Цитокины в лечении нарушений образования и созревания нейтрофилов - эффективность

Обновлено: 24.04.2024

Нейтропения - это патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня нейтрофилов ниже 1500 в 1 мкл периферической крови. Причинами могут выступать различные бактериальные и вирусные инфекции, аутоиммунные расстройства, прием лекарств. Уровень нейтрофилов исследуется при общем анализе крови. Для коррекции данной патологии проводится терапия основного заболевания. При тяжелых нейтропениях применяются лекарственные препараты, стимулирующие костномозговое образование лейкоцитов.

Классификация

По происхождению различают следующие нейтропении:

Наследственные - генетически обусловленные патологии, характеризующиеся дефектом образования гранулоцитов в клетках костного мозга.
Приобретенные - развиваются вторично на фоне различных заболеваний (инфекционных, аутоиммунных и пр.).

Выделяют следующие основные патогенетические механизмы развития нейтропений:

Усиленное разрушение нейтрофилов. Деструкция нейтрофильных гранулоцитов может быть обусловлена действием аутоантител, бактериальных токсинов, гаптенов и т.д.
Нарушение гемопоэза. Возникновение нейтропении обусловлено поражением кроветворных клеток радиацией, миелотоксичными препаратами или неэффективным лейкопоэзом из-за нарушения митоза, созревания нейтрофилов.
Перераспределение (псевдонейтропения). Изменение соотношения между пристеночным (маргинальным) и циркулирующим пулом, т.е. когда происходит смещение преимущественного числа гранулоцитов к стенке кровеносных сосудов. Наблюдается при шоковых состояниях, спленомегалии.

Отдельной разновидностью нейтропении считается агранулоцитоз - снижение количества нейтрофильных гранулоцитов менее 500/ мкл при одновременном снижении общего числа лейкоцитов ниже 1000/мкл. Наиболее часто агранулоцитоз встречается при онкогематологических заболеваниях, а также вследствие длительного приема миелотоксичных лекарственных средств.

Причины нейтропении

Инфекции

Особенно часто встречаются при генерализованных бактериальных инфекциях (сепсис, менингококцемия, сыпной тиф) или тяжелом течении вирусных инфекций (грипп, инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит). Механизм снижения уровня нейтрофилов может быть различным - разрушительное действие бактериальных токсинов на гранулоциты, подавление их образования в костном мозге, их интенсивная потеря с экссудацией и пр.

Для бактериальных инфекций, особенно кокковой этиологии, типична «вторичная нейтропения истощения» после длительной нейтрофилии. Скорость и степень падения числа нейтрофилов соответствует тяжести инфекционного процесса. Уровень нейтрофилов постепенно возвращается к норме после элиминации возбудителя. Нейтропения в некоторых случаях является маркером неблагоприятного исхода.

Прием лекарственных средств

Одной из самых распространенных причин нейтропении выступает прием медикаментов. Существует 2 основных механизма развития данной патологии - токсический и иммунный (гаптеновый). При нейтропении токсического происхождения ЛС оказывает угнетающее действие на стволовые клетки костного мозга. При иммунном механизме ЛС связывается с гранулоцитами периферической крови, в результате чего образуется аутоантиген, к которому начинают вырабатываться аутоантитела.

Принципиальное отличие заключается в том, что в случае токсического варианта нейтропения имеет дозозависимый характер, т.е. необходим длительный прием ЛС в больших дозах, а при гаптеновом механизме нейтропения возникает как идиосинкразическая реакция (может развиться даже при первом приеме лекарства).

Лекарственные препараты, способные вызвать гаптеновую нейтропению:

Нестероидные противовоспалительные средства: анальгин, пиразолон, амидопирин.
Антиаритмические средства: хинидин.
Сахароснижающие препараты: производные сульфонилмочевины (хлорпропамид).
Антибиотики группы пенициллинов, цефалоспоринов.
Противотуберкулезные средства: изониазид.
Тиреостатические средства: пропилтиоурацил, мерказолил.
Синтетические противомалярийные препараты: гидроксихлорохин.

ЛС, вызывающие токсическую нейтропению:

Противоопухолевые средства (цитостатики): алкилирующие агенты (хлорамбуцил), антиметаболиты (метотрексат).
Противовирусные препараты: синтетические аналоги нуклеозидов (ганцикловир), ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин).
Сульфаниламиды: сульфапиразон.
Антибиотики: левомицетин.
Психотропные средства: нейролептики (фенотиазин).

Аутоиммунные заболевания

Нейтропения при аутоиммунных заболеваниях чаще всего обусловлена выработкой аутоантител, разрушающих белые клетки крови. Также есть более редкий механизм развития нейтропении при этих заболеваниях. В норме на поверхности иммунных клеток расположены специальные белки (CD55, CD59), которые защищают их от цитолиза. При возникновении аутоиммунной патологии происходит снижение количества данных белков, что приводит к усиленной деструкции лейкоцитов, главным образом нейтрофилов и лимфоцитов.

Поэтому очень часто при аутоиммунных патологиях уменьшение числа нейтрофилов протекает совместно с лимфопенией. Нейтропения развивается медленно, в течение нескольких месяцев, ее уровень коррелирует с активностью заболевания, и может сохраняться некоторое время после лечения и наступления ремиссии.

Заболевания суставов. Ревматоидный артрит, синдром Фелти.
Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы). СКВ, сухой кератоконъюнктивит Шегрена.
Системные васкулиты.Узелковый полиартериит, гигантоклеточный артериит (болезнь Хортона), неспецифический аортоартериит Такаясу.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона.

Наследственные формы нейтропений

В эту группу заболеваний входят нейтропении, обусловленные мутациями генов, которые кодируют образование белков, регулирующих процессы костномозгового созревания или дифференцировки гранулоцитов, например, нейтрофильной эластазы или колониестимулирующего фактора роста.

Данные заболевания встречаются достаточно редко. Часть из них имеет доброкачественное течение (циклическая нейтропения, первичная иммунная нейтропения, синдром Генслена). Помимо незначительного снижения числа нейтрофилов других клинико-лабораторных отклонений не наблюдается.

Другие патологии, такие как болезнь Костмана, первичные иммунодефициты, синдром Чедиака-Хегаси, имеют очень тяжелое течение, зачастую уже в раннем детском возрасте приводящее к летальным исходам от присоединения вторичных инфекций. Уровень нейтрофилов крайне низкий, нередко вплоть до агранулоцитоза.

Лучевая болезнь

Ионизирующее излучение оказывает выраженное угнетающее влияние на органы, имеющие большую частоту клеточного обновления. К таким органам главным образом относится костный мозг. Действуя на ключевые фазы митоза, радиационное излучение подавляет созревание форменных элементов крови из стволовых клеток. Это приводит к панцитопении, т.е. падению числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов.

Уровень нейтрофилов начинает снижаться одним из первых, причем скорость и интенсивность развития нейтропении определяется дозой облучения - при острой лучевой болезни это происходит за несколько дней, при хронической - за несколько месяцев.

Нейтропения, как и панцитопения, сохраняется до тех пор, пока не будет проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Болезни крови

Заболевания крови также часто сопровождаются нейтропенией. Патогенез ее возникновения может быть разным - замещение гемопоэтической ткани фиброзом, жировой инфильтрацией или атипичными злокачественными клетками, образование антител к клеткам крови и пр.

Онкогематологические заболевания (лейкозы). В около 20% случаев острых лейкозов на ранних этапах болезни наблюдается нейтропения (алейкемическая форма).
Гемолитические анемии. У части больных с аутоиммунными гемолитическими анемиями, анемией Минковского-Шоффара, гемоглобинопатиях, в межприступный период в крови отмечается нейтропения, которая в стадии криза сменяется нейтрофилией.
Дизэритропоэтические анемии. При наследственных и приобретенных апластических анемиях нейтропения наблюдается на фоне панцитопении. Отличительной особенностью апластических анемий является сочетание нейтропении с относительным лимфоцитозом.

Диагностика

При обнаружении в анализах крови нейтропении необходимо обратиться к врачу-терапевту для выяснения причины. На приеме врач уточняет, какие лекарственные препараты принимает пациент, состоит ли на учете по поводу хронического заболевания. Важную информацию может дать анамнез жизни больного, например, если человек с раннего детства страдает частыми рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы, врач может заподозрить наследственную форму нейтропении. Назначаются дополнительные исследования, включающие:

Общий анализ крови. При ряде заболеваний помимо нейтропении наблюдается снижение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов. Инфекции и аутоиммунные расстройства сопровождаются увеличением СОЭ. При злокачественных болезнях крови отмечается присутствие незрелых форм гранулоцитов - метамиелоцитов, миелоцитов, бластных клеток.
Общий анализ мочи. Многие аутоиммунные ревматологические патологии приводят к повреждению клубочкового аппарата почек (нефропатии), что проявляется протеинурией, лейкоцитурией, гематурией.
Иммунологические исследования. У людей с гемолитическими анемиями и гаптеновой нейтропенией, вызванной приемом ЛС, проба Кумбса дает положительный результат. При вирусных гепатитах обнаруживаются сывороточные маркеры - HBsAg, анти-HCV.
Иммунофенотипирование. Исследование периферической крови методом проточной цитометрии позволяет точно определить тип лейкоза - миелобластный, монобластный, мегакариобластный.
Генетические исследования. С помощью выявления мутаций в генах LYST HAX1, GFI1 можно точно диагностировать наследственные (первичные) формы нейтропений.
Гистологические исследования. В случае подозрения на острый лейкоз проводится морфологическое исследование костного мозга, полученного путем стернальной пункции или трепанобиопсии. Отмечается уменьшение ростков нормального кроветворения, большое число атипичных бластных клеток.

Коррекция

В зависимости от степени нейтропении, сопутствующих заболеваний и тяжести состояния больного лечение может проводиться как амбулаторно, так и в условиях стационара. В случае агранулоцитоза пациент обязательно должен быть госпитализирован. В первую очередь нужно отменить лекарственный препарат, вызвавший нейтропению, и заменить на схожий по фармакологической группе, но не имеющий такого побочного эффекта. Консервативная терапия также включает:

Антибиотики. У больных с генерализованными бактериальными инфекциями используются как минимум 2 антибактериальных препарата с широким спектром действия (пенициллины, цефалоспорины), при риккетсиозах эффективны антибиотики из группы тетрациклинов.
Противовирусные. Тяжелая форма гриппа служит показанием для назначения ингибиторов нейраминидазы. Для терапии вирусных гепатитов В и С применяют аналоги нуклеозидов, интерфероны, ингибиторы ДНК полимераз.
Противовоспалительные средства. С целью подавления аутоиммунного воспаления используют препараты гормонов коры надпочечников (глюкокортикостероиды), синтетические противомалярийные средства, производные 5-аминосалициловой кислоты.
Колониестимулирующие факторы. При выраженной нейтропении, и особенно, агранулоцитозе, показано введение миелоидных факторов роста, которые активируют процессы кроветворения в стволовых клетках.
Химиотерапия. Для каждого типа лейкоза предусмотрен специальный протокол лечения, включающий различные комбинации из химиотерапевтических препаратов и глюкокортикоидов.
Трансплантация костного мозга. В случае неэффективности применения лекарственных средств единственным методом лечения выступает пересадка стволовых клеток от индивидуально подобранного донора по HLA-системе.

Прогноз

Нейтрофилы - основные клетки иммунной защиты от различных микроорганизмов (бактерий, грибков), поэтому нейтропения значительно повышает риск инфицирования инфекционными заболеваниями и в несколько раз утяжеляет их течение. Агранулоцитоз является жизнеугрожающим состоянием, требующим немедленного проведения специфической терапии.

1. Патофизиология системы крови. Часть II. Нарушения в системе лейкоцитов/ Николаева О.В., Кучерявченко М.А., Шутова Н.А. и др. - 2016.

4. Синдромная диагностика и базисная фармакология заболеваний внутренних органов, в 2 томах. Том 2/ под рел. Г.Б. Федосеева, Ю.Д. Игнатова. - 2004.

Цитокины в лечении нарушений образования и созревания нейтрофилов - эффективность

Леднева А.В. 1 Стяжкина С.Н. 1 Черненкова М.Л. 1 Борисова Т.А. 1 Виноходова Е.М. 1 Ларин В.В. 1 Третьяков Е.В. 1

Цитокины - продуцируемые активированными клетками низкомолекулярные белково-пептидные факторы, гормоноподобные молекулы, которые осуществляют короткодистантную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, а также межсистемные взаимодействия. Цитокинотерапия нашла свое применение во многих областях клинической практики: в онкологии, хирургии, гинекологии, эндокринологии, педиатрии, ревматологии, инфектологии, фтизиатрии, пульмонологии, неврологии, офтальмологии, оториноларингологии и многих других. Среди современных иммунотропных препаратов Ронколейкин, представляющий собой рекомбинантный IL-2, и Спленопид, в составе которого комплекс природных цитокинов, являются высокоэффективными иммуномодуляторами, применяемыми при гнойно-воспалительных заболеваниях брюшной полости, малого таза, мягких тканей, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом.

1. Балаболкин М.И., Клебанова В.М Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство для врачей) : учеб. пособ. - М. : Медицина, 2002. - 751 с.

2. Бубнова Н.А., Егорова В.Н. Обобщённый опыт применения Ронколейкина® (рекомбинантного интерлейкина-2) в лечении хирургических заболеваний : пособие для врачей. - СПб. : Альтер Эго, 2010. - 80 с.

3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология : учебник для студ. мед. вузов. - Москва, 2000. - 100 с.

4. Егорова В.Н., Попович А.М. Ронколейкин. Опыт применения в хирургии и реаниматологии. - СПб. : Альтернативная полиграфия, 2004. - 48 с.

5. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология. - 1995. - № 3. - С. 30-44.

7. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов - иммуноцитокинов в клинической практике // Российский медицинский журнал. - 1997. - № 1. - С. 59-61.

8. Козлов В.К. Цитокинотерапия в комплексном лечении тяжелой хирургической и инфекционной патологии / Успехи клинической иммунологии и аллергологии / под ред. А.В. Караулова. - М. : Изд. регион. отд. РАЕН, 2002. - Т. 3. - С. 242-262.

9. Мясников А.Н. [и др.]. Рекомбинантная плазмидная ДНК pJDB(MSIL), обеспечивающая синтез интерлейкина-2 человека в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae, способ ее получения и штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae - продуцент интерлейкина-2 человека : Патент РФ SU N 1770359, 24.03.92.

10. Наумов А.В. Особенности секреции цитокинов у больных с ограниченными гнойно-воспалительными жидкостными скоплениями брюшной полости // Трудный пациент. - 2009. - Т. 1. - № 1. - С. 44-46.

11. Николаева З.К., Егорова В.Н., Козлов В.К Ронколейкин - рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность : пособие для врачей. - СПб. : Изд. С.-Пб. ун-та, 2002. - 40 с.

12. Основы клинической цитокинотерапии : учебное пособие / под. ред. В.А. Ситникова, С.Н. Стяжкиной. - Ижевск, 1998. - 68 с.

13. Останин А.А., Черных Е.Р. Цитокинотерапия Ронколейкином® в комплексном лечении и профилактике хирургических инфекций : пособие для врачей. - СПб. : Альтер Эго, 2009. - 56 с.

14. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний // Иммунология. - 2002. - № 4. - С. 243-247.

15. Толстой А.Д., Шеянов Д.С., Захарова Е.В Острый панкреатит как иммунологическая проблема // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - № 2. - С. 51-52.

16. Черний В.И. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики // Справочник специалиста. - 2008. - № 12 (248).

История изучения цитокинов началась в 40-е годы ХХ века. Именно тогда были описаны первые эффекты кахектина - фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение веса тела. В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (ФНО). Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60-70 годам, связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Т-клеточного ростового фактора [Morgan, 1976], известного теперь как ИЛ-2, и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов [6]. Цитокины - продуцируемые активированными клетками низкомолекулярные белково-пептидные факторы, которые осуществляют короткодистантную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, а также межсистемные взаимодействия. Цитокины определяют выживаемость, стимуляцию или угнетение роста клеток, их дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз [12; 14; 16]. Цитокины - это гормоноподобные молекулы. Действие их происходит через высокоаффинные, высокоспецифические рецепторы на мембране клетки-мишени. Цитокины являются полипептидами, часто гликозилированными, с молекулярной массой от 8 до 80 кД. Их действие на клетки осуществляется следующими путями: аутокринно - на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно - на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно - дистанционно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в циркуляцию [12; 16].

В зависимости от того, какие клетки иммунной системы преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Цитокины можно разделить на несколько «семейств»: интерлейкины (в настоящее время известно 23 интерлейкина: IL-1 - IL-23), интерфероны (α,β,ω - I тип; γ - II тип), опухоленекротизирующие факторы (TNFα, LIGHT, CD27-ligand и др.) трансформирующие факторы роста, хемокины (CC, CXC, (IL-8), CX3C, C), факторы роста и дифференцировки T- и B-лимфоцитов (Th1, IL-2, IL-15, IL-21,TNF; дифференцирующие факторы: IL-9, IL-12, IL-18; B-клеточные факторы: IL-6, IL-20, IL-14 и др.), факторы роста гемопоэтических клеток, CSF (эритропоэтин, тромбопоэтин, IL-11, IL-7, Kit-ligand и др.) [12; 16].

Условно выделяют четыре группы цитокинов иммунной системы [16]:

- гемопоэтические факторы (колониестимулирующие факторы, IL-3, IL-7, эритропоэтин) - стимуляторы роста и созревания незрелых кроветворных клеток;

- регуляторы естественного (врожденного, неинфекционного) иммунитета (IFN-β и -α, IL-1 и IL-6, TNF-α, хемокины IL-8, MCP-1, RANTES и др.). Они участвуют в неспецифической защите организма от бактериальных и вирусных инфекций. Их основные мишени - клетки-макрофаги и гранулоциты;

- цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (IL-2, IL-4, трансформирующий фактор роста - TGF-β и др.). Они участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов;

- цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (IFN-γ, лимфотоксин, IL-5, IL-10 и др.). Они активируют неспецифические эффекторные клетки - цитотоксические макрофаги и естественные киллеры.

Предпосылками к клиническому применению цитокинов явились картирование их генов, фармакологический синтез, определение клеток-продуцентов и клеток-мишеней, установление их участия в физиологических и патофизиологических процессах организма.

В настоящее время в современной клинике применение цитокинов видится в трех направлениях: с диагностической целью, в лечении многих заболеваний человека (цитокинотерапия) и с целью профилактики [7; 12].

Цитокинотерапия нашла свое применение во многих областях клинической практики: в онкологии, хирургии, гинекологии, эндокринологии, педиатрии, ревматологии, инфектологии, фтизиатрии, пульмонологии, неврологии, офтальмологии, оториноларингологии и многих других. Один из эффектов цитокинотерапии - это иммуностимуляция, которая необходима при многих заболеваниях, протекающих с развитием вторичного иммунодефицита.

Накопленные знания по клинико-иммунологической характеристике и лечению заболеваний, требующих хирургического вмешательства, указывают, что одним из ключевых компонентов патогенеза воспалительных хирургических, гинекологических болезней являются дисфункции иммунной системы. Иммунные расстройства, регуляторно-функциональные или структурные, наблюдаемые у таких больных, определяют вероятность перехода локального инфекционно-воспалительного процесса в генерализованный, формирование ранней иммунной несостоятельности, развитие гнойно-воспалительных осложнений [2]. Наличие многочисленных иммунных расстройств и преимущественно их депрессивная направленность является патогенетическим обоснованием для применения иммунокоррекции при комплексном лечении хирургических и гинекологических больных. Применение цитокинов в хирургии связано прежде всего с ксеноспленотерапией, начало которой положено с середины 80-х годов. В 1990 г. в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ СССР была создана технология получения из ткани селезенки препарата «Спленопид». Он представляет собой пептидную фракцию, выделенную из ткани селезенки свиней или крупного рогатого скота. В его составе - природный комплекс цитокинов: ИЛ-1, 2, 3, ИНФ-γ, ФНО-α, ГМ-КСФ [13]. Установлено, что терапия Спленопидом оказывает детоксикационный, противовоспалительный, антисептический антиаллергический и иммуномоделирующий эффекты в организме. Активирует клеточный и гуморальный иммунитет, обеспечивая повышение специфической и неспецифической резистентности организма.

Появление рекомбинантных препаратов на основе IL-2 для клинического применения, начиная с 1983 года, оказалось возможным после выяснения структуры и клонирования гена IL-2. Сотрудниками российской фирмы ООО «БИОТЕХ», организованной на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета, уже к 1988 году был создан биотехнологический препарат рекомбинантного IL-2 (rIL-2) - «Ронколейкин» ® , получаемый из клеток продуцента - рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae [9; 11]. Для понимания механизмов действия препаратов на основе IL-2 крайне важно учитывать иммунологическую роль эндогенного IL-2 и все факторы микроокружения, влияющие на его иммунотерапевтическую активность [4]. IL-2 - ключевой компонент системы пептидных регуляторов межклеточных взаимодействий различных физиологических систем организма. Данный цитокин сочетает в себе свойства одного из главных ростовых и мобилизационных факторов адаптивной составляющей иммунитета с широкой гаммой регуляторных эффектов и возможностью усиления цитотоксического потенциала иммунокомпетентных клеток. IL-2 обеспечивает активацию клональной пролиферации и дифференциации Т- и В-лимфоцитов, усиление эффекторного потенциала цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL-клеток) и естественных киллеров (NK-клеток), а также усиление функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и антигенпрезентирующих клеток, в том числе дендритных клеток, увеличение синтеза плазматическими клетками специфических иммуноглобулинов большинства изотипов, наряду с уменьшением апоптоза мононуклеаров и нейтрофилов [4; 6; 8; 15]. Рекомбинантные цитокиновые препараты - интерфероны (IFN). колониестимулирующие факторы, некоторые интерлейкины (IL), в том числе IL-2, характеризуются большей безопасностью и эффективностью по сравнению с неспецифическими иммуномодуляторами. Это объясняется выраженной селективностью действия, обусловленной наличием специфических рецепторов на клетках-мишенях, а также существованием природных механизмов их элиминации. Применение генноинженерных технологий позволяет приблизить рекомбинантные интерлейкины к их эндогенным аналогам как по структуре, так и по функциям, а использование непатогенных клеток-продуцентов позволяет создавать эффективные и безопасные препараты, применение которых имеет минимальное количество противопоказаний и нежелательных эффектов [15].

Показания к цитокинотерапии с использованием rIL-2

1. Сепсис любой этиологии, особенно на этапе несбалансированного развития системного противовоспалительного ответа, проявляющегося формированием глубокой иммунодепрессии [10].

2. В постшоковом периоде у больных с купированными явлениями инфекционно-токсического шока любой степени тяжести.

3. Гнойные осложнения послеоперационного периода у больных с высокой степенью риска генерализации инфекции (перитонит, панкреонекроз), сопровождающиеся нарастанием явлений эндотоксикоза и прогрессирующей иммунодепрессией.

4. Вялотекущие гнойные процессы при неэффективности предшествующей традиционной терапии (антибактериальной, детоксикационной, инфузионной, противовоспалительной и т.д.).

5. Любые инфекционно-воспалительные, послеоперационные осложнения, развивающиеся у исходно иммунокомпрометированных больных (лица пожилого и старческого возраста; с высокой степенью коморбидности; с клиническими признаками вторичного иммунодефицита) или же при выполнении объемных оперативных вмешательств.

6. Диагностированное состояние иммунодепрессии, которое подтверждается одним из следующих лабораторных признаков:

- абсолютная лимфопения (лимфоциты крови менее 1,4 х 10 9 л);

- содержание HLA-DR + моноцитов менее 30%;

- количество апоптотических лимфоцитов крови более 10%;

- количество апоптотических нейтрофилов в крови более 18%;

- выраженная иммуносупрессорная активность сыворотки крови больных (индекс супрессорной активности менее 0,8) [13].

Противопоказания к применению цитокинотерапии

1. Неадекватно проводимое хирургическое лечение гнойного процесса, связанное с неустраненной причиной или недостаточной санацией гнойного очага.

2. У больных с некупированным инфекционно-токсическим шоком, острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

3. Терминальное состояние больного с явлениями выраженной декомпенсации жизненно важных органов и систем (IV стадия полиорганной недостаточности по шкале SOFA) [13].

Выводы

Иммунотропная терапия является неотъемлемым звеном в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний в хирургии, гинекологии. Широко применяется в эндокринологии, позволяет корригировать иммунную недостаточность у пациентов с гипотиреозом, тиреотоксикозом, сахарным диабетом [1; 3]. Для этого постоянно ведутся поиски эффективного и безопасного иммуномодулятора. Патогенетически обосновано на сегодняшний день - применение цитокинотерапии в лечении воспалительных заболеваний брюшной полости, малого таза, мягких тканей, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом, рекомбинантным IL-2 (Ронколейкином), который является высокоэффективным, безопасным иммуномодулятором или препаратом «Спленопид», в составе которого комплекс природных цитокинов.

Рецензенты:

Ситников В.А., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.

Варганов М.В., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.

Цитокины в широкой клинической практике: чем уже, тем лучше

По мере изучения многообразия свойств идентифицированных и клонированных к настоящему времени цитокинов, их применение в клинической практике становится все более аккуратным. Появилась тенденция использования для лечения больных цитокинов, основной эффект которых достаточно узок и предсказуем. Сужаются и показания для использования некоторых препаратов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, гемопоэз, интерлейкины, Беталейкин, гемопоэтический эффект

Цитокины - большая семья растворимых межклеточных пептидов, которые продуцируются практически всеми клетками организма и включают наряду с другими группу «гормонов иммунного ответа» - или интерлейкинов (ИЛ) и группу т. н. «гемопоэтических ростовых факторов» (ГРФ). К концу 2001 г. были описаны 25 видов ИЛ и некоторые ГРФ: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор - ГМ-КСФ, макрофагальный фактор роста - М-КСФ, эритропоэтин - ЭПО, тромбопоэтин - ТПО, фактор, стимулирующий стволовую кроветворную клетку SCF (1).

По мнению авторов множества работ и публикаций, посвященных изучению цитокинов, к настоящему времени об их биологии, механизмах действия и взаимодействия мы знаем чрезвычайно мало. Например, термин «гемопоэтические ростовые факторы» очень односторонне характеризует эти биологические агенты. Он возник в связи с первым обнаружением одного из свойств этих цитокинов. Впоследствии оказалось, что кроме чрезвычайно важной роли стимуляторов роста гемопоэтических клеток, их дифференцировки и активности, эти молекулы жизненно необходимы для правильного функционирования ЦНС, кардио-респираторной системы, алиментарного тракта и печени, костной репарации, метаболизма липидов, эмбриогенеза и сохранения беременности. С другой стороны, молекулы, которые описаны как факторы роста для других тканей и систем (в т. ч. интерлейкины), в некоторых обстоятельствах играют важную роль в гемопоэзе и т. д.

Все известные к настоящему времени цитокины обладают свойством плеотропности, т. е. влияют на многие органы и системы человека. Кроме того, эти биологические агенты работают в сложном взаимодействии между собой и настолько способны перекрывать функции друг друга, что полное исчезновение одного из них может не отразиться на функционировании организма. С другой стороны, для получения какого-либо конкретного, определенного эффекта необходимо взаимодействие нескольких цитокинов. Например, для правильного развития и поддержания функции каждой клеточной линии гемопоэза необходимы цитокины двух и более видов.

Несомненно, что и гемопоэз и иммунокомпетентность зависят от баланса между оказываемыми на них стимулирующими и ингибирующими воздействиями. И, как оказывается, в структуру многих ростовых факторов и интерлейкинов входит фрагмент, функция которого - ослабление эффективности фактора.

В практической гематологии и онкологии идентификация и клонирование ГРФ и ИЛ произвели революцию. И, тем не менее, из-за недостаточной изученности многообразия механизмов воздействия этих биологически активных молекул на организм человека, лишь немногие цитокины получили официальное разрешение на использование в клинической практике. До сих пор большинство клонированных цитокинов применяется только в научно-исследовательских учреждениях в рамках клинических исследований.

В России официально разрешено клиническое применение интерлейкинов двух видов:

ИЛ-1-бета (Беталейкин, производство ГНИИ ОЧБ, Россия),
ИЛ-2 (Пролейкин, производство фирмы Кайрон, Голландия; Ронколейкин, производство фирмы Биотех, Россия) и • гемопоэтических ростовых факторов трех видов:
Г-КСФ (Нейпоген - Filgrastim, производство Foffmann-La Roche; Граноцит - Lenograstim, производство Aventis Pharma),
ГМ-КСФ (Лейкомакс - Molgramostin, производство Novartis Pharma),
ЭПО (Рекормон - эпоэтин бета, производство Foffmann-La Roche; Эпрекс, эпоэтин альфа, производство CILAG; Эритростим - эпоэтин бета, производство НПО Микроген, Россия).

Коротко остановимся на свойствах цитокинов, разрешенных к клиническому применению в России.

Интерлейкин-1

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) является сложным, влияющим на функцию очень многих клеток цитокином, включает двух агонистов (IL-1-alpha и IL-1-beta), два рецептора (биологически активный IL-1-RI и инертный IL-1-RII) и специфический рецептор антагонист IL-1-Ra. Баланс между IL-1 и IL-1-Ra в тканях играет важную роль в определении тяжести течения многих болезней. Продуцируется главным образом макрофагами и моноцитами (1).

ИЛ-1 является медиатором воспаления (наряду с ТНФ и другими цитокинами). Увеличение его продукции отмечено у пациентов с инфекциями (вирусной, бактериальной, грибковой, паразитарной), опухолями (солидные опухоли и гемобластозы), аутоиммунными заболеваниями и болезнью Альцгеймера, после травмы и хирургического вмешательства, инфаркта миокарда, острого панкреатита и т. д.(2).

Представления о противоопухолевой активности этого цитокина несколько противоречивы. С одной стороны, он вызывает микроваскулярные поражения, приводящие к некрозу опухоли (3), с другой стороны, его активация может вызывать образование каскада вторичных протуморогенных факторов - стимуляторов опухолевой пролиферации, ангиогенеза и опухолевой инвазии (4). В литературе приводятся данные, свидетельствующие, что использование небольших доз ИЛ-1 в сочетании с химиотерапией (ХТ) увеличивает ее противоопухолевый потенциал при солидных опухолях (5). С другой стороны, имеются данные о том, что при применении ХТ в сочетании с ИЛ-1 увеличивается поздняя, не связанная с прогрессией опухоли летальность (6). При остром нелимфобластном лейкозе ИЛ-1β и ГМ-КСФ, по-видимому, являются ключевыми цитокинами, осуществляющими аутокринную регуляцию роста лейкозного клона, при этом роль основного индуктора отводится ИЛ-1 (7). При множественной миеломе (ММ) рекомбинантный ИЛ-1α стимулирует клетки опухоли к продукции ИЛ-6, который, в свою очередь, поддерживает пролиферацию клеток миеломы. Интерлей-кин-1β также обнаруживается в ткани ММ и является медиатором костно-резорбтивной активности этой опухоли (1).

Для поддержания нормального гемопоэза ИЛ-1, по-видимому, не нужен, у здорового человека в крови он не определяется даже при исследовании чувствительным ПЦР-методом (8). При развитии недостаточности гемопоэза, тем не менее, ИЛ-1 демонстрирует «скромный» гемопоэтический эффект (9). Он способен увеличивать продукцию различных ГРФ:

стимулирует стволовые клетки к продукции ИЛ-6 (11-12), что приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и уровня тромбоцитов в крови (12).
является синергистом с Г-КСФ в стимуляции пролиферации и дифференцировки предшественников нейтрофилов. Впрочем, этот эффект наблюдается далеко не всегда. Например, у пациентов с апластической анемией (АА) после лечения в течение 5 дней IL-1α в дозе от 30 до 100 нг/кг/д количество клеток в периферической крови и костном мозге не увеличивалось (13), как не было получено сколько-нибудь стабильного улучшения показателей периферической крови у пациентов с глубокими панцитопениями после «несостоятельной» трансплантации костного мозга («неприживления» трансплантата). ИЛ-1 у этих больных вводили в/в в дозах от 20 до 500 нг/кг веса повторными 2-5-дневными курсами (10,14).

Гемопоэтический эффект IL-1 всегда «непрямой», проявляется через индукцию выработки других цитокинов, и, по-видимому, может быть достигнут «прямым» использованием этих цитокинов (9).

Считается, что ИЛ-1 является миелопротектором, если введен до или непосредственно после облучения и химиотерапии (преклинические исследования) (15,16), и способствует восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов после ХТ и сублетального облучения (17-19). В то же время в литературе приводятся данные, что использование IL-1 при химиотерапии или облучении усугубляет функциональные повреждения стволовых клеток и других гемопоэтических предшественников, вызванные химиотерапией и облучением (20).

Эффект ИЛ значительно компрометирован токсичностью. По клиническим данным, представленным в литературе, и нашему собственному опыту токсичность IL-1 больше при в/в введении, чем при п/к. П/к введение сопровождается локальной болезненностью, эритемой, отеком, почти у всех пациентов возникает дозозависимые ознобы и лихорадка (пирогенна даже доза в 1 нг/кг). Практически все пациенты, получавшие IL-1 в/в в дозе выше 100 нг/кг имели гипотензию.

1. Elizabeth A. Grimm, Suhendan Ekmekcioglu. Cytokines: Biology and Applications in Cancer Medicine. В Кн. Cancer Medicine, 6th ed, 2003. BCDecker Inc.

1 ФГБУ «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» им. академика Г.А. Илизарова» Минздрава РФ

Исследовано влияние комплексного, патогенетически обоснованного консервативного лечения, включающего применение медикаментозной терапии, физиотерапевтических процедур, ЛФК на концентрации сывороточных IL-1β и TNFa, а также на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови у 69 пациентов с идиопатическим остеоартрозом коленного и тазобедренного суставов I-II стадии. Показано, что в процессе лечения на этапе 6 месяцев и более наблюдается снижение содержания сывороточных цитокинов (IL-1β и TNFa), а также количества активных фагоцитов.

1. Клековкина Е.В. Медиаторы иммунного воспаления в крови и синовиальной жидкости у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом / Е.В. Клековкина, Б.Ф. Немцов // Цитокины и воспаление. - 2006. Т. 5, № 3. - С. 49-54.

2. Клинико-иммунологические маркеры деформирующего остеоартроза / И.В. Коктыш и др. // Иммунология. - 2007. - Т.9, № 2-3. - С. 322-323.

3. Корнилов Н.Н. Современные взгляды на этиопатогенез, принципы диагностики и консервативную терапию дегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава / Н.Н. Корнилов, К.А. Новоселов, Н.В. Корнилов // Травматология и ортопедия России. - 2002. - № 2. - С. 47-59.

4. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. - Новосибирск: Наука, 1989. - 344 с.

5. Насонова В.А. Проблема остеоартроза в XXI веке // Сибир. мед. журн. - 2001. - Т. 16, № 3-4. - С. 5-9.

6. Чепелева М.В. Концентрации иммуноглобулинов и цитокинов в синовиальной жидкости пациентов с остеоартрозом при наличии и отсутствии клинических признаков синовита / М.В. Чепелева, Н.В. Сазонова, Е.И.Кузнецова // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. - Т. 35, № 2. - С. 69-72.

7. Bekke S. The pathogenesis of rapidly destructive coxarthrosis // Nippon Seikeigeca Gakkai Zasshi. - 1991. - Vol. 9. - P. 720-730 .

8. Cytokines, tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta, differentially regulate apoptosis in osteoarthritis cultured human chondrocytes / M.G. Lopez - Armada [et al] // Osteoarthritis Cartilage. - 2006. - Vol. 14, № 7. - P. 660-669.

9. Mastbergen S.C., Bijlsma J.W., Lafeber F.P. Synthesis and release of human cartilage matrix proteoglycans are differently regulated by nitric oxide and prostaglandin-E2 // Ann Rheum Dis. - 2008. - № 67. (1). - S 52-S 58.

10. Role of interleukine-1 and tumor necrosis factor alpha in matrix degradation of human osteoarthritic cartilage / M. Kobayashi et al. // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, № 1. - P. 128-135.

11. Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint diseases // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, № 2. - P. 129-138.

12. Walsh M.C. Osteoimmunology: interplay between the immune system and bone metabolism / M.C. Walsh et al. // Annu Rev. - 2006, № 24. - P. 33-36.

Несмотря на большой научный и клинический интерес к проблеме остеоартроза, до настоящего времени не существует целостного представления о патогенезе данного заболевания [5]. В частности, известно, что иммунологический процесс в суставном хряще и синовиальной оболочке развивается параллельно дегенеративно-дистрофическим изменениям в тканях сустава [6, 12].

В последние годы ведётся интенсивный поиск маркеров деградации и репарации суставных тканей, способных дать объективную информацию о течении патологического процесса, позволяющих осуществлять мониторинг консервативного патогенетического лечения, включая оценку хондропротекторных свойств лекарственных препаратов [3, 11]. В связи с этим существенно возрастает актуальность разработки методов диагностики и лечения начальных проявлений остеоартроза.

Цель настоящей работы - изучить влияние комплексного консервативного лечения на уровень сывороточных цитокинов (IL-1β и TNFa), а также на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови у пациентов с остеоартрозом крупных суставов I-II стадии и выявить наиболее информативные показатели для оценки эффективности проводимой терапии.

Материалы и методы исследования

Обследовано 69 пациентов с клиническими и рентгенологическими признаками идиопатического остеоартроза коленного и тазобедренного суставов I (n = 34) и II стадии (n = 35) в возрасте 44,0 ± 1,87 лет, обратившихся в поликлинику ФГУ РНЦ ВТО им. акад. Г.А. Илизарова для проведения консервативного лечения, включающего применение хондропротекторов, НПВП, препаратов кальция, физиотерапевтических процедур, ЛФК. Длительность заболевания в среднем составляла 3,0 ± 1,95 лет.

В качестве контрольных использовались иммунологические показатели 29 добровольцев аналогичного возраста, у которых отсутствовали клинические признаки остеоартроза. В обследуемую выборку не входили носители вирусов гепатитов В и С, лица с отягощенным аллергическим анамнезом. Иммунологическое обследование проводилось до лечения, через 6 и 12 месяцев после начала комплексной, патогенетически обоснованной, консервативной терапии. Пациентам проводили общепринятый ортопедический осмотр по О.В. Марксу. Для оценки болевого синдрома использовали визуально-аналоговую шкалу боли (ВАШ), выраженную в процентах; цифровую аналоговую шкалу, выраженную в баллах от 0 до 5 (в покое, в движении и ночью).

Все лица, участвовавшие в исследовании, дали информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и публикацию данных, полученных в результате исследования, без идентификации личности. На проведение клинических исследований получено разрешение комитета по этике ФГБУ РНЦ ВТО им. акад. Г.А. Илизарова Минздрава России».

Определение уровня сывороточных цитокинов (IL-1β, TNFα) осуществлялось методом ИФА с применением диагностических тест-систем ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург). Забор крови проводился из локтевой вены натощак. Применялась стандартная методика изучения фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН), основанная на количественном определении поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов по отношению к микробной тест-культуре (Staphylococcus epidermidis штамм № 9198 НИИЭМ). Рассчитывались следующие показатели ФАН:

- фагоцитарный показатель (ФП) - процент активных нейтрофилов, вступивших в фагоцитарную реакцию, к общему числу сосчитанных нейтрофилов (%);

- фагоцитарное число (ФЧ) - среднее количество микробных клеток (Staphylococcus epidermidis, штамм № 9198 НИИЭМ), поглощенных одним фагоцитом (у.е.);

- количество активных фагоцитов в одном литре крови (КАФ) (109/л);

- абсолютный фагоцитарный показатель (АФП, 109/л).

Результаты оценивали под иммерсионной системой микроскопа с увеличением 10×90.

Полученные данные обрабатывались с помощью методов непараметрической статистики с использованием U-критерия Вилкоксона и были представлены в виде М ± m.

Результаты исследования и их обсуждение

В настоящее время большое значение придается координирующей роли цитокинов в пролиферации, росте, дифференцировке, функционировании и деградации клеток и тканей опорно-двигательной системы и хрящевой ткани в частности. Интерлейкин 1 (IL-1) является ключевым цитокином, активирующим реакцию острой фазы воспаления. Он синтезируется различными типами клеток в ответ на проникновение инфекционных агентов и повреждение тканей. Под влиянием этого цитокина усиливается повреждение хряща при артритах, что связано с повышенной экспрессией металлопротеиназ и индукцией апоптоза хондроцитов через Toll- рецепторы, взаимодействующие с IL-1 [8].

До начала консервативного лечения у пациентов с остеоартрозом крупных суставов I-II стадии концентрация сывороточного IL-1β не имела достоверных отличий от значений контрольной группы, хотя и имелась тенденция к повышению данного показателя (табл. 1).

Статистически значимые отличия были выявлены в отношении сывороточного TNFα, являющегося одним из главных медиаторов костной резорбции и местной воспалительной реакции. Биологические эффекты TNFα сходны с эффектами IL-1. При этом установлено, что TNFα в большей степени ответственен за острое воспаление сустава, а IL-1 - за клеточную инфильтрацию и деструкцию хряща [10].

Согласно результатам наших исследований, концентрация TNFα в периферической крови больных остеоартрозом I-II стадии достоверно превышала контрольные значения (p < 0,05).

В последние годы большое внимание уделяется функциональным возможностям клеточных элементов крови и синовиальной жидкости - нейтрофилам (Нф). Известно, что нейтрофилы участвуют в элиминации иммунных комплексов и их активность связана с активностью других компонентов иммунной системы (концентрацией Ig G, интерлейкинами), а благодаря наличию рецепторов к значительному числу эндогенных медиаторов и особенностям своего строения, нейтрофилы реагируют на малейшие изменения постоянства внутренней среды [4].

Уровень сывороточных цитокинов у пациентов с ОА I-II стадии на этапах консервативного лечения

Остеоартроз I-II стадии

Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов у пациентов с ОА I-II стадии на этапах консервативного лечения

Согласно литературным данным, на ранних стадиях остеоартроза наблюдается активация фагоцитарного звена иммунной системы [2], что согласуется с результатами наших исследований и косвенно свидетельствует о наличии воспалительного компонента в патогенезе ОА на данной стадии патологического процесса [1]. В результате взаимодействия продуктов деградации суставного хряща с иммунными клетками образуется большое количество протеолитических и гидролитических ферментов (коллагеназы, катепсина G, эластазы), а также активных метаболитов кислорода (

Основной целью терапии артроза является предотвращение прогрессирования дегенерации хряща и максимально возможное сохранение функции сустава. Лечение должно включать в себя как методы воздействия на местный процесс в суставе, околосуставных тканях, так и на организм в целом. Медикаментозная терапия включала применение хондропротекторов, обладающих способностью ингибировать протеолитические ферменты, стимулировать синтез протеогликанов хондроцитами и гиалуроновой кислоты синовиоцитами, улучшать реологические свойства синовиальной жидкости [11]. Больные получали хондролон или алфлутоп по 1 мл (№ 15) внутримышечно, далее - терафлекс по 2 капсулы 3 раза в сутки на протяжении 3 недель, в последующем - по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 2 месяцев. В комплекс лечебных мероприятий также входили нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обезболивающее и противовоспалительное действие которых обусловлено угнетением активности циклооксигеназы - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Нимулид применялся по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 14 дней, диклофенак - по 1 таблетке (25 мг) 3 раза в сутки на протяжении 7 дней. Для профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта всем пациентам назначался Омез по 1 капсуле перед завтраком на время приёма НПВП. В схему комплексной терапии также входили физиотерапевтические процедуры - электрофорез лекарственных препаратов (новокаин, димексид), ультразвук с гидрокортизоном, лазер, магнитотерапия, которые были направлены на уменьшение болевого синдрома, мышечного спазма, улучшения микроциркуляции и благоприятно воздействовали на метаболические процессы в тканях сустава. Больным остеоартрозами проводился массаж четырехглавой мышцы бедра и задней группы мышц голени, а также лечебная физкультура со щадящими механическими нагрузками на суставы (сидя, лежа) для снижения болевого мышечного спазма и усиления трофики пораженных суставов. Перечисленные лечебные мероприятия осуществлялись в течение 2-3 недель с повторением и были направлены на купирование болевого синдрома.

Заключение

Проведение комплексной, патогенетически обоснованной, консервативной терапии, включающей применение хондропротекторов, НПВП, препаратов кальция, физиотерапевтических процедур, ЛФК, оказывает влияние на уровень сывороточных цитокинов - IL-1β и TNFα, в наибольшей степени причастных к процессам резорбции костной ткани, а также снижает антигенную нагрузку, что приводит к снижению фагоцитарной активности нейтрофилов.

Для оценки эффективности лечебных мероприятий у пациентов с остеоартрозом крупных суставов I-II стадии в амбулаторно-поликлинических условиях рекомендуется исследование сывороточных цитокинов IL-1β и TNFα, а также показателей фагоцитоза (ФЧ, ФП, КАФ и АФП) до лечения и в процессе проведения консервативной терапии.

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Цитокины это низкомолекулярные информационные белки, передающие сигналы между клетками. Синтезированный цитокин выделяется на поверхность клетки и взаимодействует с рецепторами соседних клеток. Таким образом, сигнал передается от клетки к клетке. Цитокины продуцируют в основном лимфоциты. Кроме лимфоцитов их производят макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток. Они регулируют взаимодействие не только клеток, но и различных систем организма, определяют выживаемость клеток, стимулируют или подавляют их рост, дифференциацию, функциональную активность, так же цитокины способны программировать клетки на самоуничтожение, обеспечивать согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в норме и в ответ на различные воздействия Активны в очень малых концентрациях, их взаимодействие происходит благодаря специфическим рецепторам, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется. Цитокинотерапия применяется в онкологии сравнительно недавно. Раньше использовались в основном интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа (IFN-альфа) - эффективные только при меланоме кожи и раке почки. В последние годы созданы новые препараты, имеющие широкий спектр применения, один из них - фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) - действует через рецепторы, находящиеся на мембране злокачественной клетки. Этот цитокин вырабатывается в организме человека моноцитами и макрофагами. При взаимодействии с рецепторами злокачественной клетки цитокин запускает программу гибели этой клетки. В России в 1990 г. создан препарат Рефнот (ФНО-Т) вследствие слияния генов Тимозина-альфа и Фактора некроза опухолей. Он, более чем в 100 раз менее токсичен, чем Фактор некроза опухолей, прошел клинические испытания и с 2009 г. используется при лечении различных видов злокачественных опухолей. Низкая токсичность позволяет вводить препарат внутримышечно или подкожно. Препарат оказывает действие и на первичный очаг опухоли, и на метастазы, в отличие от препарата ФНО-альфа, который мог оказать действие только на первичный очаг. Другое перспективное лекарство из числа цитокинов - Интерферон-гамма (ИФН-гамма). На его основе в 1990 г. создан в России препарат Ингарон. Он оказывает прямое действие на клетки опухоли или запускает программу их самоуничтожения, повышает эффективность иммунитета. Препарат также прошел клинические испытания и с 2005 г. разрешен к применению в лечении злокачественных опухолей. Противопоказана цитокинотерапия только при беременности и аутоиммунных заболеваниях. Кроме прямого воздействия на злокачественную клетку, Ингарон и Рефнот активируют собственные клетки иммунитета. К сожалению, эффективность цитокинотерапии составляет только 30-60%, в зависимости от стадии и локализации опухоли, её вида, распространенности процесса, общего состояния больного. Чем выше стадия заболевания, тем менее эффективны цитокины. Но даже при наличии множественных и отдаленных метастазов и невозможности проведения химиотерапии (из-за тяжести общего состояния больного) отмечаются положительные результаты в виде улучшения общего самочувствия и приостановления дальнейшего развития патологического процесса 11.

Основные направления действий современной цитокинотерапии: непосредственное воздействие на клетки самой опухоли и метастазов; усиление противоопухолевого эффекта химиотерапии; профилактика метастазов и рецидивов опухоли; снижение побочных реакций химиотерапии; лечение и профилактика инфекционных осложнений в процессе лечения.

Цитокины проявляют активность в очень маленьких концентрациях. Они играют важную роль в развитии физиологических и патологических процессов. В настоящее время цитокины используют в диагностике многих заболеваний и применяют в качестве лечебных средств при опухолевых, аутоиммунных, инфекционных и психиатрических_заболеваниях. В ветеринарной медицине использование цитокинов изучено слабо и поэтому данная проблема требует изучения и внедрения в клиническую ветеринарную практику.

Библиографический список

Биохимические и некоторые иммунологические показатели крови у собак, при лечении инфицированных ран сорбентами природного происхождения/В. А. Ермолаев, Е. М. Марьин, C. Н. Хохлова, О. Н. Марьина//Известия Оренбургского ГАУ. 2009. -№4.-С. 174-177.

2. Биохимический профиль крови у коров с язвенными процессами в области ко-пытец / В.К. Якоб, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников, В.А. Ермолаев // В сборнике: Молодежь и наука XXI века. Материалы IV Международной научно-практической конференции. 2014. С. 152-161.

3. Ветеринарный клинический лексикон/ В.Н. Байматов, В.М. Мешков, А.П. Жу-ков, В.А. Ермолаев. - М.: КолосС, 2009. - 327 с.

4. Взаимосвязь между гемостазиологическими показателями при асептических и гнойных ранах у крупного рогатого скота / В.А.Ермолаев, В.И. Ермолаева //В сборнике: Фундаментальные и прикладные проблемы повышения продуктивности сельскохо-зяйственных животных. материалы международной научной конференции, посвящен-ной 70-летию профессора С.А. Лапшина. Министерство общего и профессионального образования Российской Федерации, Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева; ответственный редактор С.А. Лапшин. 1998. С. 112-114.

5. Влияние гидрофильных мазей на гемостазиологические показатели плазмы кро-ви у телят с гнойными ранами / П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев // В сборнике: Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения. Материалы V Международной научно-практической конференции. Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия; Главный редактор А.В. Дозоров; от-ветственные редакторы: В.А. Исайчев, И.И. Богданов. 2013. С. 104-107.

6. Динамика биохимических показателей крови при лечении гнойных кожно-мышечных ран у телят/И.С. Раксина, В.А.Ермолаев//Вестник Ульяновской государ-ственной сельскохозяйственной академии.2012. № 1. С. 95.

8. Динамика показателей белкового обмена крови у коров, больных гнойным пододерматитом / Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, О.Н. Марьина, В.В. Идогов // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2013. № 3 (23). С. 86-89.

9. Динамика показателей клинического анализа крови у ортопедически больных коров /В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников // Вестник Ал-тайского государственного аграрного университета. 2016. № 10 (144). С. 116-122.

10. Ермолаев В.А. Гемостазиологические аспекты гнойной хирургической патологии крупного рогатого скота / В.А. Ермолаев // Актуальные проблемы ветеринарной хирургии: Мат. междунар. научно-методической конф. ВГАУ. -Воронеж, 1997. -С. 67-68.

11. Ермолаев, В.А. Гематология: учебное пособие /В.А. Ермолаев, А.З. Мухитов. -Ульяновск: Ульяновская ГСХА им. П.А. Столыпина, 2015. - 102 с.

12. Ермолаев, В.А. Гематология: учебное пособие /В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, А.В. Сапожников, П.М. Ляшенко, А.З. Мухитов, А.В. Киреев. -Ульяновск: Ульяновская ГСХА им. П.А. Столыпина, 2016. - 135 с.

13. Ермолаев, В.А., Никулина Е.Н. Динамика морфологических показателей крови телят с гнойными ранами / В.А. Ермолаев, Е.Н. Никулина // Материалы Международной научно-практической конференции «Кадровое и научное обеспечение инновационного развития отрасли животноводства»// Учёные записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - Казань, 2010. - Т. 203. - С. 109-114.

14. Заживление инфицированных кожно-мышечных ран у собак под воздействием светодиодного излучения красного диапазона / А.В. Сапожников, В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко // В сборнике: Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения. Материалы V Международной научно-практической конференции. Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия; Главный редактор А.В. Дозоров; ответственные редакторы: В.А. Исайчев, И.И. Богданов. 2013. С. 137-142.

15. Исследование клинических и гематологических показателей у коров с язвенными дефектами в области копытец / Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, В.К. Якоб, О.Н. Марьина // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2013. № 4 (24). С. 72-76.

16. Коррекция системы гемостаза при болезнях пальцев у крупного рогатого скота/ П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин // Известия Оренбургского государственного аграрного университета. 2013. № 6 (44). С. 80-81.

17. Ляшенко, П.М. Влияние гидрофильных мазей на гемостазиологические показатели плазмы крови у телят с гнойными ранами/П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев//Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения Материалы V Международной научно-практической конференции. - Ульяновск: УГСХА им. П.А. Столыпина, 2013. -С. 104-107.

18. Методы исследования системы гемостаза в ветеринарии : Методические реко-мендации / В.А.Ермолаев, Б.С.Семенов, С.И. Лютинский. - Ульяновск: Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия, 1998. - 37 с.

19. Минеральный обмен крови у коров, больных гнойным пододерматитом / Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, В.В. Идогов // Вестник Ульяновской государственной сель-скохозяйственной академии. 2016. № 1 (33). С. 111-114.

20. Никулина, Е.Н. Динамика гематологических показателей при лечении гнойных ран у телят / Е.Н. Никулина, П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев // Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития: Материалы Международной научно-практической конференции. ФГОУ ВПО «Саратовский ГАУ». - Саратов: ИЦ «Наука», 2010. - С. 315-317.

22. Регенерационные и дисрегенерационные процессы при лечении пододерматитов у коров / В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. 2016. № 12 (146). С. 120-130.

24. Состояние системы гемостаза, распространенность, этиология и некоторые им-муно-биохимические показатели крови у коров симментальской породы с болезнями копытец/ Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников, О.Н. Марьина// Научный вестник Технологического института - филиала ФГБОУ ВПО Ульяновская ГСХА им. П.А. Столыпина. 2013. № 12. С. 267-273.

Читайте также: