Диагностика поражений головного мозга при наследственном нарушении обмена веществ

Обновлено: 28.11.2022

Наследственные заболевания — обширная и разнородная группа патологий, сопровождающаяся повреждениями центральной или периферической нервной системы. Поражаться могут головной или спинной мозг, а также периферические нервные волокна, мышцы и соединения между ними.

Генодиагностика наследственных заболеваний нервной системы

наследственные заболевания нервной системы

Прежняя классификация наследственных заболеваний была основана на клинических симптомах и патофизиологических особенностях нервной системы. Однако их огромное многообразие, изменчивость и схожесть не позволяли характеризовать различные нозологические формы.

В процессе реализации программы «Геном человека» было проведено картирование генов, а в ряде случаев и выделены характерные мутации. Эти открытия позволили понять механизм многих наследственных заболеваний нервной системы и более точно их классифицировать. Так, например, разделение нейрофиброматоза на два типа в клинической практике подтвердилось и на генетическом уровне. Было установлено, что они обусловлены мутациями в разных генах. Миопатии Дюшена и Беккера вызываются поломкой одного и того же гена (дистрофина - DMD), что свидетельствует об их родственном происхождении.

При других заболеваниях сходные симптомы могут быть вызваны мутациями в разных генах, находящихся даже на разных хромосомах, как например при наследственных липофусцинозах. В то же время различные поломки в одном и том же гене могут приводить к развитию совершенно разных патологий. Примером может служить Х-сцепленная семейная спастическая параплегия и Х-сцепленная врожденная гидроцефалия. Обе эти патологии возникают в результате мутации гена, кодирующего белок L1CAM.

Классификация наследственных заболеваний нервной системы

Классификация наследственных заболеваний нервной системы обширна. Основные разделы:

  1. Дегенеративные наследственные заболевания нервной системы. Сюда относят 4 подкласса патологий: поражение мозжечка и его связей, пирамидальных путей, подкорковых ганглиев и нейроретинальные дегенерации.
  2. Наследственные нервно-мышечные заболевания. Это самая обширная группа заболеваний нервной системы. Сюда относят спинальные и невральные амиотрофии, прогрессирующие мышечные дистрофии, миотонии, миопатические синдромы и пароксизмальные миоплегии.
  3. Нарушения обмена веществ, сопровождающиеся поражением НС. В эту категорию входят нарушения обмена аминокислот, липидов, углеводов, пигментного обмена.
  4. Болезни соединительной ткани и факоматозы. Сюда входят мукополисахаридозы, синдром Марфана и др.

Показания к генодиагностике наследственных заболеваний нервной системы

Чаще всего молекулярно-генетическая диагностика применяется для подтверждения клинического диагноза. В неясных клинических случаях она позволяет сузить круг поисков или отказаться от проведения потенциально сложных и опасных инструментальных методов исследования.

Генетическая диагностика может быть показана и внешне здоровым людям из семей с отягощенным анамнезом. В этом случае обследование позволяет определиться с дальнейшими жизненными планами. Особенно это актуально при планировании детей. Кроме того, генодиагностика позволяет снять тревогу, возникающую при подозрении на гетерозиготное носительство (когда одна из двух копий гена содержит мутацию). В медико-генетическом центре «Геномед» данный вид исследований обязательно сопровождается консультированием.

Наследственные нарушения обмена веществ

Группа болезней, в которой нормальные метаболические процессы в тканях нарушены чаще всего из-за отсутствия или недостаточности определенного фермента и, как следствие, патологического накопления веществ, обладающих токсическим действием или нарушающих способность синтеза других жизненно важных соединений.

Что дает генетическое исследование?


Завершение диагностического поиска

Точный молекулярно-генетический анализ позволяет не проводить дальнейшие диагностические исследования и спрогнозировать реабилитационный потенциал пациента.

Подбор правильного лечения

Часть заболеваний из этой группы предполагает патогенетическое лечение, позволяющее избежать или значительно замедлить прогрессирование неврологической симптоматики.

Выявление риска передачи заболевания по наследству

Благодаря генетической диагностике можно просчитать риск заболевания в последующих поколениях и избежать повторных случаев в семье.

О заболевании: причины и виды

Мутации в отдельных генах приводят к нарушению синтеза или разрушения белков, углеводов, жиров или сложных веществ. Большинство из них связаны с дефектами ферментов или транспортных белков, в результате чего происходит блок определенного метаболического пути, перестает работать определенная биохимическая реакция и в клетках накапливаются субстраты этих реакций и их производные.

Основная симптоматика проявляется в результате накопления токсичных веществ перед блоком, патологических альтернативных путей метаболизма, уменьшения продукции энергетических субстратов или, как следствие, дефицита конечных продуктов биохимической реакции после блока метаболического пути.

Почти каждое заболевание из этой группы имеет несколько форм, которые различаются по возрасту его начала, клинической выраженности и нередко по типу наследования.

Основные формы НБО

  • Нарушения обменов углеводов (например, болезни накопления гликогена)
  • Аминоацидопатии (например, фенилкетонурия)
  • Органические ацидопатии (например, алкаптонурия)
  • Нарушения окисления жирных кислот (например, глутаровая ацидемия 2 типа)
  • Лизосомные болезни (например, болезнь Гоше)
  • Порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия)
  • Нарушение пуринов и пиримидинов (например, синдром Леша-Найхана)
  • Нарушение обмена стероидов (например, врожденная гиперплазия надпочечников)
  • Пероксисомные болезни (например, синдром Цельвегера)
  • Митохондриальные болезни (например, синдром Кернса-Сейра)

Панель: описание и возможности


Исследование проводится с помощью метода высокопроизводительного секвенирования (NGS) на секвенаторе Illumina NextSeq 500 со средним покрытием не менее 70-100х. В панель «Наследственные нарушения обмена веществ» входят более 500 генов, отвечающих за развитие наследственных болезней обмена, а также за часть заболеваний со схожими клиническими проявлениями, что позволяет облегчить дифференциальный поиск и выявление причины заболевания.

Показания к проведению исследования

В большинстве случаев врожденные нарушения метаболизма проявляются в первые дни жизни. Однако они могут остаться нераспознанными в период новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет, а иногда дебютировать и во взрослом возрасте.

Врожденное нарушение обмена веществ должно рассматриваться как возможное состояние у любого ребенка с одним или более из указанных клинических проявлений:

Повышенный уровень определенных метаболитов в крови или моче (например, при исследованиях мочи на органические ацидурии или крови с помощью тандемной масс- спектрометрии)


Лейкодистрофия

Лейкодистрофия — нейродегенеративное заболевание, обусловленное наследственным нарушением обмена веществ с накоплением в головном и спинном мозге метаболитов, провоцирующих разрушение миелина. Манифестирует в основном в детском возрасте задержкой психомоторного развития, двигательными расстройствами, поражением зрительных и слуховых нервов, гидроцефалией, эпилептическими приступами. Диагностируется лейкодистрофия по данным неврологического статуса, анамнеза, генетических исследований, МРТ или КТ картины головного мозга, биохимических анализов. Лечение симптоматическое. При раннем выявлении и медленном прогрессировании возможна трансплантация пуповинной крови или костного мозга.

МКБ-10

Общие сведения

Лейкодистрофия получила свое название в связи с поражением белого вещества мозга (с греческого leukos — белый). Различают около 60 разновидностей лейкодистрофии, определяющихся видом генной аномалии и возрастом манифестации клинических проявлений. Наряду с отдельными воспалительными поражениями ЦНС (например, лейкоэнцефалитом Шильдера) лейкодистрофия относится к синдрому диффузного склероза мозга. При этом доминирующее поражение миелина сближает ее с демиелинизирующими заболеваниями (рассеянным склерозом, РЭМ и пр.), а отдельные формы можно отнести к липидозам.

К основным формам лейкодистрофии относятся метахроматическая, суданофильная, глобоидно-клеточная, дегенерация Ван-Богарта-Бертрана, болезнь Александера, вариант Галлервордена-Шпатца. Наиболее распространены первые 3 вида лейкодистрофии. Их встречаемость колеблется от 0,4 до 1 случая на 100 тыс. новорожденных. Ряд форм лейкодистрофии являются настолько редкими, что в мировой литературе по неврологии описано всего несколько сотен их клинических наблюдений. В зависимости от возрастного периода, в котором дебютирует лейкодистрофия, каждая ее форма может подразделяться на инфантильный, поздний инфантильный, ювенильный и взрослый вариант.

Причины возникновения лейкодистрофии

В своей основе каждая лейкодистрофия имеет генетическую аномалию определенного фермента. Вид аномалии и локализация генной мутации пока установлены лишь для наиболее встречающихся форм патологии. В большинстве случаев лейкодистрофия имеет аутосомно-рецессивный путь наследственной передачи, однако отдельные ее формы могут наследоваться сцеплено с полом. Кроме того, не одиноки случаи спонтанных мутаций. Генетически детерминированный энзимный дефект ведет к обменным нарушениям (чаще в метаболизме липидов) с отложением определенного метаболита в нервных структурах и отдельных соматических органах, в первую очередь в печени и почках.

Следствием метаболической аномалии является разрушение миелина оболочек нервных стволов и проводящих путей, гибель нейронов с замещением их разрастающейся глиальной тканью. Морфологически лейкодистрофия характеризуется диффузными и симметрично расположенными в полушариях головного мозга зонами гибели миелина, скоплением продуктов миелинового распада, усиленной пролиферацией глии. В отдельных нозологических вариантах лейкодистрофия имеет специфическую морфологическую картину — метахроматическое или суданофильное окрашивание продуктов миелинового распада, скопление в зонах демиелинизации глобоидных клеток и т. п.

Симптомы лейкодистрофии

В большинстве случаев лейкодистрофия дебютирует в раннем детском возрасте. Новорожденные, как правило, выглядят здоровыми. Определенный период они нормально развиваются, а затем постепенно возникают различные неврологические симптомы, отличающиеся неуклонным прогрессированием. Скорость нарастания симптомов тем выше, чем раньше манифестировала лейкодистрофия. Ведущими проявлениями выступают прогрессирующая олигофрения, ухудшение зрения, тугоухость, эписиндром, спастические парезы. Первыми симптомами лейкодистрофии могут быть атаксия, мышечно-тонические расстройства (гипо- или гипертонус, мышечные подергивания), экстрапирамидные проявления, изменения поведения. Затем возникают эпиприступы, бульбарные проявления, снижается слух и зрение, отмечается интеллектуальное снижение с постепенной утратой ранее приобретенных навыков. Сенсорные расстройства не характерны. На поздних этапах развития болезни наблюдаются параличи, выраженная олигофрения, грубое расстройство глотания, амавроз, глухота. В терминальной фазе обычно отмечается децеребрационная ригидность.

Виды лейкодистрофии

Метахроматическая лейкодистрофия в зависимости от манифестации имеет 4 варианта. Врожденный вариант дебютирует в первые 1-3 мес. жизни задержкой развития и судорожным синдромом; дети не достигают возраста 1 года. Позднедетский вариант метахроматической лейкодистрофии начинается в период от 1 до 3 лет с мышечной гипотонии и слабости, атаксии, задержки психического развития (ЗПР). Затем формируется спастическая тетраплегия, афазия, псевдобульбарный синдром. В редких случаях пациенты доживают до 10-летнего возраста. Ювенильный вариант манифестирует в 4-6 лет и длится в среднем 7 лет. Взрослый вариант дебютирует в третьей декаде жизни, иногда позднее, продолжительность жизни пациентов от начала клиники варьирует в пределах 10-20 лет.

Суданофильная лейкодистрофия наследуется сцеплено с Х-хромосомой и имеет несколько разновидностей. Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера может стартовать на 1-ом году жизни или в 3-4 года. Первым признаком является крупноразмашистый нистагм, позже возникает ЗПР, мозжечковая атаксия, гиперкинезы, парезы. Наибольшее прогрессирование происходит в возрасте до 10 лет, затем заболевание принимает замедленное течение с длительными ремиссиями. Пациенты могут жить до зрелого возраста. Адренолейкодистрофия — вариант, при котором лейкодистрофия сочетается с надпочечниковой недостаточностью. Характеризуется прогрессирующим течением с летальным исходом спустя 6-8 лет от начала клиники.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе) — липоидоз с накоплением в очагах демиелинизации галактоцереброзида и образованием больших округлых глобоидных клеток. Раннедетский вариант развивается в первом полугодии жизни с гипервозбудимости и периодической гипертермии, задерживается психомоторное развитие, нарастает тонус мышц, затем развивается спастический тетрапарез, олигофрения, эписиндром, возможен опистотонус. В годовалом возрасте наступает летальный исход. Позднедетский вариант более редкий, манифестирует ухудшением зрения.

Спонгиозная дегенерация Ван-Богарта-Бертрана характеризуется эписиндромом, гиперсомнией, выраженной гидроцефалией с увеличением размеров головы, вызывающей амавроз атрофией зрительных нервов. Резкая внутричерепная гипертензия приводит к расхождению черепных швов, регистрируемому при рентгенографии черепа. Пациенты с этой формой лейкодистрофии погибают до 3-летнего возраста.

Болезнь Александера (лейкодистрофия с волокнистой формацией) обусловлена мутацией гена, ответственного за синтез GFAP белка. В результате происходит накопление в клетках глии аномального GFAP белка, содержащего волокна Розенталя. Неонатальный вариант имеет тяжелое течение с летальным исходом к концу 1-го года. Инфантильный вариант встречается примерно в половине случаев, проявляется в первые 1-2 года жизни ЗПР, затем присоединяются спастические парезы, атаксия, гидроцефалия. Дети погибают спустя несколько лет. Ювенильная лейкодистрофия Александера дебютирует в период от 4-х до 10-летнего возраста, протекает с преимущественно стволовой симптоматикой. Продолжительность жизни колеблется в пределах 10-30 лет. Взрослый вариант отличается поздней манифестацией и относительно медленным течением в пределах 10 и более лет.

Лейкодистрофия Галлервордена-Шпатца чаще всего стартует в 10-летнем возрасте. Проявляется дисфункцией стриопаллидарной системы, затем на фоне гиперкинезов прогрессирует тетрапарез, развивается гемералопия и пигментный ретинит, наблюдается снижение интеллекта, возникают эпиприступы.

Диагностика лейкодистрофии

Диагностический поиск требует привлечения ряда специалистов: невролога, педиатра, медицинского генетика, для диагностики расстройств зрения и слуха — отоларинголога и офтальмолога. Важное значение имеет изучение анамнеза болезни (возраст и симптомы дебюта, последовательность развития клиники) и семейного анамнеза (наличие лейкодистрофии у родственников). Нейросонография через родничок и эхо-энцефалография у пациентов более старшего возраста, как правило, выявляет повышение интракраниального давления. Лейкодистрофия сопровождается существенным увеличением концентрации белка, обусловленным разрушением церебральных клеток, что определяется при исследовании цереброспинальной жидкости.

С целью диагностики вида метаболической аномалии проводится целый ряд биохимических тестов с определением уровня ферментов и накапливающихся метаболитов. Очаги демиелинизации хорошо визуализируются при помощи МРТ, могут быть обнаружены и на КТ головного мозга. Обычно демиелинизация видна на МРТ головного мозга еще до клинической манифестации лейкодистрофии. Благодаря развитию генетики, лейкодистрофия имеет разработанную ДНК-диагностику, а отдельные ее формы (метахроматическая, адренолейкодистрофия, глобоидно-клеточная) — возможность пренатального диагностирования.

Лечение лейкодистрофии

На сегодняшний день лейкодистрофия не имеет эффективных способов терапии, позволяющих купировать прогрессирование симптомов. Проводится симптоматическое лечение — в основном дегидратационная и антиконвульсантная терапия. Единственным методом, способным увеличить продолжительность жизни пациентов с лейкодистрофией и улучшить качество их жизни, является трансплантация пуповинной крови или пересадка костного мозга. Трансплантация приводит к нормализации метаболизма. Однако этот процесс занимает длительное время (от 12 до 24 мес.), в течение которого продолжается прогрессирование лейкодистрофии. Поэтому зачастую тяжелая инвалидизация или гибель пациента наступает даже после успешной трансплантации.

Следует подчеркнуть, что трансплантация никак не влияет на уже развившийся неврологический дефицит, она лишь позволяет приостановить его дальнейшее прогрессирование. В связи с тем, что эффект такого лечения наступает спустя 1-2 года, оно целесообразно в случае ранней доклинической диагностики лейкодистрофии (при соответствующей настороженности родителей рожденного ребенка в связи с наличием подобной патологии в семье) или при медленно прогрессирующем варианте течения. Кроме того, необходимо учитывать, что трансплантация связана с риском ряда серьезных осложнений, таких как отторжение, реакция «трансплантат против хозяина», развитие инфекций.

Причины , признаки и диагностика аутоиммунных заболеваний нервной системы

Аутоиммунные заболевания нервной системы могут поражать любую часть нервной системы, включая головной и спинной мозг (центральная нервная система, CNS), а также периферические нервы, нервно-мышечные соединения и скелетные мышцы (периферическая нервная система, PNS). Иммунная система эволюционировала, чтобы иметь исключительную способность защищать нас от огромного множества инфекционных агентов. Однако примерно у 4,5% людей иммунная система атакует именно органы человека, для защиты которого она предназначена. Аномальные иммунные реакции против самого себя могут привести к более чем 80 аутоиммунным заболеваниям, включая около 30 аутоиммунных заболеваний нервной системы.

Действительно, аутоиммунные расстройства центральной и периферической нервной системы, в том числе расстройства, при которых аутоантиген еще не определен представляют для врачей и исследователей особый интерес. К этим аутоиммунным расстройствам относятся демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы, такие как рассеянный склероз и оптиконейромиелит, паранеопластический и другие аутоиммунные энцефаломиелиты, аутоиммунные воспалительные миозиты и демиелинизирующие невропатии.

Генетическая предрасположенность

При рассеянном склерозе (MS) конкордантность у монозиготных близнецов составляет около 25% по сравнению с ~5% у дизиготных близнецов ; а при миастении гравис (МG) конкордантность отмечается ~35% у монозиготных близнецов по сравнению с ~5% у дизиготных близнецов, что предполагает вклад генетических факторов в этиологию заболевания. Также более высокая частота большинства аутоиммунных заболеваний у женщин [~80% всех пациентов ; оптикомиелит, NMO, 9:1; MS 3:1, раннее начало MG 3:1) указывает на важность еще плохо изученных факторов Х-хромосомы в генетической предрасположенности, хотя влияние половых гормонов на иммунный ответ также может играть важную роль.

Локус MHC вносит больший вклад в риск аутоиммунного заболевания, чем любые другие локусы. Молекулы MHCII на антигенпрезентирующих клетках захватывают пептиды и представляют их Т-клеткам. Локус MHC также является наиболее полиморфным в геноме человека с различной способностью связывать и эффективно презентировать пептиды. Такие вариации играют важную роль в различиях между людьми в их иммунном ответе на аутоантигены и являются основой для прочной связи между конкретными аллелями MHC и предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям (например, при миастении или рассеянном склерозе). Например, геометрия связывания HLA-пептида с Т-клеточным рецептором может играть решающую роль в этиологии заболевания.

Топология связывания вне центра (как было продемонстрировано с клоном Т-клеток, выделенным от пациента с MS) может позволить аутореактивным клонам Т-клеток избежать отрицательного отбора тимуса, но все же вызывать заболевание . В других примерах сильной генетической предрасположенности анти-LGI1 энцефалит показывает сильную ассоциацию HLA с аллелем DRB1 * 07:01, который несут 90% пациентов по сравнению с 13% здоровых контролей; анти-IgLON5-заболевание тесно связано с аллелем DRB1 * 10.01 . У пациентов с антителами к CASPR2 наблюдается избыточная представленность HLA-DRB1 * 11:01. MUSK-Myasthenia gravis тесно связан с гаплотипом HLADR14-DQ5 и MG с ранним началом анти-AChR с HLA-B * 8:01 и MG с поздним началом с HLA DRB1 * 15:01.

Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили сотни полиморфизмов одиночных нуклеотидов (SNP; вариации в геноме на уровне отдельных нуклеотидов), которые увеличивают риск развития аутоиммунного заболевания в небольшой или умеренной степени. Многие из этих SNP находятся в некодирующих областях генома, и молекулярные и клеточные последствия этих тонких вариаций сложны и в значительной степени не определены. Но известно, что SNPs риска аутоиммунных заболеваний кластеризуются в генах в ключевых иммунологических путях. Вот несколько примеров того, как наследственные генетические вариации могут предрасполагать людей к аутоиммунным заболеваниям: (1) недавнее исследование последовательности всего генома показало, что делеция гена компонента комплемента C4A в области MHC класса III повышает риск NMO, а также SLE; ; (2) Передача сигналов рецептора интерлейкина-2 (IL2R) необходима для оптимальной стабильности и функционирования иммуносупрессивных T reg - клеток. Полиморфизмы в генах этого пути, таких как локус IL2R, приводят к снижению чувствительности к IL2 и повышенной восприимчивости к рассеянному склерозу: (3) Нуклеотидные вариации в промоторе гена мышечного ацетилхолинового рецептора (AChR), связанные с ранним началом миастении, предотвращают связывание интерферона-8, что приводит к снижению экспрессии гена AChR в мозговых клетках тимуса. Это может повышать порог и нарушать клональную делецию аутореактивных Т-клеток AChR в тимусе; (4) Редкие полиморфизмы в кодирующих последовательностях генов, важных для иммунитета (например, в перфорине, важном для цитотоксичности лимфоцитов, опосредованной гранзимами), повышают риск рассеянного склероза.

Факторы, которые могут спровоцировать аутоиммунное заболевание

Эпидемиологические и клинические данные, хотя и не до конца изученные, свидетельствуют о том, что аутоиммунные заболевания могут быть вызваны инфекциями . Было высказано предположение, что при MS пожизненная инфекция VEB или CMV создает пул аутореактивных Т-клеток памяти, которые могут реактивироваться при воздействии антигенов, высвобождаемых после повреждения ЦНС . Точно так же высокие показатели предшествующей инфекции были отмечены до заболевания, связанного с MOG-антителами. Молекулярная мимикрия между аутоантигенами хозяина и микробными антигенами является ведущей гипотезой, объясняющей эту связь . Циркулирующие аутореактивные Т-клетки с низкой авидностью, которые могут иметь необычные конформации связывания с собственным MHC и не вызывать патологии, могут активироваться перекрестной реакцией с высокоаффинными или высококонцентрированными патогенными пептидами, полученными из инфекционных агентов. Перекрестная реактивность вероятна, поскольку один рецептор Т-клеток может распознавать широкий спектр различных эпитопов (дегенерация TCR) и, что важно, потому что порог активации периферических Т-клеток ниже, чем порог отрицательной селекции в тимусе .

Классически молекулярная мимикрия постулировалась на основе общих эпитопов между стрептококками группы А и сердечными гликопротеинами, приводящими к ревматической лихорадке. В отношении нервной системы были приведены убедительные доказательства развития синдрома Гийена-Барре (GBS) после инфекции Campylobacter jejuni. Антитела против липоолигосахаридных антигенов клеточной стенки C. jejuni перекрестно реагируют с ганглиозидами (почти идентичными собственными антигенами), которые являются основными составляющими мембраны нервных клеток. Животная модель на кроликах, у которых иммунизация липоолигосахаридом C. jejuni приводит к нейропатии, подобной GBS, подтверждает эту гипотезу . Однако важно отметить, что C. jejuniу инфицированных людей развиваются перекрестно-реактивные антитела и синдром Гийена-Барре , что поднимает вопросы о более широкой значимости модели молекулярной мимикрии как причины аутоиммунных заболеваний.

С другой стороны, первичное повреждение ткани ЦНС (например, после энцефалита простого герпеса, который, как известно, вызывает энцефалит NMDA) может привести к высвобождению и экспорту аутоантигенов, которые дренируются в ЦНС, дренируя глубокие шейные лимфоузлы. Открытие лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке, дренирующихся в шейные лимфатические узлы, указало на путь, по которому антигены ЦНС могут достигать периферических иммунных тканей. В подтверждение этого при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE) миелиновые антигены, связанные с дендритными клетками, были обнаружены в шейных лимфатических узлах нечеловеческих приматов . В этой модели при представлении антигенов ЦНС покоящимся аутореактивным лимфоцитам в ЦНС, дренирующих лимфатические узлы, Т- или В-клетки могут быть активированы. Затем активированные CD4 + Т-клетки могут помочь активировать наивные В-клетки, а также продуцировать большое количество цитокинов, таких как интерферон λ и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), которые способствуют локальному воспалению и нарушению целостности гематоэнцефалического барьера. Активированные В-клетки памяти, мигрирующие обратно в ЦНС, могут подвергаться антиген-зависимому созреванию аффинности (возможно, в эктопических третичных лимфоидных структурах мозговых оболочек, как это было описано при MS и NMOSD) и дифференцироваться в антителопродуцирующие плазматические клетки, что объясняет наблюдаемый интратекальный синтез аутоантител.

Кроме того, накопление соматических точечных мутаций в вариабельном (V) гене иммуноглобулина В-клеток, пролиферирующих в ответ на патогены, обеспечивает основу для необычайного разнообразия антител и созревания аффинности в ответ на чужеродные антигены. Генеалогический анализ антител, секретируемых антиген-специфическими клонами В-клеток пациентов с аутоиммунными заболеваниями, показал, что немутировавшие общие предки аутоантител (например, к аутоантигену десмоглеину 3 при пузырчатке) или к ядерным аутоантигенам при SLE не связываются с соответствующим аутоантигеном. Таким образом, соматические мутации в генах иммуноглобулина (V) в клонах В-клеток, пролиферирующие в ответ на инфекцию, генерируя огромное разнообразие антител, могут случайным образом и непреднамеренно генерировать антитела, которые иногда связываются и перекрестно реагируют с собственными антигенами, даже в отсутствие структурной молекулярной мимикрии с патогенными антигенами. Это может быть еще одним механизмом нарушения аутотолерантности.

Другой механизм, который следует учитывать, является вторичным по отношению к присутствию естественных аутоантител, обнаруживаемых у людей даже без предшествующего антигенного опыта. Сыворотки здоровых людей содержат огромное количество таких антител, которые полиреактивны и с низким сродством связываются с различными собственными и чужеродными антигенами. Хронически реагируя с собственными антигенами, аутореактивные В-клетки перестают реагировать на них (анергия), но предполагается, что они могут быть восприимчивы к активации при инфекции или повреждении тканей, что приводит к выработке высокоаффинных антител и аутоиммунным заболеваниям

Микробиота

Микробиота представляет собой экосистему из триллионов микроорганизмов, обитающих на слизистых оболочках и коже в благотворном сосуществовании с хозяином. Недавно была обнаружена удивительная связь между нарушенной микробиотой кишечника и аутоиммунитетом головного мозга . Это было основано на обнаружении того, что стерильные мыши были устойчивы к развитию EAE (классическая животная модель рассеянного склероза), но восприимчивость к EAE восстанавливалась у мышей, подвергшихся воздействию комменсальных бактерий. Кроме того, было показано, что фекальные трансплантаты от пациентов с рассеянным склерозом стерильным мышам приводят к более высокой частоте или тяжести EAE . Другое недавнее исследование антигенной реактивности CD4 +Клон Т-клеток, выделенный из ткани головного мозга пациента с рассеянным склерозом, показал реакцию на вездесущий аутоантиген гуанозиндифосфат (ГДФ)-L-фукозасинтетазу, эволюционно законсервированный фермент, также используемый кишечной микробиотой . Сорок процентов клонов Т-клеток, выделенных из спинномозговой жидкости больных MS, реагировали на этот антиген и, что особенно важно, также на миелин. Таким образом, согласно этой гипотезе, CD4 + Т-клетки могут активироваться в кишечнике против микробной кишечной GDP-L-фукозосинтетазы, перемещаться в ЦНС и перекрестно реагировать с миелином или другими антигенами ЦНС, что приводит к заболеванию . Точно так же в другом исследовании модели аутоиммунного увеита на мышах было показано, что незнакомый антиген из симбиотических кишечных микробов может активировать специфичные для глаза аутореактивные Т-клетки, что приводит к аутоиммунному увеиту.

Распространение эпитопа

Альтернативным объяснением описанного выше открытия может быть то, что после начального воспаления ЦНС, вызванного специфическим аутоантигеном ЦНС, повреждение ЦНС приводит к высвобождению криптических антигенов, которые провоцируют вторичный ответ CD4 + Т -клеток Аналогичным образом, олигоклональные полосы иммуноглобулина спинномозговой жидкости, продуцируемые клонально размноженными В-клетками спинномозговой жидкости, предполагают интратекальный синтез антител и являются отличительной чертой рассеянного склероза. Антигенную мишень этих антител в ЦНС давно искали для выяснения патогенеза MS. Однако недавнее исследование, основанное на сопоставлении специфичных для пациента олигоклональных пептидов ЦСЖ с транскриптомом специфичного для пациента иммуноглобулина, полученного из В-клеток ЦСЖ, показало, что ответ В-клеток при MS является гетерогенным и неспецифическим и направлен против вездесущих внутриклеточных аутоантигенов. ( высвобождается во время разрушения ткани, что подразумевает демаскировку криптических эпитопов и каскадное воспалительное повреждение).

Опухоли

Эктопическая экспрессия нейральных белков (онконевральных антигенов) при раке может вызвать аберрантную аутоиммунную реакцию, направленную против нервной системы (паранеопластические расстройства). Например, при тератоме яичника (связанной с NMDA-энцефалитом) сама опухоль содержит зрелую или незрелую нервную ткань. Антигены, высвобождаемые умирающими опухолевыми клетками, могут поглощаться, обрабатываться и презентироваться антигенпрезентирующими клетками в регионарных лимфатических узлах для активации Т-клеток. Кроме того, эктопические зародышевые центры были описаны в тератомах яичников у некоторых пациентов с NMDAR-энцефалитом. Они могут быть источником продолжающегося производства аутоантител.

Витамин D

Помимо своей роли в гомеостазе кальция, витамин D играет важную иммуномодулирующую, противовоспалительную и антиоксидантную роль . Несколько исследований показывают, что витамин D оказывает влияние на иммунную систему, подавляя пролиферацию В-клеток и выработку антител, а также уменьшая пролиферацию Т-клеток, дифференцировку Th1 и Th17, увеличивая количество Treg-клеток и уменьшая секрецию провоспалительных цитокинов.

Витамин D в основном вырабатывается в коже после воздействия ультрафиолетового света, а гиповитаминоз D был связан с уменьшением воздействия солнечного света в северных широтах, где MS более распространен, что вызывает интерес к изучению уровней витамина D при MS. Однако эти исследования дали противоречивые результаты. Сообщалось, что уровни витамина D коррелируют со снижением заболеваемости рассеянным склерозом , а также сообщалось, что более низкие уровни повышают восприимчивость к развитию рассеянного склероза у детей . Другие исследования, однако, не показали различий в уровне витамина D между пациентами и контрольной группой , а Кокрановский обзор пришел к выводу об отсутствии пользы от приема витамина D в снижении рецидивов, инвалидности или поражений на МРТ у пациентов с MS Роль витамина D в аутоиммунных заболеваниях нервной системы является предметом продолжающихся исследований.

Аутоиммунные заболевания нервной системы с антигенами внутриклеточной и нейрональной клеточной поверхности

Аутоиммунные заболевания нервной системы могут иметь: (1) Аутоантитела, направленные против внутриклеточных нейрональных антигенов (классические паранеопластические расстройства). Наличие этих антител (таких как анти-Hu, ant-Ri и анти-Ma) почти всегда связано с наличием основного злокачественного новообразования. Считается, что эти расстройства вызваны неправильным иммунным ответом, направленным против опухолевых белков (онконевральных антигенов), которые также экспрессируются нейронами. Но аутоантитела, которые аберрантно направлены против внутриклеточных нейрональных антигенов, как было показано в исследованиях живых культивируемых нейронов, не достигают своих внутриклеточных мишеней и сами по себе не являются патогенными. Однако они полезны в качестве биомаркеров для этих паранеопластических расстройств, которые вызваны в основном патологией, опосредованной Т-клетками. Это подтверждается материалом вскрытия, который показывает обширную инфильтрацию нейронов цитотоксическими Т-клетками, вызывая дегенерацию с помощью механизмов, опосредованных перфорином и гранзимом В (2) Аутоантитела могут быть направлены против поверхности нейронов и белков синаптических рецепторов . Ассоциация с раком при этих заболеваниях встречается реже (за исключением ГАМК - В -Р и AMPAR-энцефалита, где ассоциация с раком встречается чаще). Было показано, что несколько недавно описанных энцефалитов (таких как энцефалит NMDAR, LGI1 и CASPR2) являются вторичными по отношению к патогенному эффекту аутоантител, связывающихся с внеклеточными эпитопами белков клеточной поверхности нейронов. Эффективна иммунотерапия для устранения или нейтрализации действия этих патогенных аутоантител. Точно так же аутоантитела к белкам клеточной поверхности в нервно-мышечном соединении (ацетилхолиновые рецепторы и потенциалзависимые кальциевые каналы) являются патогенными и приводят к миастении или синдрому Итона-Ламберта. Было показано, что иммунотерапия эффективна при этих заболеваниях.

В дополнение к этим двум категориям (внутриклеточная экспрессия или антигенная экспрессия на клеточной поверхности) более сложный характер экспрессии иллюстрирует декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD) - внутриклеточный фермент, физиологическая функция которого заключается в декарбоксилировании глутамата до гамма-аминомасляной кислоты (GABA) - тормозной трансмиттер в нейронах. GAD 65 способен связываться с плазматической мембраной и проникать во внеклеточное пространство. Таким образом, эпитопы GAD65, а также амфифизин могут подвергаться воздействию антител во время синаптического слияния и обратного захвата. Высокие титры анти-GAD65 были связаны с нарушениями спектра ригидности, мозжечковой атаксией и лимбическим энцефалитом.

Симптомы аутоиммунных заболеваний нервной системы

Проявления аутоиммунного энцефалита могут быть сходны с энцефалитом, вторичным по отношению к инфекциям. На энцефалит указывают острые или подострые симптомы сниженного или измененного уровня сознания, вялости, краткосрочной потери памяти, изменений личности, таких как апатия, раздражительность, возбуждение и обычно судороги.

Следующие признаки (развивающиеся в течение нескольких дней или недель, а не лет), обычно у пациентов с подозрением на энцефалит, должны стать поводом для рассмотрения аутоиммунных причин:

Читайте также: