Доминантная среднечастотная нейросенсорная глухота. Наследственная глухота на средние частоты

Обновлено: 18.05.2024

Институт биофизики Сибирского отделения Российской академии наук — обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук»

ФГБУЗ «Клиническая больница 122 им. Л.Г. Соколова» ФМБА России

К вопросу о генетической предрасположенности к развитию хронической нейросенсорной тугоухости

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2021;86(1): 15‑19

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать наличие однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах CAT, NCL, HSPA1L, PCDH15 и PON2 и их ассоциации с нарушениями слуха у лиц, работающих в цехе машиностроительного завода (АО «Красмаш», Красноярск) в условиях повышенного уровня шума.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Были проанкетированы и обследованы 443 работника AO «Красмаш», работающих в цехе не менее 1 года. Исследование слуха осуществляли речевой и тональной аудиометрией. Тональную аудиометрию проводили по стандартной методике в диапазоне частот 125—8000 Гц. Работники с хроническими заболеваниями органов слуха, травмой головы, перенесшие менингит и имеющие случаи нарушения слуха в семейном анамнезе, были исключены из исследования. Аллельный состав исследуемых генов был определен в оставшейся группе из 288 работников (исследуемая группа). Полиморфизмы выявляли с помощью ранее разработанного авторами биолюминесцентного способа определения SNP. Исследуемая группа включала 122 человека со снижением слуха (экспериментальная выборка) и 166 работников без снижения слуха (контрольная выборка).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ результатов генотипирования аллельных вариантов rs494024 (САТ), rs7598759 (NCL), rs2227956 (HSPA1L), rs7095441 (PCDH15) и rs7785846 (PON2) показал, что частоты встречаемости в исследуемой группе не отличаются и сопоставимы с таковыми для европейской популяции. При анализе распределения генотипов исследуемых мутаций между экспериментальной и контрольной группами не было выявлено статистически значимых различий. Также не выявлено статистически значимых ассоциаций риска хронической нейросенсорной тугоухости с носительством одновременно двух исследуемых SNP и более; с носительством исследуемых SNP и клиническими характеристиками (степень потери слуха, тиннитус). В группе работников со стажем от 5 до 16 лет во вредных условиях труда обнаружена ассоциация с риском развития нарушения слуха для SNP rs494024, а также при его сочетании с rs7598759.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для SNP rs7598759, rs2227956 и rs7095441 ассоциаций с риском развития хронической нейросенсорной тугоухости не обнаружено. В группе людей со стажем работы в условиях повышенного уровня шума от 5 до 16 лет обнаружена ассоциация с нарушениями слуха для SNP rs494024, а также его сочетания с rs7598759. Обнаруженные ассоциации требуют дополнительного изучения.

Дата принятия в печать:

Профессиональная нейросенсорная тугоухость относится к заболеваниям, проблема диагностики и профилактики которых является одной из актуальных для стран со значительным сектором тяжелой промышленности. В России среди профессиональных заболеваний, вызванных физическими факторами условий труда, показатели профессиональной нейросенсорной тугоухости от воздействия шума среди работников различных отраслей экономики страны занимают лидирующее место и в период с 2003 по 2016 г. увеличились более чем в 2 раза — с 12,5% до 26,7% [1].

Индуцируемая шумом потеря слуха — это нейросенсорное повреждение, которое развивается при длительном (10—14 лет) воздействии шума с преимущественно высокой частотой — 4—6 kHz и уровнем шума, превышающим предельно допустимый (на территории РФ он составляет 80 дБА, СН 2.2.4/2.1.8.562-96 [2—4]). Это заболевание рассматривают как комплексное, связанное с взаимодействием факторов внешней среды и индивидуальных, в том числе генетической предрасположенности. Анализ данных литературы показал, что ассоциация с риском развития индуцируемой шумом потери слуха, или хронической нейросенсорной тугоухости (ХНТ), была установлена в разных популяциях для разных полиморфизмов в разных генах [5]. Основные полиморфизмы локализованы в генах антиоксидантных систем, калиевого гомеостаза и формирования межклеточных контактов, клеточного стресса, активации и регуляции фактора теплового шока, а также в генах передачи сигналов иммунной системы.

До настоящего времени исследований о распространенности в России полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к этому заболеванию, не проводилось.

В настоящей работе представлен анализ результатов, полученных при обследовании работников цеха АО «Красмаш», по выявлению точковых мутаций, предположительно связанных с риском ХНТ. Изучены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), для которых, по данным литературы, установлена достоверная ассоциация с ХНТ в европейской популяции [5]: rs494024 в гене каталазы (САТ) из группы белков окислительного стресса; rs7598759 в гене нуклеолина (NCL), фосфопротеина — посредника антиапоптозного эффекта белков теплового шока; rs2227956 в гене белка теплового шока (HSPA1L); rs7095441 в гене протокадерина (PCDH15), одного из ключевых белков, вовлеченных в поддержание калиевого гомеостаза и формирование межклеточных контактов; rs7785846 в гене параоксоназы-2 (PON2), для которого установлена ассоциация с риском ХНТ в китайской популяции [5].

Полиморфизмы выявляли с помощью разработанного нами ранее биолюминесцентного способа выявления SNP [6, 7]. Способ был ранее успешно использован при генотипировании полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями системы гемостаза, а также полиморфизмов гена MC1R, ассоциированных с угрозой возникновения меланомного рака кожи [8, 9].

Материал и методы

Образцы венозной крови работников цеха АО «Красмаш», работающих в цехе в условиях постоянного шума, превышающего предельно допустимый уровень, были предоставлены ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр ФМБА России». Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ ФСНКЦ ФМБА. При сборе материала получено информированное согласие от каждого участника.

Исследование слуха осуществляли речевой и тональной пороговой аудиометрией. Тональную пороговую аудиометрию проводили по стандартной методике в диапазоне частот 125—8000 Гц.

Были проанкетированы и аудиологически обследованы 443 работника АО «Красмаш», работающих в цехе в условиях шума не менее 1 года. Работники с хроническими заболеваниями органов слуха, травмой головы, перенесшие менингит и имеющие случаи нарушения слуха в семейном анамнезе, были исключены из исследования. Аллельный состав исследуемых генов был определен в оставшейся группе из 288 работников (исследуемая группа). Экспериментальная выборка включала 122 человека со снижением слуха: 90 — с начальными признаками воздействия шума на органы слуха, 30 — со снижением слуха I степени, 1 — со снижением слуха II степени и 1 — со снижением слуха III степени. Среди них 102 (83,61%) мужчины и 20 (16,39%) женщин. Медиана по возрасту составила 57 (51—61) лет. Медиана по стажу работы в условиях шума — 13,5 (7,8—35) года. Контрольную выборку составили 166 работников без снижения слуха, среди них 104 (62,65%) мужчины и 62 (37,35%) женщины. Медиана по возрасту составила 43 (36—52) года. Медиана по стажу работы в условиях шума — 10 (7—15) лет. При этом экспериментальная и контрольная группы различались по стажу, возрасту и полу (p<0,05). Подавляющее большинство в экспериментальной и контрольной группах составляли русские (96,7 и 96,4% соответственно).

ДНК из лейкоцитов, полученных с 500 мкл цельной крови, выделяли набором diaGene («Диа-М», Россия) согласно рекомендациям производителя.

В качестве контрольного положительного образца как необходимого элемента тест-системы созданы образцы ДНК — плазмиды со вставками исследуемых полиморфных участков с нормальной и альтернативной последовательностями по исследуемым точковым заменам. Нуклеотидные последовательности контрольных образцов ДНК были подтверждены секвенированием по Сэнгеру в ЦКП «Геномика» СО РАН (Россия). Генотип клинических образцов определяли по значению дискриминационного фактора Д относительно контрольных образцов.

Биолюминесцентный анализ полиморфизмов в образцах ДНК проводили, как описано ранее в [7—9]. Использованные в анализе репортерные биолюминесцентные белки — высокоочищенные мутантные варианты Ca 2+ -регулируемого фотопротеина обелина с разными характеристиками биолюминесценции, а также их конъюгаты получали ранее описанными методами [10]. В работе использовали комплект праймеров для получения соответствующих исследуемых полиморфных фрагментов ДНК, а также для PEXT-реакций. Праймеры, использованные в работе, синтезированы фирмой «Биосан» (Россия).

Статистическая обработка результатов

Результаты и обсуждение

В период с 2016 по 2017 г. были проанкетированы и аудиологически обследованы работники AO «Красмаш», работающие в условиях постоянного шума, превышающего предельно допустимый уровень. В исследовании участвовали 288 работников (исследуемая группа), из них 122 со снижением слуха разной степени (экспериментальная группа) и 166 без снижения слуха (контрольная группа).

При анализе распределения генотипов исследуемых полиморфизмов между экспериментальной и контрольной группами не было выявлено статистически значимых различий. Также не выявлено статистически значимых ассоциаций риска ХНТ с носительством одновременно двух исследуемых полиморфизмов и более; с носительством исследуемых полиморфизмов и клиническими характеристиками (степень потери слуха, тиннитус).

Следует отметить, что выборки несколько различались по стажу работы сотрудников в условиях повышенного шума: 13,5 (7,8—35) года для экспериментальной и 10 (7—15) лет для контрольной группы. Считается, что профессиональная тугоухость развивается у работающих в шуме от 10 до 19 лет [4]. Следуя этому критерию и ужесточив его условия, из исследуемой группы выделили группу работников со стажем от 5 до 16 лет включительно. В ней оказалось 170 человек, из них 53 с нарушениями (группа случаев) и 117 без нарушений слуха (группа контроля), с достоверно не отличающейся медианой по стажу — 10 (7—12) и 10 (8—13) лет соответственно. В то же время достоверное различие между группами по возрасту сохранилось: Me=54 года (47—59) для первой и 42 (34—49,5) года для второй группы. В группу случаев вошли 10 женщин и 43 мужчины, а в группу контроля 47 женщин и 70 мужчин. Было обнаружено, что носители генотипа CT по полиморфизму rs 494024 в гене каталазы в группе случаев встречаются в 2 раза чаще, а генотип СС — достоверно реже (см. таблицу), что указывает на возможную связь данного полиморфизма с риском ХНТ.

Распределение частот генотипов изученных полиморфных вариантов среди работников со стажем от 5 до 16 лет: случай (53 человека) и контроль (117); n (%) — число носителей генотипа и их доля в группе

Тугоухость у детей

Тугоухость у детей - понижение слуха различной степени выраженности, затрудняющее восприятие речи и окружающих звуков. Симптомами тугоухости у детей может служить отсутствие реакции на звук игрушки, материнский голос, зов, просьбы, шепотную речь; отсутствие гуления и лепета; нарушение речевого и психического развития и др. Диагностика тугоухости у детей включает проведение отоскопии, аудиометрии, акустической импедансометрии, регистрацию отоакустической эмиссии, определение слуховых ВП. С учетом причин и вида тугоухости у детей может использоваться медикаментозное и физиотерапевтическое лечение, слухопротезирование, методы функциональной отохирургии, кохлеарная имплантация.

Общие сведения

Тугоухость у детей - нарушение слуховой функции, при котором восприятие звуков затруднено, но в той или иной степени сохранно. Тугоухость у детей является предметом изучения детской отоларингологии, сурдологии, отоневрологии. В России число детей и подростков с тугоухостью и глухотой составляет более 600 тысяч, при этом у 0,3% больных нарушения слуха носят врожденный характер, а у 80% малышей возникают в первые три года жизни. Потеря слуха в детском возрасте тесно связана с развитием речевой функции и интеллекта ребенка, поэтому раннее выявление и реабилитация детей с тугоухостью является важно задачей практической педиатрии.

Классификация тугоухости у детей

С учетом этиологической обусловленности различают наследственную, врожденную и приобретенную тугоухость у детей. В зависимости от локализации повреждения в слуховом анализаторе принято выделять:

нейросенсорную (сенсоневральную) тугоухость у детей, развивающуюся вследствие поражения звуковоспринимающего аппарата: внутреннего уха, слухового нерва или центральных отделов слухового анализатора.
кондуктивную тугоухость у детей, развивающуюся вследствие поражения звукопроводящего аппарата: наружного уха, барабанной перепонки и среднего уха (слуховых косточек).
смешанную тугоухость у детей, при которой одновременно нарушаются функции звукопроведения и звуковосприятия.

В структуре детской тугоухости в 91% случаев выявляются сенсоневральные поражения, в 7% — кондуктивные, в остальных - смешанные.

Степень тяжести тугоухости у детей оценивается на основании данных речевой и тональной аудиометрии:

1 степень (26-40 дБ) - ребенок слышит разговорную речь с расстояния 4-6 м, шепотную речь - с расстояния 1-3 м; не различает речь на фоне постороннего шума, удаленную речь;
2 степень (41-55 дБ) - ребенок различает разговорную речь только с расстояния 2-4 м, шепотную речь - с расстояния 1 м;
3 степень (56-70 дБ) - ребенок слышит разговорную речь только с расстояния 1-2 м; шепотная речь становится неразличимой;
4 степень (71-90 дБ) - ребенок не различает разговорную речь.

Повышение слухового порога выше 91 дБ расценивается как глухота.

По времени возникновения снижения слуха различают прелингвальную (наступившую до развития речи) и постлингвальную (наступившую после появления речи) тугоухость у детей.

Причины тугоухости у детей

Наследственная нейросенсорная тугоухость у детей в большинстве случаев передается по аутосомно-рецессивному; реже - по доминантному типу. В этом случае у ребенка имеются необратимые, непрогрессирующие изменения органа слуха, обусловленные двусторонним нарушением звуковосприятия. Наследственная форма тугоухости у 80% детей встречается изолированно, в остальных случаях входит в структуру многих генетических синдромов. Из более чем 400 известных синдромов, включающих нейросенсорную тугоухость у детей, наиболее распространенными являются синдромы Дауна, Патау, Альпорта, Пендреда, Ледпарода, Клайпеля-Фейла и др.

Развитию врожденной тугоухости у детей способствуют различного рода патологические воздействия на слуховой анализатор во внутриутробном периоде. Наибольшую опасность для формирующегося органа слуха плода представляют инфекционные заболевания, перенесенные беременной в I триместре: краснуха, грипп, герпес, корь, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, туберкулез, сифилис. Эти и другие внутриутробные инфекции, как правило, приводят к поражению звуковоспринимающего отдела слухового анализатора, а степень выраженности нарушения слуха у детей может варьировать от легкой тугоухости до полной глухоты.

Врожденная патология слуха у ребенка может быть обусловлена различными хроническими заболеваниями матери (тиреотоксикозом, сахарным диабетом, анемией, авитаминозами), приемом беременной ототоксических препаратов (неомицина, стрептомицина, гентамицина, канамицина и др.), профессиональными вредностями, алкогольной интоксикацией (фетальный алкогольный синдром) и пр. Нередко причиной тугоухости у ребенка выступает гемолитическая болезнь, асфиксия плода, внутричерепные родовые травмы, пороки развития органа слуха. Недоношенность (вес ребенка при рождении менее 1500 кг) является фактором риска развития врожденной тугоухости у детей.

Причины приобретенной тугоухости у детей воздействуют на нормально сформированный орган слуха уже в постнатальном периоде. Приводить к снижению слуха у ребенка могут серные пробки, инородные тела уха, перфорация барабанной перепонки, аденоиды, хронический ринит, тонзиллит, рецидивирующий средний отит, травмы различных отделов уха и другие заболевания ЛОР-органов. Кроме этого, тугоухость у детей может являться осложнением общих инфекций (ОРВИ, эпидемического паротита, скарлатины, дифтерии, энцефалита, менингита, сепсиса новорожденных), гидроцефалии, черепно-мозговых травм с вовлечением пирамиды височной кости, лекарственной интоксикации, вакцинации детей. Развитию приобретенной сенсоневральной тугоухости способствует увлечение подростков прослушиванием громкой музыки через наушники плеера.

Симптомы тугоухости у детей

Главная роль в распознавании тугоухости у детей отводится наблюдательности родителей. Взрослых должно насторожить, если до 4-х месяцев у ребенка отсутствует реакция на громкие звуки; к 4-6 месяцам отсутствуют предречевые вокализации; к 7-9 месяцам ребенок не может определить источник звука; 1-2 годам отсутствует словарный запас.

Дети постарше могут не реагировать на шепотную или разговорную речь, обращенную к ним сзади; не отзываться на свое имя; несколько раз переспрашивать одно и то же, не различать звуки окружающей среды, говорить громче, чем это необходимо, «читать с губ».

Для детей с тугоухостью характерно системное недоразвитие речи: имеется полиморфное нарушение звукопроизношения и резко выраженные трудности слуховой дифференциации фонем; крайняя ограниченность словарного запаса, грубые искажения звуко-слоговой структуры слова, несформированность лексико-грамматического строя речи. Все это обусловливает формирование у слабослышащих школьников различных видов дисграфии и дислексии.

Тугоухость на фоне терапии ототоксическими препаратами у детей обычно проявляется через 2-3 месяца после начала лечения и имеет двусторонний характер. Снижение слуха может достигать 40-60 дБ. Первыми признаками тугоухости у детей чаще выступают вестибулярные нарушения (неустойчивость походки, головокружение), шум в ушах.

Диагностика тугоухости у детей

На этапе скрининга ведущая роль в диагностике тугоухости у детей отводится неонатологу, педиатру и детскому отоларингологу. Особое внимание в первый год жизни должно уделяться выявлению врожденной и наследственной тугоухости у детей групп риска. У хорошо слышащих новорожденных в ответ на звуки в норме регистрируются различные безусловные реакции (мигание, расширение зрачков, рефлекс Моро, торможение сосательного рефлекса и пр.). С 3-4 месяцев у ребенка можно определить способность к локализации источника звука. Для выявления патологии наружного уха и барабанной перепонки проводится отоскопия.

Для исследования слуховой функции у детей младшего возраста с предполагаемой тугоухостью используется игровая аудиометрия, у школьников - речевая и тональная пороговая аудиометрия, камертональное исследование слуха. К методам объективной аудиологической диагностики относятся акустическая импедансометрия (тимпанометрия), регистрация слуховых вызванных потенциалов, отоакустическая эмиссия. С целью выяснения места поражения слухового анализатора используется электрокохлеография. Углубленное обследование слуховой функции позволяет судить о степени и характере тугоухости у детей.

При получении данных за наличие у ребенка снижения слуха дальнейшее ведение пациента осуществляется специалистами сурдологами, отоневрологами, слухопротезистами.

Лечение тугоухости у детей

Все методы лечения и реабилитации детей с тугоухостью делятся на медикаментозные, физиотерапевтические, функциональные и хирургические. В ряде случаев бывает достаточно проведения несложных процедур (удаления серной пробки или удаления инородного тела уха) для восстановления слуха.

При кондуктивной тугоухости у детей, обусловленной нарушением целостности барабанной перепонки и слуховых косточек, обычно требуется проведение слухулучшающей операции (мирингопластики, тимпанопластики, протезирования слуховых косточек и пр.).

Лекарственная терапия сенсоневральной тугоухости у детей проводится с учетом этиологического фактора и степени тугоухости. При снижении слуха сосудистого генеза назначаются препараты, улучшающие церебральную гемодинамику и кровоснабжение внутреннего уха (винпоцетин, никотиновую кислоту, папаверин, эуфиллин, бендазол). При инфекционной природе тугоухости у детей препаратами первой линии являются нетоксичные антибиотики. При острых интоксикациях проводится дезинтоксикационная, дегидратационная и метаболическая терапия, гипербарическая оксигенация.

Во многих случаях единственным способом реабилитации детей с сенсоневральной тугоухостью является слухопротезирование. При наличии соответствующих показаний детям с сеносневральной тугоухостью выполняется кохлеарная имплантация.

Комплексная реабилитация детей, страдающих тугоухостью, включает в себя помощь логопеда, сурдопедагога, дефектолога, детского психолога.

Прогноз и профилактика тугоухости у детей

Своевременное выявление тугоухости у детей позволяют избежать задержки речевого развития, отставания в интеллектуальном развитии, развития вторичных психологических наслоений. При раннем начале лечения тугоухости у детей в большинстве случаев удается добиться стабилизации слуха и успешно осуществлять реабилитационные мероприятия.

Профилактика тугоухости у детей включает исключение перинатальных факторов риска, проведение вакцинации, предупреждение заболеваний ЛОР-органов, отказ от приема ототоксических препаратов. Для обеспечения гармоничного развития детей, страдающих тугоухостью, им необходимо комплексное медико-педагогическое сопровождение на всех возрастных этапах.

Наследственная тугоухость

Наследственная тугоухость - одна из форм врожденного нарушения слуха, обусловленная генетическими мутациями и по этой причине способная передаваться по наследству от родителей потомству. Симптомами данного состояния являются ослабление слуха различной степени тяжести, нередко возникающее в первые месяцы и годы жизни ребенка (очень редко - после 6-ти лет), а также вторичные речевые нарушения. Диагностика наследственной тугоухости осуществляется на основании данных аудиометрических исследований (аудиометр, звукореактотест), наследственного анамнеза больного и молекулярно-генетического анализа. Специфического лечения наследственной тугоухости не существует, больным нередко требуется обучение в специализированных центрах и реабилитация.

Наследственная тугоухость - широкая группа различных генетических заболеваний, которые сопровождаются ослаблением слуха вплоть до полной глухоты (в зависимости от формы патологии). Этими заболеваниями обусловлено более половины случаев раннего ослабления слуха - остальные варианты являются следствием пренатального повреждения плода или приобретенной в раннем детстве тугоухости. Подобные состояния известны очень давно. Они активно изучались отоларингологами, неврологами, а в XX веке и врачами-генетиками, которые смогли определить наследственную природу у части подобных заболеваний.

Было также обнаружено, что одни разновидности наследственной тугоухости обнаруживаются в сочетании с иными симптомами генетического заболевания (синдромальные формы), а другие типы проявляются только нарушениями слуха (несиндромальные формы). Дальнейшие исследования наследственной тугоухости показали наличие огромного количества разновидностей заболевания, что потребовало создания сложной классификации данного состояния в зависимости от его типа, механизма повреждения органа слуха, типа наследования и других факторов. Наследственная тугоухость является достаточно распространенной патологией - по некоторым данным, ее встречаемость составляет 1-2 случая на 1000 новорожденных.

Причины и классификация наследственной тугоухости

Все формы наследственной тугоухости делятся по следующим признакам: сочетанию с другими нарушениями в рамках одной генетической патологии (синдромальные и несиндромальные формы), механизму передачи потомству (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные), причине нарушения слуха (кондуктивная, сенсоневральная и смешанная тугоухость). Кроме того, клиницисты разделяют все случаи заболевания по степени ослабления слуха (легкая, умеренная, умеренно-тяжелая и глубокая) и возрасту появления нарушений относительно развития речи (прелингвальная и постлингвальная). Сложность классификации всех форм наследственной тугоухости обусловлена тем, что данное состояние может быть следствием огромного количества различных генетических мутаций, которые, к тому же, способны приводить к неодинаковым фенотипическим проявлениям патологии.

Несиндромальные формы наследственной тугоухости являются наиболее распространенными вариантами данного состояния - в различных популяциях ими обусловлено от 60 до 80% всех случаев врожденных нарушений слуха, передающихся по наследству. Обычно (порядка 75-80%) это аутосомно-рецессивные патологии, обусловленные мутацией гена GJB2, расположенного на 13-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием коннектин-26, участвующий в формировании межклеточных связей в нейросенсорном аппарате внутреннего уха. В результате мутации у гомозигот данный протеин не образуется вообще или содержит в себе определенный дефект. Это становится причиной выраженной (чаще всего глубокой) прелингвальной наследственной тугоухости сенсоневрального характера. Другие гены, дающие схожую клиническую картину, пока досконально не изучены.

Доминантные формы несиндромальной наследственной тугоухости практически всегда представляют собой аллельные варианты других генетических заболеваний, которые, помимо прочего, характеризуются нарушениями слуха. Они составляют примерно 20% от всех случаев несиндромальных поражений слухового аппарата. Так, одна из форм доминантной наследственной тугоухости (DFNB18) обусловлена мутацией гена USH1C, расположенного на 11-й хромосоме. Продуктом экспрессии данного гена является белок PZD, принимающий активное участие в формировании волосковых клеток и других компонентов внутреннего уха. Мутация USH1C также ответственна за некоторые варианты синдрома Ушера (тип 1С).

Доминантная несиндромальная наследственная тугоухость типа DFNB12 вызывается дефектом гена CDH23, локализованного на 10-й хромосоме. Он кодирует один из основных белков-кадгеринов, которые участвуют в формировании множества нейроструктур и органов чувств, поэтому мутации CDH23 проявляются не только нарушениями слуха, но и синдромом Ушера 1D, пигментной ретинопатией и другими подобными состояниями. Аналогично аллельными заболеваниями являются доминантная наследственная тугоухость DFNB4 и синдром Пендреда, обусловленные мутацией гена SLC26A4, расположенного на 7-й хромосоме. Продуктом экспрессии данного гена является один из трансмембранных анионных каналов под названием пендрин, наиболее часто встречающийся в органе слуха, щитовидной железе и некоторых других органах. Большинство доминантных форм наследственной тугоухости развиваются уже после формирования речи у ребенка.

Намного более редкими (порядка 1-3% от всех случаев) являются формы наследственной тугоухости с Х-сцепленным механизмом наследования. Наиболее распространенным вариантом такой патологии выступают мутации гена POU3F4, который кодирует важный фактор транскрипции, необходимый для экспрессии других протеинов (досконально не изученных), участвующих в формировании органов слуха. Нарушение функционирования этого органа чувств в данном случае имеет кондуктивный характер и обусловлено аномальным циркулированием перилимфы. Приводить к Х-сцепленной наследственной тугоухости могут и мутации гена PRPS1, который кодирует последовательность одного из ферментов (фосфорибозилпирофосфат синтетазу-1) - патогенез развития нарушений слуха при этом пока остается неясным. Самой редкой описанной формой наследственной тугоухости становятся мутации гена MTRNR1, который локализован не в ядре клетки, а в митохондриальной ДНК - по этой причине заболевание передается только по женской линии или от матери детям.

Симптомы наследственной тугоухости

Главным проявлением наследственной тугоухости, как можно понять из названия патологии, является снижение слуха различной выраженности и характера. Симптомы заболевания нередко появляются в раннем детстве (прелингвальное развитие), при этом в конечном итоге может страдать развитие речи - наблюдается прямая корреляция между степенью снижения слуха и задержкой или недоразвитием речевого аппарата. Столь раннее возникновение наследственной тугоухости может указывать на аутосомно-рецессивный характер данной патологии. Постепенное постлингвальное снижение слуха (после 6-8 лет) чаще всего имеет аутосомно-доминантный характер наследования. При проведении аудиографии можно определить степень наследственной тугоухости, а также ее частотность (звуки какой именно частоты слабее всего воспринимает больной). В отдельных случаях ослабление слуха может происходить во взрослом возрасте.

Помимо собственно снижения слуха различные формы наследственной тугоухости могут проявляться и другими симптомами. Наиболее частым из них является дисфункция вестибулярного аппарата, обусловленная анатомической и функциональной близостью органов слуха и равновесия. Кроме того, могут наблюдаться признаки других генетических и врожденных пороков: нарушения со стороны щитовидной железы, кожных покровов (гиперкератозы, псориаз), мочевыделительной системы, органов зрения. Это наиболее характерно для синдромальных форм наследственной тугоухости: болезни Ваарденбурга, болезни Стиклера, болезни Ушера, болезни Пендреда и ряда других. Всего описано более 400 генетических патологий, которые могут проявляться синдромальной наследственной тугоухостью.

Диагностика и лечение наследственной тугоухости

Для определения наследственной тугоухости используют традиционные отоларингологические методики: аудиометрию, осмотр слуховых ходов, ответ слухового отдела ствола мозга (так называемая BAYER-методика), вызванную отоакустическую эмиссию. Поскольку в большинстве случаев данная патология определяется в детском возрасте, аудиометрия нередко производится в игровой форме. При наследственной тугоухости разных типов может определяться как нарушение воздушной проводимости звуковых колебаний (особенно при кондуктивных механизмах развития заболевания), так и сочетанное снижение костной и воздушной проводимости. Определенную роль в диагностике патологии могут играть аномалии развития органов слуха - например, широкий водоворот преддверия при несиндромальной наследственной тугоухости 4-го типа (DFNB4) или синдроме Пендреда.

Снижение слуха может отмечаться как в отношении определенных звуковых частот, так и в широком диапазоне колебаний. Выраженность нарушений также довольно сильно варьируется при различных формах наследственной тугоухости. При сенсоневральном механизме поражения будет отмечаться уменьшение активности импульсов в слуховом нерве, что определяется при проведении электрофизиологических исследований. Задержка речевого развития обнаруживается при прелингвальных формах наследственной тугоухости. Для ряда типов заболевания (например, обусловленных мутациями генов GJB2, SLC26A4, POU3F4) в качестве диагностики используют методы современной генетики - секвенирование последовательности генов для выявления мутаций.

Лечение наследственной тугоухости, как правило, сводится к подбору слуховых аппаратов различного типа, которые следует начать использовать как можно ранее для предупреждения патологии развития речи. В некоторых случаях при изолированных кондуктивных поражениях органов слуха может быть проведена хирургическая коррекция, однако ее результаты неоднозначны. Большинство форм наследственной тугоухости редко прогрессируют до абсолютной глухоты, поэтому пожизненное применение слуховых аппаратов обеспечивает приемлемое для больного качество жизни.

Прогноз и профилактика наследственной тугоухости

Прогноз наследственной тугоухости относительно выздоровления неблагоприятный - в большинстве случаев снижение слуха сохраняется на протяжении всей жизни. Крайне медленное прогрессирование симптомов или даже отсутствие прогрессирования позволяет использовать слуховые аппараты. В тех случаях, когда у ребенка была поздно выявлена прелингвальная тугоухость, может потребоваться коррекция дефектов речи у логопеда. Для ряда синдромальных форм наследственной тугоухости у детей прогноз во многом зависит от сопутствующих нарушений и пороков развития. Для профилактики этого состояния используют методы генетической пренатальной диагностики, а также выявление носительства дефектных генов (при рецессивных и Х-сцепленных типах заболевания) с последующим медико-генетическим консультированием родителей перед зачатием.

Нейросенсорная тугоухость

Нейросенсорная тугоухость - нарушение слуха, обусловленное поражением слухового анализатора и проявляющееся односторонним или двусторонним снижением слуха, шумом в ушах, а также возникающими в связи с этим нарушениями социальной адаптации. Диагностика заболевания основана на изучении анамнеза, данных физикального и инструментального обследования (камертональных методов, аудиометрии, МРТ, УЗИ БЦА и др.). Лечение предусматривает восстановление сниженной слуховой функции при помощи слухопротезирования, использование глюкокортикоидов, медикаментозных средств с ангиопротекторным и нейропротекторным действием.

Нейросенсорная тугоухость (НСТ, сенсоневральная глухота) - снижение функции слухового анализатора, проявляющееся частичной или полной потерей слуха. При этом патологический процесс может поражать структуры, участвующие в восприятии звука, на различных участках: в клетках внутреннего уха, в нервных проводниках, в стволе или коре головного мозга. По данным статистики, примерно 6% населения нашей планеты имеют нарушения слуха различной степени выраженности. Из них около 80-90% жалуются на шум в ушах. С возрастом нарушения слуха прогрессируют, от 30 до 60% людей старше 65-70 лет страдают тугоухостью.

Причины нейросенсорной тугоухости

Нейросенсорная потеря слуха может возникать в результате врожденных или приобретенных нарушений функции слуха.

1. Врожденная патология.

пороки развития среднего или внутреннего уха, в том числе - обусловленные генетическими нарушениями (синдромы Ваарденбурга, Стиклера, Ушера, Пендреда, Ланге-Нильсена, Альпорта, нейрофиброматоз II типа, болезнь Рефсума);
патология в родах (гипоксия плода).

2. Внешние факторы.

инфекции (грипп, ОРЗ, паротит, корь, краснуха, скарлатина, менингит и др.);
сосудистые расстройства при артериальной гипертензии, церебральном атеросклерозе;
интоксикации (промышленные и бытовые токсины, медикаментозные средства с ототоксическим действием: аминогликозиды, антималярийные препараты, анальгетики, цитостатики и т. д.),
травмы костей черепа;
акустические повреждающие агенты и баротравма;
эндокринные расстройства;
болезни крови;
неблагоприятные метеорологические факторы;
физиологическое старение.

Вышеперечисленные внешние воздействия приводят к возникновению патологического процесса в слуховом анализаторе с развитием преходящей ишемии, стойкого нарушения кровообращения, а затем и гибели чувствительных клеток внутреннего уха, проводящего аппарата или корковых центров органа слуха.

Классификация

Нейросенсорная тугоухость классифицируется по длительности и тяжести течения, уровню поражения, времени появления основной симптоматики и степени снижения слуха.

Продолжительность. Симптомы НСТ могут появиться внезапно (за 3-6 часов, например, во время ночного сна) или постепенно (на протяжении 3-5 суток). Заболевание может приобретать хроническое течение со стабильным или прогрессирующим снижением слуха.
Время появления. Ухудшение слуха может возникнуть в первые годы жизни ребенка, еще до развития полноценной речи (в долингвальный период), или уже после формирования речевой функции (постречевая тугоухость).
Выраженность нарушений. Выделяют четыре степени тугоухости, которые определяют при сравнении с нормальными показателями. В норме слуховой порог находится в промежутке между 0 и 25 дБ, при первой степени НСТ он равен 26-30 дБ, при второй (умеренные нарушения) - 41-55, при третьей - 56-70, при четвертой (тяжелая степень) - 71-90 дБ. При полной глухоте этот показатель превышает 90 дБ.

Симптомы нейросенсорной тугоухости

Основными проявлениями заболевания являются снижение слуха и шум в ушах, реже наблюдается головокружение и сопутствующие соматоформные расстройства. Изменяется восприятие обычной разговорной и шепотной речи. При легкой степени НСТ обычный разговор слышен с расстояния 5-7 метров, а шепот - с 2-3 метров. При умеренных нарушениях эти показатели снижаются соответственно до 3-4 и 1 метра, при тяжелых разговорная речь слышна в лучшем случае с расстояния 1 метра, а шепот неразличим вообще. При IV степени нейросенсорной тугоухости человек неспособен воспринимать даже громкие звуки с самого близкого расстояния без специальных приборов.

Снижение слуха нередко сопровождается появлением шума в ушах периодического или постоянного характера. Шум может восприниматься в виде высокочастотных звуков по типу писка, звона, шипения, а также представлять собой постоянный надоедливый низкочастотный гул. При наличии сопутствующего кохлеовестибулярного синдрома больных беспокоят приступы головокружения, нередко сочетающиеся с тошнотой (иногда рвотой), признаки нарушения равновесия: ухудшается координация движений при выполнении простых бытовых манипуляций, появляется пошатывание при ходьбе, неустойчивость и высокая вероятность падения при резких поворотах.

Длительное хроническое течение нейросенсорной тугоухости со значительным нарушением слуховой функции становится причиной развития психоэмоциональных расстройств (снижение настроения, раздражительность, беспокойство, тревога), потере социальных контактов, снижению и утрате работоспособности (трудоспособности). В пожилом возрасте частичная или полная утрата слуха при отсутствии своевременной коррекции и наличии сопутствующих сосудистых заболеваний головного мозга нередко приводит к прогрессирующим нарушениям памяти, мышления, появлению бредовых и галлюцинаторных синдромов.

При остром развитии болезни клиническая симптоматика появляется внезапно (в течение 3-12 часов, часто во время ночного сна) на фоне полного благополучия. Иногда снижение слуха может быть более продолжительным (на протяжении 3-5 суток). При подостром и хроническом течении нейросенсорной тугоухости патологический процесс развивается в течение 1-3 месяцев и более.

Диагностика

Выявление этиологических факторов, определение выраженности нарушений слуха и наличия сопутствующих заболеваний, влияющих на течение НСТ, требует участия в диагностике врачей различных специальностей: отоларинголога, отоневролога, офтальмолога, кардиолога, эндокринолога, травматолога-ортопеда и других специалистов. Стандартное физикальное обследование, в частности, отоскопия, не дает какой-либо значимой информации, так как признаки поражения наружного уха и барабанной перепонки обычно отсутствуют. При этом простая оценка слышимости разговорной и шепотной речи на определенном расстоянии в кабинете ЛОР-врача позволяет ориентировочно оценить степень снижения слуха.

Более информативным является использование специальных инструментальных исследований: камертональных проб (Вебера, Ринне, Федеричи), тональной аудиометрии, регистрации слуховых потенциалов (электрокохлеографии), проведения вестибулометрических тестов. Для выявления сопутствующих заболеваний нервной системы и патологии позвоночника, исключения травматических повреждений может назначаться МРТ или КТ костей лицевого черепа и головного мозга, шейного отдела позвоночника, УЗИ брахиоцефальных артерий и т. д. Дифференциальная диагностика нейросенсорной тугоухости проводится с другими заболеваниями уха, горла и носа (хроническим средним отитом и связанными с ним кондуктивными нарушениями, болезнью Меньера, лабиринтитом, невриномой слухового нерва и др.), рассеянным склерозом, сосудистыми заболеваниями головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатией, последствиями перенесенного инсульта, сосудистой деменцией).

Лечение нейросенсорной тугоухости

Основная цель лечебных мероприятий - восстановление или стабилизация функции слуха, устранение сопутствующей симптоматики (головокружения, шума в ушах, нарушений равновесия, нервно-психических расстройств), возвращение к активной жизни, социальным контактам.

Физиотерапия, рефлексотерапия. На начальных стадиях заболевания применяется фоноэлектрофорез, электростимуляция тканей внутреннего уха, акупунктура и электропунктура, что позволяет в ряде случаев снизить интенсивность шума в ушах, избавиться от головокружения, улучшить сон и настроение.
Медикаментозное лечение. Эффективность лекарственного воздействия наиболее высока при раннем начале лечения. При внезапно наступившей тугоухости полностью восстановить слух иногда позволяет применение ударных доз глюкокортикоидных гормонов в течение 5-8 суток. Широкое применение находят препараты, улучшающие кровообращение, проведение нервных импульсов и микроциркуляцию: пентоксифиллин, пирацетам. При сопутствующем НСТ головокружении назначают средства с гистаминоподобным действием, например, бетагистин. Используются медикаменты, оказывающие гипотензивное действие при наличии артериальной гипертензии, а также психотропные препараты при наличии нервно-психических расстройств.
Слухопротезирование. Показано при умеренной и тяжелой степени утраты слуха. Применяются заушные, внутриушные и карманные аналоговые и цифровые аппараты для моноаурального или бинаурального слухопротезирования.
Хирургическое лечение, кохлеарная имплантация. Практикуется транстимпанальное введение глюкокортикоидных гормонов в барабанную полость. Оперативные вмешательства проводятся при опухолях задней черепной ямки для уменьшения выраженности некоторых симптомов, сопровождающих вестибулярные расстройства. Кохлеарная имплантация выполняется при полном отсутствии слуха при условии сохранности функции слухового нерва.

Прогноз и профилактика

Прогноз у больных с острой нейросенсорной тугоухостью при своевременном лечении в 50% случаев относительно благоприятный. Применение слуховых аппаратов и имплантации при хронической НСТ обычно позволяет стабилизировать слух. Профилактические мероприятия по предотвращению утраты слуховой функции предусматривают исключение вредных факторов внешней среды (шума и вибрации на производстве и в быту), отказ от алкоголя и приема токсичных медикаментозных средств, предупреждение травматизма, в том числе акустических и баротравм, своевременное лечение инфекционных и соматических заболеваний.

Нейросенсорная несиндромальная тугоухость

Что такое наследственная тугоухость?

, наследуемое в семье, имеющей в предшествующих поколениях случаи тугоухости. Причиной является наследование измененных генов. Вероятно, Вы уже знаете, что гены являются носителями наследственной информации, которая определяет развитие всего живого. Все гены несут информацию, необходимую для развития целого организма из одной оплодотворенной яйцеклетки. Каждый ген в отдельности отвечает за образование определенного белка. Белки строят весь организм. Все мы получаем по две копии каждого гена: одну - от матери, другую - от отца. Таким образом, каждый человек имеет два варианта одного и того же гена. Ряд генов в организме отвечает за образование и работу органа слуха. В общей сложности таких генов не менее 100. Не удивительно, что согласно данным последних исследований более 50% всех случаев врожденной и ранней детской тугоухости связаны с наследственными причинами. Считается, что каждый восьмой житель Земли является носителем одного из генов, вызывающих рецессивную тугоухость.

Какой тип наследственной тугоухости наиболее часто встречается?

Около 75% всех случаев наследственной тугоухости относятся к рецессивным несиндромальным нарушениям слуха (РННС) или рецессивной несиндромальной тугоухости.

При рецессивном типе наследования ребенок получает от каждого из родителей один и тот же вариант гена, который вызывает данную форму нарушения слуха. «Рецессивный» ген проявляется лишь в паре с другим таким же геном и вызывает РННС. При этом родители ребенка не страдают нарушением слуха, так как они имеют нормальный вариант данного гена в паре генов, полученных от своих родителей. Тем не менее, они являются носителями гена рецессивной несиндромальной глухоты. Таким образом, у ребенка может быть нарушение слуха, тогда как его родители и все другие родственники могут иметь нормальный слух в любом возрасте.

Под несиндромальной формой понимают то, что снижение слуха не сопровождается другими признаками или заболеваниями других органов и систем, которые передавались бы по наследству вместе с тугоухостью, что имеет место при синдромальных формах. Например, синдром Пендреда - самый частый синдромальный вариант тугоухости - рецессивное заболевание, характеризующееся сочетанием нарушения слуха с формированием эутиреоидного зоба. Зоб формируется в подростковом возрасте и позже, поэтому у детей дифференциальная диагностика синдрома Пендреда и несиндромальной рецессивной тугоухости крайне трудна.

Аутосомно-доминантные формы несиндромальной тугоухости встречаются относительно редко, и составляют не более 25% всей несиндромальной глухоты. При доминантных формах достаточно одной измененной копии гена для того, чтобы заболевание проявилось. В таких случаях, как правило, у ребенка с тугоухостью болен один из родителей, однако возможно и возникновение новой мутации.

Каким образом ребенок получает РННС?

Итак, каждый из нас получает половину наших генов от отца и другую половину от матери. Какой ген из родительской пары генов мы получаем - явление чисто случайное.

Время от времени воздействие каких-либо факторов может вызывать изменение гена. Генетики называют это изменение мутацией. Многие люди и не подозревают о том, что они являются носителями измененных генов. Данные изменения, однажды возникнув, передаются по наследству из поколения в поколение. Большинство мутаций не влияют на состояние организма, но иногда некоторые из них в силу ряда причин проявляют свое действие. Одной из причин является встреча двух носителей одного и того же измененного гена. Они могут стать родителями ребенка с рецессивной несиндромальной глухотой. Этот ребенок получает измененный ген от каждого из родителей и, таким образом, будет иметь две копии измененного гена. Только в данном случае из-за отсутствия нормального варианта гена мутация проявляет свое действие. Для этих родителей риск рождения ребенка с врожденной несиндромальной глухотой составляет 25%. Как правило, степень потери слуха изначально достаточна для коррекции и обучения. Дети с нормальным слухом в данном браке могут родиться в 75% случаев, причем часть детей могут иметь здоровый генотип (25%) и им в будущем ничто не угрожает, а другие, как и их родители, являются носителями измененного гена (50%) и для них ситуация может повториться.

Брак двух слышащих родителей, носителей измененного гена

Самым значимым для развития тугоухости оказался ген коннексина-26 (GJB2). Только одно изменение в этом гене, которое обозначается как мутация 35delG, отвечает за 51% всех случаев врожденной и ранней детской тугоухости. Известны и другие изменения в этом гене. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в нашей стране каждый 20 житель является носителем мутации 35delG. Поэтому, как это ни печально, вероятность встречи носителей измененного гена достаточно высока.

Какая польза ожидается от идентификации генов, приводящих к РННС?

Это возможность точного определения причин нарушения слуха. Генетический анализ позволяет сделать правильный прогноз повторения заболевания в семье, а также оценить вероятность рождения детей с нарушением слуха в семьях родственников. Раннее выявление генетического дефекта помогает своевременно выбрать правильную тактику лечения и реабилитации ребенка с нарушением слуха, позволит уберечь его от приема ненужных лекарств.

Даже здоровый человек может узнать свой генотип, так как он может оказаться носителем гена тугоухости (с вероятностью 1/20). Исследование на носительство гена тугоухости особенно актуально для лиц, имеющих родственников с нарушением слуха, а также супругов, состоящих в близкородственном браке.

Для семейной пары, в которой оба являются носителями мутации в гене тугоухости (вне зависимости от того, есть ли у них уже ребенок с нарушением слуха или нет) есть возможность проведения пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики заболевания у плода на раннем сроке беременности (9-12 недель).

Каким образом проводится поиск генов, приводящих к РННС?

Более половины случаев врожденной РННС обусловлено гомозиготными и компаунд-гетерозиготными рецессивными мутациями в гене GJB2 (тугоухость генетического типа DFNB1: OMIM 220290 ). Частота данного генетического типа тугоухости - 1 : 1000 новорожденных. Некоторые редкие специфические мутации в гене GJB2 проявляют доминантно-негативный эффект и в гетерозиготном состоянии приводят к аутосомно-доминантной несиндромальной тугоухости (DFNA3A: OMIM 601544 ) или синдромам кератита-ихтиоза-глухоты (OMIM 148210 ), Фовинкеля (OMIM 124500 ), Барта-Памфри (OMIM 149200 ), ладонно-подошвенной кератодермия с глухотой (OMIM 148350) . В Центре Молекулярной Генетики проводится определение наличия у пациента мутаций в гене GJB2. Данное исследование включает поиск 8 наиболее часто встречающихся мутаций в гене GJB2 (c.35delG, c.-23+1G>A (IVS1+1G>A), c.101T>C (p.Met34Thr), c.313_326del14, c.235delC, c.167delT, c.358_360delGAG (p.Glu120del) и del(GJB2-D13S175)), составляющих 95% от общего числа хромосом с мутацией в гене GJB2, методом аллельспецифичной MLPA; а также поиск мутаций в гене GJB2 методом секвенирования последовательности мРНК (экзоны 1 и 2) и экзон-интронных соединений гена. Применяемый подход позволяет выявлять более 99% мутаций в гене GJB2. При необходимости проводится поиск протяженной делеции 309-kb del (del(GJB6)-D13S1830) в локусе DFBN1.

У пациентов с ННС без мутаций в гене GJB2 наблюдаются мутации в других генах: описано еще более 100 генов, ответственных за ННС. В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций 32 наиболее частых генетических форм ННС и маскирующихся под них синдромов у пациентов без мутаций в гене GJB2 методом секвенирования панели 32 генов, представленных в Таблице.

Читайте также: