Болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вольмана

Обновлено: 18.05.2024

Лизосомальные болезни накопления представляют собой редкие наследственные нарушения обмена веществ Общие сведения о наследственных нарушениях обмена веществ Наследственные нарушения обмена веществ — это наследственные генетические заболевания, которые являются причиной проблем с обменом веществ. Наследственность — это передача генов от одного поколения. Прочитайте дополнительные сведения . Наследственные заболевания возникают, когда родители передают дефектные гены Гены Гены представляют собой сегменты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и содержат код для определенного белка, функционирующего в одном или нескольких типах клеток в организме. Хромосомы — это. Прочитайте дополнительные сведения

Лизосомы — это крошечные компоненты внутри клетки. Лизосомы содержат ферменты, которые расщепляют (преобразовывают) многие виды молекул, проникающих в клетку. Когда ферменты не работают надлежащим образом, молекулы накапливаются, вызывая повреждение многих отделов организма.

Сфинголипидозы

Сфинголипидозы - это группа липидозов, при которой имеет место нарушение обмена сфингомиелина с накоплением его в мозге и внутренних органов, прежде всего - в системе мононуклеарных фагоцитов. В стернальном пунктате выявляются специфические клетки Нимана-Пика.

Болезнь Фабри - форма липидоза, характеризующаяся накоплением гликолипида церамидтригексозида в стенках кровеносных сосудов, в периферических нервах, в нейронах мозга, в роговице, в почках. Развивается вследствие недостаточности фермента α-галактозидазы (А). Заболевание полисистемное. Проявляется наличием ангиом, кератом, поражением роговиц, сенсорной и вегетативной ганглиополиневропатией с пароксизмальными парестезиями и болями в конечностях. Отложение гликолипидов в сосудах может вызвать нарушение кровообращения и, в частности, развитие мозговых инсультов, почечную недостаточность, поражение других органов.

Крабе лейкодистрофия - проявляется в возрасте 2-6 месяцев. Сначала наблюдается остановка, а затем редукция физического и психического развития. При этом характерны приступы крика, центральный парез мышц конечностей, гиперестезия, позже - приступы мышечных спазмов, опистотонус с вытянутыми и перекрещенными ногами, клонические судороги; атрофия зрительных нервов, сопровождающаяся прогрессирующим снижением зрения; гипертермия. Прогноз плохой. В типичных случаях болезнь длится 5-8 месяцев. В терминальной стадии отмечается слепота, кахексия, судороги, децеребрационная ригидность, слабоумие.

Болезнь Ниманна-Пика - группа липидозов, при которых имеет место нарушение обмена сфингомиелина с накоплением его в мозге и внутренних органах. Классическая форма болезни проявляется в возрасте 5-6 месяцев расстройствами зрения и слуха, умеренных повышений мышечного тонуса, вскоре сменяющихся мышечной гипотонией, а затем атонией. Олигофрения, чаще в форме идиотии. Характерны желто-коричневый цвет кожи, гепатоспленомегалия, увеличение лимфатических узлов.

Лейкодистрофии (дегенеративное заболевание мозга с преимущественным поражением белого вещества) - это наследственные диффузные демиелинизирующие процессы в белом веществе головного мозга, спинного мозга и периферических нервов, имеющие прогрессирующее течение. В основе их - генетически детерминированное нарушение обменных процессов в миелиновых структурах и распад неправильно сформированного миелина (дисмиелинизация).

Метахроматическая лейкодистрофия (сульфатиоз, Шольца синдром) - чаще других встречающаяся форма лейкодистрофии, обусловленная редукцией активности лизосомного фермента арилсульфатазы (А) (цереброздсульфатаза) в связи с дефектом фермента на 22-й хромосоме. При этом происходят метахроматически окрашивающиеся вещества - в мозге, печени, почках, уменьшение в мозге количества цереброзидов. В результате происходит диффузная демиелинизация нервной ткани, накопление гранул сульфатидов в клетках глии, макрофагах, в нейронах, поражение ганглиозных клеток сетчатки, избыток липидов в печени, в почечных канальцах.

Заболевание проявляется в возрасте от 1 года до 30 лет (1-4 года - инфантильная форма, 5-20 лет - ювенильная форма, позже 20 лет - взрослая форма). Нарастает мышечный тонус, нарушается координация движений, изменяется походка. Появляются глазодвигательные расстройства, дизартрия, снижаются сухожильные рефлексы. Грубо нарушается психическое развитие, могут быть судорожные припадки. В далеко зашедшей стадии (через несколько лет) развиваются тетраплегия, децеребрационная ригидность, декортикация, грубые псевдобульбарные и бульбарные нарушения. На КТ головного мозга обнаруживают симметричные очаги пониженной плотности в белом веществе лобных и теменных долей мозга. В мозге выявляется почти полная демиелинизация с дегенерацией демиелинизированных волокон, особенно выраженная в каудальной части мозгового ствола. Смерть наступает через 2-10 лет после начала заболевания.

Лейкодистрофия Ван-Богарта - Шерара-Эпстайна - характеризуется нарастающим слабоумием, эпилептиформными приступами, экстрапирамидными симптомами, псевдобульбарными расстройствами. Церебральный холестериноз, сопровождающийся отложением холестерина в двигательной зоне коры большого мозга, ножках мозга и мозжечка, а также отеком клеток передних рогов спинного мозга. Проявляется задержкой физического и психического развития, сухостью кожи, слабостью лицевой мускулатуры, диазатрией, мозжечковой атаксией, бульбарными и пирамидными расстройствами, катарактой, остеопорозом, ксантомой.

Болезнь Вольмана - ранняя инфантильная органомегалия, рвота, диарея, различные повреждения нервной системы, желтуха. Дефектный фермент - кислотная липаза, накапливаемое вещество - эфир, холестерола, триглицириды.

Дефицит лизосомной кислой липазы у детей

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) - хроническое прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит дефект гена LIPA, кодирующего лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), приводящее к накоплению сложных эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов и других тканях.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

• болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) - характеризуется более медленным характером прогрессирования и манифестирует в более старших возрастных группах [2,3,4,5,6].

Этиология и патогенез

ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пациенты с ДЛКЛ являются, как правило, либо гомозиготами, либо компаунд-гетерозиготами по мутациям гена LIPA, хотя у некоторых больных могут иметь место мутации, не выявляемые стандартными методами ДНК-анализа. К настоящему времени обнаружено более 40 мутаций, связанных с нарушением функции фермента. Наиболее тяжелые повреждения, такие как нонсенс-мутации, перестройки гена, мутации со сдвигом рамки считывания, как правило, выявляют при тяжелых формах заболевания.

ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов, осуществляя гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах до свободного холестерина и жирных кислот. В условиях сниженной активности ЛКЛ или ее полного отсутствия, эфиры холестерина и триглицериды не метаболизируются и накапливаются в лизосомах, свободный холестерин и жирные кислоты в клетке не образуются. Возникший дефицит внутриклеточного свободного холестерина и жирных кислот приводит к активации ГМГ-КоА-редуктазы, синтезу эндогенного холестерина и триглицеридов, а также усилению эндоцитоза холестерина через рецепторы ЛПНП, обусловливая возникновение гиперхолестеринемии и дислипидемии.

Таким образом, накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке и других органах сопровождается дислипидемией с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов. [1,2,3,4,5,6].

Эпидемиология

Частота ДЛКЛ составляет 1:40000 - 1:300000. Исследования по изучению частоты встречаемости ДЛКЛ в России не проводились, ожидаемая частота 1:100000.

Поражение печени при болезнях накопления

Для цитирования: Сквoрцoв В.В., Гoрбaч А.Н. Поражение печени при болезнях накопления // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 24. С. 64-67.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

В статье освещены этиопатогенез, классификация, клинические проявления и особенности диагностики наиболее распространенных лизосомных болезней накопления. Представлены сведения об основных патологических процессах, развивающихся в печени при данных заболеваниях.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лизосомные болезни, тезаурисмозы, болезнь Гоше, гепатоспленомегалия, цирроз, стеатоз, энзимодиагностика

Болезни накопления - обширная группа заболеваний, характеризующихся нарушением обмена веществ и патологическим накоплением в клетках органов и крови метаболитов, а также гиперплазией элементов макрофагальной системы в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах и других органах, что объясняет системный характер заболеваний. Наибольшее значение в развитии патологии печени имеют тезаурисмозы с наследственно обусловленным дефектом лизосомных ферментов 2.

Эпидемиология

Болезни накопления, в частности лизосомные, относятся к орфанным заболеваниям. Частота отдельных форм варьируется от 1:40 000 до 1:1 000 000, а суммарная частота составляет 1:5000-1:8000 живых новорожденных. Как правило, тезаурисмозы дебютируют на первом году жизни и в более старшем возрасте [1, 2, 4].

В большинстве своем болезни накопления характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования, с одинаковой частотой регистрируются у женщин и мужчин. Вместе с тем встречаются формы с Х-сцепленным рецессивным наследованием, как правило свойственные лицам мужского пола [2].

Лизосомные болезни накопления - панэтнические заболевания. Например, такой тезаурисмоз, как болезнь Гоше, нередко наблюдается у евреев-ашкенази (один случай на 450-500 человек) [4, 5].

Этиопатогенез

Молекулярные механизмы этиопатогенеза лизосомных болезней накопления сходны и обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул, таких как гликолипиды, гликопротеины и гликозаминогликаны. Мутации соответствующих генов нарушают синтез, созревание и транспорт собственно лизосомных ферментов, белков-активаторов или белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу 7.

В патогенезе тезаурисмозов в роли главных аффектированных клеток выступают макрофаги и моноциты, присутствующие практически во всех органах и тканях, накапливающих первичный субстрат в лизосомах. В результате патологического накопления продуктов неполного расщепления нарушается функция клеток различных тканей и появляются клинические симптомы тяжелого прогрессирующего заболевания, протекающего, в частности, с поражением печени, а также других органов и систем [1, 2, 4, 8].

Варианты одной и той же болезни накопления зависят от степени дефекта активности фермента. Если активность фермента значительно снижена или отсутствует полностью (тотальный дефект), возникает тяжелая инфантильная форма болезни. При частичном снижении активности развивается ювенильная форма. При сохранной активности фермента в пределах 10-20% имеет место взрослая форма с хроническим течением [4].

Классификация и клинические проявления

Классификация тезаурисмозов основана на принципе их распределения по характеру накапливаемого субстрата (таблица) [2].

Болезнь Гоше - наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления. Заболевание возникает на фоне недостаточности фермента бета-D-глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкозилцерамидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы (главным образом в печени, селезенке и костном мозге). Количество и размер лизосом резко возрастают, в результате чего клетки погибают. Гистохимически это проявляется наличием «пенистых» клеток, нагруженных липидами, с эксцентрично расположенной цитоплазмой (клетки Гоше) [1, 2, 4, 5, 7]. Одна из особенностей данных клеток - большая продолжительность жизни. Они стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли альфа и макрофагального колониестимулирующего фактора. Избыток глюкозилцерамидов сопряжен с выраженной гепатоспленомегалией, замещением нормальных, здоровых клеток костного мозга, дисфункцией органов и патологией костной ткани. Последующее накопление клеток Гоше приводит к формированию цирроза печени, портальной гипертензии с асцитом [2, 5, 7].

Выделяют три типа болезни Гоше, один из которых протекает злокачественно, с развитием грубых неврологических нарушений. К клиническим проявлениям относятся также геморрагический синдром (носовые кровотечения, геморрагическая сыпь), поражение опорно-двигательной системы (остеопороз, остеосклероз, асептический некроз), гиперпигментация кожных покровов, задержка физического и полового развития [1, 3-5].

Еще одна патология накопления, приводящая к выраженной дисфункции печени, - дефект лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ). Клинически данное заболевание может протекать в двух фенотипических формах [1, 7]:

болезни Вольмана (быстро развивающаяся форма ДЛКЛ с началом в младенческом возрасте);

болезни накопления эфиров холестерина (медленно прогрессирует и манифестирует в более старших возрастных группах).

Отложение эфиров холестерина в ткани печени приводит к развитию микровезикулярного стеатоза. Поврежденные гепатоциты замещаются соединительной тканью. Вначале развивается фиброз, затем цирроз печени. При повреждении слизистой оболочки кишечника возникает синдром мальабсорбции и мальдигестии, проявляющийся диареей, метеоризмом, стеатореей разной степени выраженности, а также избыточным бактериальным ростом. Возникающая впоследствии спленомегалия свидетельствует о прогрессировании заболевания [1, 7, 9, 10].

Поражение печени и селезенки при болезни Ниманна - Пика типа C входит в висцеральный синдром и характеризуется изолированной спленомегалией неясного генеза, гепатоспленомегалией, длительной холестатической неонатальной желтухой и фетальным асцитом [4, 6, 7]. Холестатическая желтуха может варьироваться от транзиторной гипербилирубинемии с преимущественным повышением уровня конъюгированного билирубина до тяжелой холестатической гепатопатии, приводящей к печеночной недостаточности и смерти пациента в возрасте до одного года. Характерные комбинации симптомов, которые с высокой долей вероятности позволяют предположить наличие болезни Ниманна - Пика типа C, - спленомегалия и вертикальный супрануклеарный паралич взора, спленомегалия и атаксия, спленомегалия и шизофреноподобные психозы [6, 8].

Клинические симптомы большинства болезней накопления обычно непатогномоничны и вписываются в рамки общетерапевтической патологии. Этим обусловлено длительное отсутствие адекватного диагноза у пациентов с подобными симптомами [1, 2, 7].

Диагностика

Алгоритм диагностики болезней накопления включает сбор анамнеcтических данных, физикальный осмотр, проведение лабораторных и инструментальных исследований, дополнительных обследований и консультаций по показаниям [1, 3, 6].

Золотым стандартом, позволяющим диагностировать болезни накопления, считается определение активности фермента - энзимодиагностика, например биохимическое определение активности лизосомной кислой липазы в пятнах высушенной крови на специальных диагностических фильтрах или исследование активности кислой бета-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови и культуре фибробластов с целью диагностики болезни Гоше. При болезни Ниманна - Пика в лейкоцитах и кожных фибробластах определяются снижение активности кислой сфингомиелиназы разной степени, повышение активности маркерного фермента лизосом - хитотриозидазы в плазме крови. Для первичного скрининга также используется тест на оксистерол/триол методом ГХ ТМС (газовая хроматография - масс-спектрометрия) [1, 2, 5].

Второе место по доказательности принадлежит генетическому исследованию. Методы молекулярно-генетической диагностики включают прицельный, мутационный и секвенационный анализ, что позволяет определить мутацию в 99% случаев у лиц с ферментативно подтвержденной недостаточностью. Однако сложность и высокая стоимость в сочетании с длительностью проведения делают молекулярный анализ доступным лишь для специализированных лабораторий [1, 5, 6, 8].

На третьем месте в диагностике тезаурисмозов - характерная клиническая картина и выявление аффектированных клеток при проведении гистологических исследований.

При диагностике болезни накопления эфиров холестерина в биоптатах обнаруживается ярко-желто-оранжевая ткань печени, гистологически выявляются большие, заполненные липидами гепатоциты и клетки Купфера с характерным микровезикулярным стеатозом. Патогномоничным признаком считается наличие кристаллов эфиров холестерина или их осколков в гепатоцитах. Данные гистологического исследования могут ошибочно толковаться, в результате чего устанавливаются неверные диагнозы неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, криптогенной болезни печени и др. [1, 9, 10].

Сегодня доказано, что биопсия печени при болезнях накопления может быть заменена неинвазивными методами диагностики. Для оценки состояния внутренних органов используют различные методы визуализации, включая ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ).

Для определения размеров печени и селезенки, динамического наблюдения за пациентами с болезнью Гоше рекомендуют использовать МРТ, поскольку этот метод не несет лучевой нагрузки. Скопление клеток Гоше имеет тенденцию к слиянию в конгломераты и образованию узлов, которые могут быть визуализированы при УЗИ или МРТ. При УЗИ узлы в печени могут быть гипо-, гиперэхогенными или смешанной эхогенности. На МР-томограммах узлы обычно изоинтенсивны паренхиме печени [3].

Долгое время при лизосомных болезнях накопления проводили только симптоматическую терапию, однако в настоящее время при некоторых из них используют заместительную терапию рекомбинантными ферментами [7, 11].

Прототипом энзимной терапии лизосомных болезней накопления является болезнь Гоше. Для лечения пациентов с этой болезнью были созданы три рекомбинантных фермента с использованием маннозо-рецепторов макрофагов для проникновения энзимов в лизосомы. Два из них - имиглюцераза и велаглюцераза альфа давно применяются для терапии болезни Гоше 1-го типа. Третий фермент - талиглюцераза альфа используется у пациентов старше 18 лет в США с 2012 г. Эффективность заместительной энзимной терапии при 2-м и 3-м типах болезни Гоше остается сомнительной [5, 7, 11].

До недавнего времени заместительная терапия дефицита лизосомной кислой липазы считалась неосуществимой. В 2013 г. были опубликованы первые данные эффективности рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазы у детей с ДЛКЛ. К настоящему моменту накоплена обширная доказательная база, позволяющая использовать рекомбинантную лизосомную липазу (себелипаза альфа) в качестве патогенетической заместительной ферментной терапии при ДЛКЛ. Согласно результатам исследований, 52-недельная терапия способствует снижению уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы на 58 и 40% соответственно, липопротеинов низкой плотности - на 60%, общего холестерина - на 39%, триглицеридов - на 36%. Уровень липопротеинов высокой плотности повышается на 29%, объем печени и объем жировой ткани печени снижается на 12 и 55% соответственно [5, 7, 11, 12].

Разработка и внедрение новых высокоэффективных генно-инженерных препаратов, использование которых способствует регрессу тяжелых патологических процессов, повышению качества и продолжительности жизни больных и уменьшению степени их инвалидизации, считается ведущим направлением в терапии лизосомных болезней накопления.

Дефицит лизосомной кислой липазы: клиническая и патоморфологическая характеристика

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) относится к группе редких болезней накопления липидов, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание имеет прогрессирующее течение, в основе которого лежит нарушение метаболизма эфиров холестерина и триглицеридов из липопротеинов низкой плотности в результате дефицита или полного отсутствия фермента лизосомной кислой липазы. ДЛКЛ имеет два клинических варианта: болезнь Вольмана (инфантильную форму) и болезнь накопления эфиров холестерина. В России накоплен опыт диагностики и ведения пациентов с ДЛКЛ. В статье приведены современные данные литературы, а также впервые представлены результаты отечественных исследований морфологических признаков ДЛКЛ у детей, выполненных под руководством профессора Е.Л. Тумановой.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: липаза, болезнь Вольмана, болезнь накопления, болезнь Гоше, болезнь Ниманна - Пика

Рис. 1. Клинические признаки болезни Вольмана: большой живот (А), пенистые клетки в пунктате костного мозга (Б), большие надпочечники с кальцинатами, по результатам компьютерной томографии органов брюшной полости (В)

Рис. 3. Гистиоциты с цероидным материалом в lamina propria ворсинок дуоденального биоптата (А) и варикозное расширение вен пищевода (Б)

История открытия болезней накопления липидов

В 1882 г. французский врач Филипп Гоше впервые описал неизвестное ранее заболевание у 32-летней женщины с выраженной спленомегалией и необычными большими клетками в селезенке. Болезнь Гоше стала первым из описанных заболеваний, относящихся к лизосомным болезням накопления, и дала толчок последующему изучению энзимных, генетических и молекулярных нарушений в данной группе. Открытие Филиппа Гоше позволило составить фенотипическую характеристику сходных заболеваний и обосновать заместительную ферментную терапию.

На сегодняшний день известно свыше 50 лизосомных болезней накопления, вошедших в перечень орфанных (редких). Термин «орфанные заболевания» появился в 1983 г. в США. Орфанные заболевания имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, встречаются в среднем с частотой 1/75 000 (частота ряда орфанных заболеваний - 1/350 000-1/700 000) и отличаются неблагоприятным прогнозом. Наиболее изученными считаются лизосомные болезни накопления липидов: болезнь Гоше, болезнь Ниманна - Пика и дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Врожденный дефицит лизосомной кислой липазы

ДЛКЛ до настоящего времени остается мало изученным не только в нашей стране, но и за рубежом. Не случайно каждый вновь описанный подтвержденный случай ДЛКЛ тщательно анализируется для уточнения клинических и морфологических особенностей течения у детей. Генетический анализ не является ведущим в диагностике ДЛКЛ, поскольку описано свыше 40 мутаций гена LIPA [9]. Основным подтверждением диагноза служит определение активности лизосомной кислой липазы в сухих пятнах крови.

Значение фермента лизосомной кислой липазы

Лизосомная кислая липаза является ключевым ферментом, участвующим в обмене липидов, катализирующим гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов из липопротеинов низкой плотности в лизосомах, обеспечивая клетки свободным холестерином [9, 10]. В свою очередь свободный холестерин участвует в синтезе компонентов клеточных мембран, стероидных гормонов и желчных кислот. Следует отметить, что по химическим свойствам холестерин относится к природным полициклическим липофильным спиртам и в англоязычной литературе именуется холестеролом. В отечественной литературе сохраняется старое название (холестерин), предложенное в 1815 г. Мишелем Шеврелем.

Холестерин составляет до 30-40% общего количества липидов клетки, 60-80% распределены в плазматической мембране, 0,5-1,0% холестерина входят в структуру эндоплазматического ретикулума. При ДЛКЛ эфиры холестерина кумулируются в различных органах и тканях (печени, селезенке, эпителии кишечника, лимфатических узлах, надпочечниках, эндотелии капилляров, клетках макрофагально-моноцитарной системы), для которых высокая активность фермента считается нормой.

Клинические варианты ДЛКЛ

Дефицит лизосомной кислой липазы имеет два клинических проявления: болезнь Вольмана (другое название - первичный семейный ксантоматоз с вовлечением и кальцификацией надпочечников) и болезнь накопления эфиров холестерина.

Болезнь Вольмана, или инфантильная форма ДЛКЛ, характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом: манифестация болезни отмечается уже в первый месяц жизни ребенка, средняя продолжительность жизни составляет 3,7 месяца [11]. Уровень липазы при болезни Вольмана снижен в 200 и более раз.

Общие клинические характеристики болезни Вольмана (рис. 1):

увеличение размеров живота;
тяжелая интестинальная мальабсорбция;
анемия; гепатомегалия; гепатоспленомегалия (79% детей);
диффузные кальцификаты надпочечников (патогномоничный признак);
повышение уровня сывороточных трансаминаз;
прогрессирующий печеночный фиброз и цирроз;
задержка физического развития;
быстро прогрессирующее течение болезни;
наличие рвоты, диареи, стеатореи, изменений в биохимическом анализе крови (у 43% детей первые симптомы имеют место уже на первом месяце жизни);
неблагоприятный исход в среднем в первые шесть месяцев жизни. В отсутствие патогенетического лечения к году умирают все дети. В исследовании 67% детей, получавших ферментозаместительную терапию, выжили, перешагнув 12-месячный рубеж [12].

В биохимическом анализе крови детей с болезнью Вольмана отмечаются повышенные уровни аланинаминотрансферазы (среднее значение - 56,5 Ед/л) (53,3% случаев), аспартатаминотрансферазы (среднее значение - 151 Ед/л) (94,7%), гамма-глутамилтранспептидазы (84,6%), билирубина (52%). В подавляющем большинстве случаев уровень холестерина в норме (1,54-4,58 ммоль/л). Повышенный уровень холестерина (> 5,17 ммоль/л) наблюдается в 5% случаев. Дети с повышенным уровнем холестерина не имеют задержки физического развития, продолжительность жизни может достигать 12 месяцев (при условии дальнейшей трансплантации печени).

Болезнь накопления эфиров холестерина

Болезнь имеет более медленный прогрессирующий характер и развивается не так стремительно, как инфантильная форма. Манифестация болезни возможна в любом возрасте, но у большинства пациентов начинается в детском возрасте. Вероятно, многие пациенты не доживают до взрослого возраста из-за развития жизнеугрожающих состояний (цирроза печени, печеночной недостаточности, атеросклероза, сердечно-сосудистых осложнений). Уровень фермента лизосомной кислой липазы может быть снижен в 50-100 раз. Как правило, уровень липазы в лейкоцитах периферической крови не превышает 5% нормы [13].

Болезнь накопления эфиров холестерина относится к прогрессирующим, метаболическим заболеваниям печени с аутосомно-рецессивным типом наследования. ДЛКЛ приводит к первичному накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в гепатоцитах и макрофагах. Как следствие - развитие гепатомегалии, микровезикулярного стеатоза, цирроза, дислипидемии, раннего атеросклероза. Клиническая манифестация болезни возможна как на первом году жизни, так и в более старшем возрасте. Терапия статинами не приводит к обратному развитию болезни. Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является заместительная ферментная терапия.

При болезни накопления эфиров холестерина в печени и селезенке накапливаются липиды. Уровень холестерина в ткани печени превышает норму в 70 раз и более. Отмечаются дислипидемия (повышение уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, иногда триглицеридов, снижение липопротеинов высокой плотности). Накопление липидов в кишечнике может вызывать нарушения функций ЖКТ. Накопление нейтрального жира и эфиров холестерина в артериях вызывает ранний атеросклероз. Гепатомегалия, печеночный фиброз, цирроз - результат накопления эфиров холестерина и триглицеридов в макрофагах и гепатоцитах.

Морфологические признаки ДЛКЛ

Болезнь Вольмана. В случае если удается провести прижизненную биопсию печени, у всех детей выявляются признаки фиброза и/или стеатоза. При аутопсии характерными признаками являются большие печень и селезенка, желто-оранжевая окраска печени, некроз гепатоцитов, фиброз и цирроз, большие надпочечники с микрокальцификатами.

Болезнь накопления эфиров холестерина. В биоптате печени всех пациентов отмечаются характерные патологические прогрессирующие признаки: микровезикулярный стеатоз, способствующий развитию фиброза, микронодулярного цирроза и в конечном итоге печеночной недостаточности (рис. 2), наличие гистиоцитов с цероидным материалом в lamina propria ворсинок дуоденального биоптата (рис. 3) [2], формирование атеросклеротических бляшек в артериях [14], изменение стенок артерий (рис. 4) [14].

Диагностика ДЛКЛ

С учетом тесной взаимосвязи клинической и патоморфологической картины ДЛКЛ необходимы как можно более ранняя диагностика этого редкого заболевания и своевременное назначение заместительной ферментной терапии. Ключом к ранней идентификации ДЛКЛ и ранней постановке диагноза являются высокий уровень липопротеинов низкой плотности, низкий уровень липопротеинов высокой плотности в течение длительного периода времени и повышенные уровни трансаминаз. Необходимо помнить, что ДЛКЛ характеризуется прогрессирующим нарушением функций печени, часто приводящим к трансплантации. Для любого течения болезни характерно наличие стеатоза, нередко в сочетании с фиброзом и циррозом [4, 14]. ДЛКЛ необходимо исключать у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и неалкогольным стеатогепатитом.

Основным лабораторным методом диагностики ДЛКЛ является определение активности кислой липазы в сухих пятнах крови. В России такое исследование проводят в нескольких научно-медицинских центрах, в том числе в Москве в НЦЗД и МГНЦ.

Читайте также: