проведено в 44 случаях развития ХНП. Распределение больных по заболеваниям, по поводу которых пациенты получали химиотерапию, представлено в табл. 3.

Все пациенты предъявляли жалобы на боли, онемение, покалывания, судорожные стягивания и отечность кистей и стоп, 3 (6,8%) из них также жаловались на затруднение ходьбы из-за слабости в ногах; 4 (9,1%) пациента вынуждены были прервать лечение цитостатиками до разрешения симптомов полинейропатии. При объективном исследовании у 35 (79,5%) больных выявлялись синюшность, отечность кистей и стоп, гипестезия болевой чувствительности по типу «перчаток» и «носков», из них в 14 (31,8%) наблюдениях отечность и синюшность распространялись на предплечья и голени, и гипестезия определялась в виде «высоких перчаток» и «высоких гольф».

По степени тяжести проявлений пациенты были разделены на 3 группы, которые представлены в табл. 4.

До начала терапии 34 пациентам было проведено электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование: в 5 (14,7%) случаях отклонений обнаружено не было, в 19 (55,9%) было выявлено снижение скорости проведения импульса по сенсорным волокнам, в 6 (17,6%) - снижение проведения импульса как по чувствительным, так и двигательным волокнам. В 4 (11,8%) наблюдениях была выявлена периферическая вегетативная недостаточность с вовлечением парасимпатических и симпатических отделов.

Комплексное лечение ХПН заключалось в сочетании алло-, гомеопатического лечения и гидротерапии. Что касается первого, то для лечения основного заболевания использовали различные схемы химиотерапии, включающие препараты, обладающие нейротоксическим действием - прокарбазин, винбластин, карбоплатин, оксалиплатин, доцетаксел, капецитабин.

Пациенты получали два курса терапии, в течение каждого из них все перечисленные ниже препараты принимались одновременно:

Результаты и обсуждение

После проведенного лечения клиническое улучшение состояния наблюдалось у всех пациентов. У 23 (52,3%) больных была отмечена полная регрессия патологических симптомов (период наблюдения от 4 до 9 мес), у 16 (47,7%) - наблюдалось выраженное улучшение состояния по субъективным и объективным показателям (уменьшение онемения и слабости в конечностях, степени выраженности других симптомов). 4 пациента были вынуждены из-за осложнений прервать химиотерапию, но затем смогли вернуться к прерванному лечению. Состояние больных после лечения ХПН отражено в табл. 5.

Таким образом, в настоящем исследовании было подтверждено, что ХПН обладает рядом клинических особенностей, основной из которых является превалирование чувствительно-вегетативного компонента нарушений над двигательным. Разработанная авторами и представленная в статье схема лечения ХПН является безопасной и достаточно эффективной. Учитывая особенности данного контингента больных (противопоказания к физио- и грязелечению, применению биостимуляторов, неэффективность препаратов, применяемых при других видах полинейропатии), описанное комплексное лечение представляется адекватной альтернативой и может быть рекомендовано для лечения ХПН.

Особенности проявления энцефалопатии, возникшей после химиотерапии онкологических заболеваний

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(12): 84‑88

Цель исследования - изучение особенностей клинических проявлений и данных нейровизуализации при постхимиотерапевтической энцефалопатии (ПЭ). Материал и методы. Обследовали 27 пациентов, прошедших курсы химиотерапии (16 больных) или сочетанного фармакологического и лучевого лечения (11 больных) по поводу разных онкологических заболеваний. Результаты и обсуждение. Пациенты предъявляли жалобы на ухудшение памяти, замедление мыслительных процессов, умеренно выраженную головную боль, повышенную утомляемость, нарушение сна, повышенную раздражительность. В неврологическом статусе выявлялась разной степени выраженности рассеянная неврологическая симптоматика. Особенностью ПЭ является сочетание умеренно выраженного цефалгического синдрома с выраженной церебрастенией и рассеянной неврологической симптоматикой. При МРТ головного мозга при ПЭ выявляются единичные и множественные очаги глиоза в белом веществе головного мозга.

В процессе и после завершения лечения различными противоопухолевыми средствами пациенты часто отмечают изменение своего психического состояния. В этих случаях они предъявляют жалобы на усталость, эмоциональную лабильность и снижение настроения, тревожность, ухудшение памяти (вплоть до небольших провалов), трудности в концентрации внимания, периоды дезориентации во времени и пространстве. В зарубежной литературе в связи с этим появился термин «chemobrain» или «chemofog», который достаточно обоснованно критикуется за ненаучность и некорректность. В русском языке аналога этому термину нет и дословно он может быть переведен как «мозг после химиотерапии» («химиомозг»), к которому, естественно, могут быть отнесены все критические оценки. Однако он достаточно четко отражает наличие изменений центральной нервной системы на фоне и после лечения современными противоопухолевыми средствами, в частности цитостатиками. В нашей стране наиболее адекватным этой ситуации можно считать термин «постхимиотерапевтическая нейротоксичность» (ПН) или «постхимиотерапевтическая энцефалопатия» (ПЭ). Более точным является второй термин.

ПЭ представляет собой когнитивный дефицит, развивающийся после лечения цитостатиками и имеющий под собой определенные функциональные и морфологические изменения в центральной нервной системе. Она оказывает значимое влияние на качество жизни онкологических пациентов и их родственников. В настоящее время благодаря достижениям современной фармакологии в области лечения рака, онкологическое заболевание превращается в хроническое, выживаемость больных увеличивается год за годом. Поэтому все больше внимания специалистов привлекают проблемы побочных эффектов химиотерапии (ХТ), особенно отдаленных, с трудом поддающихся коррекции изменений нервной системы.

В табл. 1 приведены результаты исследования некоторых зарубежных авторов, касающиеся функции головного мозга на фоне лечения противоопухолевыми препаратами 9.

Дополнительно к данным, приведенным в табл. 1, можно отметить, что за последние 10 лет было выполнено еще несколько исследований 12, посвященных изучению влияния ХТ на когнитивные функции больных.

В большинстве из них было установлено, что перенесшие химиотерапию пациенты отличаются более низкими показателями при проведении когнитивных тестов по сравнению с контрольной группой. Так, в исследовании, проведенном J. Dietrich и соавт. в 2006 г. [25], было установлено, что такие цитостатики, как кармустин, цисплатин и цитарабин, в дозах даже меньших, чем требуется для уничтожения опухолевых клеток, ускоряют гибель и препятствуют делению клеток в центральной нервной системе у мышей.

Патогенез ПЭ находится в процессе изучения. В этой области активно применяются методы оценки структурных и функциональных изменений ткани головного мозга у пациентов, подвергшихся тому или иному воздействию. Речь идет о магнитно-резонансной томографии (МРТ), функциональной МРТ (фМРТ), электроэнцефалографии (ЭЭГ), а также позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Остановимся на соответствующих данных более подробно.

Структурные изменения ткани мозга после воздействия цитостатиков по данным МРТ включают изменения в белом веществе, которые в свою очередь коррелируют с изменениями объема серого вещества. Исследование M. Brown и соавт. [27] у 3 пациентов из 4 выявило прогрессирующее увеличение объема белого вещества (на 73-166 см 3 ) на протяжении всего курса лечения и 6-12 мес после его завершения. M. Inagaki и соавт. [28] определили уменьшение объема как серого, так и белого вещества в ключевых для когнитивного процесса локусах головного мозга (серого вещества оказалось недостаточно в правой префронтальной коре и парагиппокампальной извилине, белого - в обеих средних фронтальных извилинах, левой парагиппокампальной извилине, левом предклинье и правой поясной борозде). Авторы также установили сильную корреляционную связь между степенью потери белого и серого вещества и уровнем выполнения тестов на память и внимание. Еще одно исследование, проведенное B. McDonald [29], выявило изменения в объеме серого вещества не только в исследуемой группе через 1 мес после проведения ХТ, но и в контрольной, в которую были включены больные с онкологическим заболеванием, получившие хирургическое лечение, но не подвергавшиеся химиотерапии. Авторы высказали предположение, что осознание диагноза само по себе и в совокупности с операцией могло вызвать подобные изменения. Нужно отметить, что в отличие от исследуемой группы в контрольной группе отмечалось снижение объема серого вещества только в правой половине мозжечка.

Исследований с применением электроэнцефалографии при ПЭ немного. Так, два коллектива авторов 32 отметили появление аттенуированной волны Р300 в исследуемой группе. Они считают, что снижение амплитуды данной волны указывает на замедление ментальных процессов и коррелирует с большими трудностями при выполнении пациентом заданий.

При исследовании функции мозга с применением ПЭТ [33] была отмечена активация передней части фронтальной коры в условиях решения поставленной в ходе эксперимента задачи у людей, ранее получавших ХТ.

Авторы некоторых работ [34, 35] сделали вывод, что мозг пациента после ХТ вынужден затрачивать больше энергии для успешного решения задачи. Это в свою очередь ведет к более быстрому истощению и появлению ранней усталости мозга у пролеченных пациентов. Этот порочный круг может сохраняться всю оставшуюся жизнь, и, несмотря на полное физическое выздоровление, нарушать качество жизни больных, перенесших лечение цитостатиками.

Что касается исследований, выполненных методом фМРТ, то A. Saykin и соавт. [36] было установлено повышение активации задних фронтальных и париетальных областей и снижение билатеральной активности в передних фронтальных областях. В работе A. Kesler и соавт. [37] было выявлено, что мозгу, ранее подвергшемуся влиянию цитостатиков, требуется больше усилий для выполнения задания по сравнению с мозгом, такому воздействию не подвергавшемуся.

Появления острой, подострой или прогрессирующей энцефалопатии, перечисленные в табл. 2, как правило, развиваются после назначения высоких доз метотрексата, цитарабина, прокарбазина, ифосфамида, цисплатина, производных нитрозомочевины. Мозжечковые расстройства (атаксия, нистагм) могут осложнять введение цитарабина, прокарбазина, фторурацила, производных нитрозомочевины. Судорожный синдром (развитие эпилептических приступов) возможен после применения цисплатина, производных нитрозомочевины, ифосфамида, прокарбазина. Поражение черепных нервов с потерей слуха, зрения, обоняния, вкусовой чувствительности - как осложнение терапии цисплатином, винкристином, производными нитрозомочевины [58, 59].

Цель настоящей работы - изучение особенностей клинических проявлений и данных нейровизуализации при ПЭ.

Были обследованы 27 пациентов, прошедших курсы ХТ и сочетанного химиолучевого лечения по поводу различных онкологических заболеваний. Возраст пациентов колебался от 21 года до 65 лет; мужчин было 15, женщин - 12.

Распределение больных по диагнозам представлено в табл. 3.

Для лечения основного заболевания у 16 больных проводилась ХТ, у 11 пациентов она сочеталась с лучевой терапией. При этом у 8 больных злокачественными лимфомами облучали лимфатические узлы шеи в суммарной очаговой дозе 30-36 Гр, и в зону облучения попадали базальные отделы головного мозга, частично продолговатый мозг; у остальных 3 больных головной мозг облучался только за счет рассеянного излучения (до 3% от очаговой дозы, составлявшей 50-70 Гр). У 4 больных раком простаты проводилась также длительная антиандрогенная гормональная терапия.

После терапии пациенты жаловались на ухудшение памяти, замедление мыслительных процессов, умеренно выраженную головную боль, повышенную утомляемость, нарушение сна, повышенную раздражительность. Частота этих жалоб приведена в табл. 4. В неврологическом статусе выявлялась разной степени выраженности рассеянная неврологическая симптоматика.

МРТ головного мозга выполнена у 17 пациентов в сроки 1-5 лет после ХТ или химиолучевого лечения (табл. 5).

Кроме этого, у 6 больных наряду с глиозными очагами был выявлен лейкоареоз.

Как видно из табл. 5, в изученных случаях имелись только очаги глиоза, единичные или множественные (последние отражены на рисунке). Рисунок 1. Множественные очаги глиоза в белом веществе головного мозга на МР-томограмме пациента З., 47 лет. Напомним, что глиоз - это разрастание астроцитарной нейроглии с гиперпродукцией глиальных волокон, представляющее собой процесс ее заместительной гиперплазии в ответ на гибель нервных клеток. Этот процесс может развиваться при разных по генезу хронически протекающих очаговых или диффузных поражениях нервной системы.

Таким образом, ПЭ характеризуется рядом клинических особенностей: при умеренно выраженном цефалгическом синдроме определяются выраженная церебрастения и рассеянная неврологическая симптоматика. При этой симптоматике на МРТ головного мозга выявляются единичные и множественные очаги глиоза в белом веществе головного мозга.

Выявленные изменения требуют дальнейшего изучения на большем числе больных. При этом необходимо дифференцировать постлучевые и постхимиотерапевтические осложнения.

Материалы конгрессов и конференций

Нейротоксичность является одним из специфических системных осложнений противоопухолевой химиотерапии, в том числе новых эффективных цитостатиков различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина, иринотекана, гемцитабина и др. В ряде случаев она не только снижает качество жизни пациентов, но и ограничивает дозу цитостатиков, поэтому ранняя диагностика, профилактика и лечение нейротоксичности весьма актуальны.

Обусловленное химиотерапией поражение периферической, центральной и вегетативной нервной системы может быть как изолированным, так и сочетанным. Периферическая нейротоксичность проявляется дистальной и краниальной нейропатией и сегментарными вегетативными нарушениями, в частности, холинэргическим синдромом, синдромом Рейно, нарушением функции кишечника и мочевого пузыря, импотенцией, нарушением потоотделения и ортостатической гипотензией. Наиболее часто развивается токсическая полинейропатия (ПНП) - сенсорная, моторная или смешанная - в основе которой лежит поражение аксонов (аксонопатия), их миелиновых оболочек (миелинопатия) или тел нейронов (нейронопатия). В группу риска развития периферической нейротоксичности следует включать больных сахарным диабетом, злоупотребляющих алкоголем, а также ранее получавших нейротоксичные препараты. Уже до начала химиотерапии у них могут быть проявления полинейропатии, которые, как правило, не являются противопоказанием для цитостатического лечения.

Центральная нейротоксичность может проявиться на уровне спинного мозга миелопатией (встречается крайне редко при интратекальном введении препаратов), на уровне головного мозга - различными психовегетативными нарушениями и острой, подострой или прогрессирующей энцефалопатией с развитием синдрома нарушенного сознания; судорожного синдрома; двигательных нарушений (пирамидных, экстрапирамидных, мозжечковых); когнитивных расстройств и др. Часто наблюдаются такие проявления токсичности как головная боль и головокружение. Центральные вегетативные (надсегментарные) и психовегетативные нарушения включают вегетативную лабильность, вегетативные кризы (панические атаки), эмоционально-аффективные расстройства и астенические состояния. В группу риска развития центральной нейротоксичности следует включать пациентов старшей возрастной группы, страдающих энцефалопатией, сочетающейся с артериальной гипертензией.

Оценка степени тяжести нейротоксичности до настоящего времени остается весьма условной и во многом зависит от используемой шкалы и опыта врача. Наиболее распространены такие критерии токсичности, как СТС-NCIC и СТС-NCI, version 2.0.

Нейротоксичность является дозолимитирующим осложнением цисплатина, её частота достигает 50% и зависит от разовой (≥100 мг/м 2 ) и кумулятивной дозы (≥300-600 мг/м 2 ) цитостатика, одновременного или предшествующего использования других нейротоксичных препаратов, характера сопутствующей патологии. При высоких дозах нейротоксичность возникает практически в 100% и может проявляться нейропатией, симптомом Лермитта, судорожным синдромом, энцефалопатией, преходящей корковой слепотой, ретробульбарным невритом, возможен также преходящий двусторонний паралич голосовых связок. Наиболее часто развивается периферическая ПНП в виде симметричных дистальных парестезий, снижения вибрационной и проприоцептивной чувствительности с развитием сенситивной атаксии при относительной сохранности тактильной и температурной. Первыми обычно страдают стопы. Ранний признак токсичности - снижение ахилловых рефлексов. Наряду с сенсорной развивается моторная или смешанная ПНП. Нередко встречаются мышечные судороги. В течение нескольких месяцев после окончания химиотерапии наблюдается медленный регресс неврологических нарушений, однако, в ряде случаев они могут прогрессировать или впервые возникать даже после прерывания лечения. Центральная нейротоксичность цисплатина проявляется острой и подострой энцефалопатией, частота которой составляет 0,2-2,7% при кумулятивной дозе препарата 200-700 мг/м 2 . Как правило, симптомы транзиторны и в большинстве случаев исчезают в течение недели без каких-либо резидуальных явлений даже после повторных эпизодов при продолжении химиотерапии. Поздняя (отсроченная) токсичность цисплатина крайне редко может проявиться транзиторными ишемическими атаками, церебральными инфарктами, синдромом Рейно. У 30-50% больных при кумулятивной дозе цисплатина 100-300 мг/м 2 развивается ототоксичность в виде шума или звона в ушах и прогрессирующей нейросенсорной потери слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Hz), а иногда и в диапазоне речевых частот. Обратимость осложнения сомнительна. В тяжелых случаях возникают и вестибулярные расстройства - головокружение, нистагм, атаксия.

Нейротоксичность паклитаксела - также дозозависимое осложнение, достигающее 100%. Обычно симптомы появляются после нескольких курсов стандартных разовых доз препарата (135-250 мг/м 2 ), но могут наблюдаться уже через 24-72 часа после введения высоких доз (>250 мг/м 2 ). Особую настороженность следует проявлять при достижении кумулятивной дозы ≥350 мг/м 2 . В большинстве случаев развивается синдром ПНП различной степени тяжести в виде симметричных, преимущественно сенсорных расстройств (обычно онемения) в дистальных отделах конечностей (чаще нижних). Особенностью являются жгучие боли в подошвах и стопах (чаще при разовой дозе ≥220 мг/м 2 ). Субъективные изменения нередко превалируют над объективными. В процессе химиотерапии парестезии могут распространяться одновременно на дистальные отделы рук и ног, после её завершения, как правило, наблюдается регресс нарушений чувствительности, однако выпадение сухожильных рефлексов, особенно ахилловых, может сохраняться довольно долго. Восстановление сухожильных рефлексов, как правило, происходит в порядке, обратном выпадению, в течение первых 6-12 месяцев после окончания химиотерапии. Редко встречаются преходящие двигательные (моторная ПНП) и вегетативные (синкопы, паралитический илеус) нарушения, краниальная нейропатия (парестезии в периоральной области, паралич лицевого нерва). Острые нарушения функции центральной нервной системы также встречаются редко (менее 1%) и включают генерализованные эпилептические припадки (grand mal), энцефалопатию в виде преходящей спутанности сознания, афазии, нарушений поведения, атаксии. При высоких дозах паклитаксела (>250 мг/м 2 ) описаны зрительные расстройства в виде преходящих мерцающих скатом, при комбинации паклитаксела (250 мг/м 2 ) с цисплатином отмечена миопатия. Из сопутствующих нейротоксичности осложнений химиотерапии паклитакселом следует отметить артралгии и миалгии (при разовой дозе ≥220 мг/м 2 ).

Основным проявлением нейротоксичности доцетаксела также является дозозависимый синдром ПНП, частота которого достигает 50-70%, при этом только у 2-7% больных он соответствует III-IV степени тяжести. Как правило, разовая доза составляет 100 мг/м 2 , кумулятивная - 300-400 мг/м 2 . Возникает преимущественно аксональная нейропатия, затрагивающая крупные хорошо миелинизированные волокна, чаще сенсорные. Признаки моторной нейропатии наблюдаются крайне редко. Характерный для доцетаксела синдром задержки жидкости усугубляет проявления периферической нейротоксичности. Из признаков центральной нейротоксичности обращает внимание астенический синдром, тяжесть которого у 10-22% больных достигает II-III степени. Транзиторные миалгии при лечении доцетакселом наблюдаются сравнительно редко (7-10%).

Нейротоксичность винорельбина проявляется периферической нейропатией и запором. Признаки токсичности чаще возникают после 5-го введения (25-30 мг/м 2 еженедельно) и носят вначале обратимый непостоянный характер, по мере продолжения лечения они могут стать постоянными и нарастать по тяжести. Во время клинической апробации винорельбина в России у 60% больных отмечен астенический синдром в виде нарастающей слабости и "усталости от лечения", что иногда требовало перерыва в проведении химиотерапии.

Частота нейротоксических эффектов фторурацила мала (5-10%). В основном это острая мозжечковая дисфункция (атаксия, нистагм, дисметрия, дизартрия). Наблюдается и диффузное поражение головного мозга в виде энцефалопатии, проявляющейся головной болью, нарушением сознания, дезориентацией, летаргией, судорогами, экстрапирамидными расстройствами, дефектами познавательной деятельности. Встречаются глазодвигательные нарушения (парезы III и IV краниальных нервов), проявления фокальной дистонии. Периферическая нейропатия встречается крайне редко и может смешиваться с плантарно-пальмарной эритродизестезией (hand-foot syndrome), являющейся проявлением кожной токсичности. Нейротоксические эффекты цитостатика обычно дозо- и режимозависимы и, как правило, обратимы при отмене или редукции дозы. У больных с нарушенным метаболизмом пиримидина, таким как дефицит энзима дигидропиримидин дегидрогеназы, встречающимся примерно у 3% больных раком, риск развития нейротоксичности при лечении фторурацилом повышается до 40%.

Из нейротоксических эффектов капецитабина можно отметить лишь единичные случаи ПНП легкой степени; гемцитабина - нейропатию I-II степени у 3% больных, легкую или умеренную сонливость (10-15%) и слабость, которые наблюдают при уровне разовых доз препарата порядка 1200 мг/м 2 , отмечены также единичные случаи транзиторного нарушения сознания с развитием преходящих церебральных симптомов и психовегетативные расстройства.

Основное проявление нейротоксичности иринотекана - острый холинэргический синдром, развивающийся в первые сутки после введения у 80-85% больных и характеризующийся повышенной потливостью, гиперсаливацией, ринореей, слезотечением, диареей, коликообразными болями в животе, "затуманиванием" зрения. Эта периферическая (сегментарная) вегетативная нейротоксичность обусловлена способностью иринотекана ингибировать фермент антихолинэстеразы и активировать тем самым парасимпатическую иннервацию. Кроме того, встречаются единичные случаи токсической ПНП легкой степени и психовегетативные проявления.

Неврологический контроль и терапия нейротоксичности цитостатиков у больных солидными злокачественными опухолями в каждом конкретном случае должны быть индивидуальными. Общепринятых схем лечения в настоящее время нет, терапия носит в основном симптоматический характер и проводится при достижении II (умеренной) степени. Однако, как показывает практика, в тех случаях, когда симптомы периферической нейротоксичности ухудшают качество жизни пациентов, их лечение следует начинать уже при I (легкой) степени. Симптоматическое лечение проявлений центральной нейротоксичности необходимо начинать уже при I степени тяжести. При достижении II степени следует решать вопрос о редукции дозы цитостатика, прерывании или, в некоторых случаях, прекращении химиотерапии. Центральная нейротоксичность III-IV степени требует прекращения химиотерапии.

Симптоматическое лечение включает ноотропные и сосудистые препараты, средства, улучшающие тканевой обмен, и блокаторы кальциевых канальцев. При болях целесообразно назначение ненаркотических анальгетиков и антидепрессантов. При явлениях центральной нейротоксичности по показаниям назначают кортикостероиды, противосудорожные, психотропные, гипотензивные и мочегонные препараты, а также b-блокаторы. При своевременно начатой корригирующей терапии симптомы центральной нейротоксичности, как правило, обратимы. При нейротоксичности III-IV степени на фоне общей детоксикационной терапии следует назначать инфузии плазмозамещающих растворов, сосудистых и ноотропных препаратов. В определенной степени могут быть действенны комплексоны, такие как унитиол, показаны также вспомогательные препараты, стимулирующие метаболические процессы (фосфаден), при парезах назначают антихолинэстеразные средства.

Проводя терапию, направленную на коррекцию неврологических проявлений периферической токсичности, необходимо учитывать, что регресс симптоматики наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. Так как больные солидными злокачественными опухолями наряду с химиотерапией нередко получают и другое сопутствующее лечение, целесообразно ограничить назначение препаратов, направленных на коррекцию проявлений нейротоксичности, необходимым минимумом.

Читайте также: