Болезнь Кастлемана. Гиалиновый сосудистый, плазмоклеточные типы болезни Кастлемана.

Обновлено: 18.05.2024

Многоочаговая болезнь Кастлемана (МБК) — редкое заболевание, которое опасно не только плохим прогнозом при ВИЧ-инфекции, но и тем, что многие клиницисты и патоморфологи плохо с ним знакомы. Обычно этих тяжелобольных пациентов подвергают различным диагностическим и терапевтическим вмешательствам. В отличие от доброкачественной локализованной гиперплазии лимфатической ткани, впервые описанной Кастлеманом в 1956 г., многоочаговая болезнь Кастлемана, обусловленная герпесвирусом человека типа 8, — злокачественное лимфопролиферативное заболевание у ВИЧ-инфицированных (Oksenhendler, 1996). Хотя МБК не относится к лимфомам и к критериям СПИДа, прогноз неблагоприятный. В проспективном исследовании медиана продолжительности жизни после постановки диагноза составила 14 мес (Oksenhendler, 1996).

Патогенез этого заболевания плохо изучен. Имеется четкая связь с герпесвирусом человека типа 8, и как следствие, почти у половины больных также имеется саркома Капоши. Важную роль, по-видимому, играют цитокиновые нарушения, в особенности повышенные уровни ИЛ-6 и ИЛ-10, причем это повышение тесно зависит от концентрации герпесвируса человека типа 8 (Oksenhendler, 2000). Выраженность иммунодефицита значительно колеблется. Мы наблюдали больного с МБК с нормальным иммунным статусом и низкой вирусной нагрузкой. Часто отмечается прогрессирование в высоко злокачественную лимфому (особенно в виды, связанные с герпесвирусом человека типа 8, такие как первичная лимфома серозных оболочек). В самом крупном на сегодняшний день исследовании, включавшем 60 больных MБК, у 14 больных со временем развилась лимфома высокой степени злокачественности (медиана периода наблюдения составила 20 мес, Oksenhendler, 2002).

Клиническая картина

Основной симптом — значительное увеличение лимфоузлов. Почти всегда ему сопутствуют выраженные B-симптомы, включая лихорадку, ночные поты и потерю веса. больные жалуются на недомогание и слабость. Всегда обнаруживается массивная спленомегалия. В большинстве случаев также обнаруживаются гепатомегалия (70%), респираторные симптомы (65%) и отеки с гипоальбуминемией (55%). Тяжесть симптоматики бывает разной и может меняться со временем. У некоторых больных бывают «эпизоды» болезни Кастлемана: лимфоузлы, которые при пальпации бывают любой консистенции — от очень мягкой (как при туберкулезе) до каменной твердости (как при лимфоме) могут возвращаться в нормальное состояние без какого либо лечения и со временем увеличиваться вновь.

Диагностика

При УЗИ обнаруживается гепатоспленомегалия. При лабораторном обследовании обнаруживаются постоянно повышенный уровень C-реактивного белка, гипергаммаглобулинемия и гипоальбуминемия. Часто имеется выраженная анемия (может быть гемолитической, нередко бывает проявлением панцитопении).

Диагноз ставится при гистологическом исследовании иссеченного лимфоузла опытным патоморфологом, знакомым с ВИЧ-ассоциированной многоочаговой болезнью Кастлемана. О подозрении на МБК нужно сообщать патоморфологу. Не исключено, что значительная доля случаев этой болезни не диагностируется. При наличии описанных выше симптомов гистологическое подтверждение ВИЧ-лимфаденопатии не следует принимать на веру слишком быстро. ВИЧ редко вызывает такое тяжелое заболевание сам по себе. Герминативные центры пораженных лимфоузлов имеют вид луковых чешуек с сосудистой пролиферацией. Различают гиалиново-сосудистый и плазмоклеточный типы болезни Кастлемана.

Лечение

Иммуномодуляторы. Учитывая связь с герпесвирусом человека типа 8, применялись различные противовирусные препараты, включая ганцикловир, который дал хорошие результаты у одного больного (Caspar, 2003). Однако в других случаях лечение фоскарнетом и цидофовиром результата не принесло (Coty, 2003; Senanayake, 2003; Berezne, 2004). При применении интерферона получены как положительные, так и отрицательные отзывы (Coty, 2003; Nord, 2003). У ВИЧ-отрицательных больных некоторые обнадеживающие данные опубликованы в Японии, где 7 больных были успешно пролечены антителами к рецептору ИЛ-6 (Nishimoto, 2000). Растет число положительных отзывов о другом препарате — талидомиде, который, как полагают, снижает цитокиновые нарушения и также подавляет воспалительный компонент МБК (Lee 2003, Jung 2004). Глюкокортикоиды, напротив, при МБК неэффективны.

Химиотерапия. В ряде публикаций, а также в наших собственных наблюдениях эффективным были винкристин (2 мг в/в струйно с интервалом 14 сут) и этопозид внутрь (50 мг/сут) (Scott, 2001). Хороший результат может дать протокол химиотерапии CHOP, но значимого улучшения выживаемости он не дает. Ритуксимаб — моноклональные антитела к клеткам, несущим рецептор CD20, который также используются при B-клеточных лимфомах (см. выше) — применялся у нескольких больных (Corbellino, 2001; Marcelin, 2003; Marrache, 2003; Kofteridis, 2004). В исследовании у 5 ВИЧ-инфицированных с МБК ремиссия была достигнута у 3 (Marcelin, 2003).

Спленэктомия. В тяжелых случаях бывает целесообразной спленэктомия. В серии из 40 больных медиана выживаемости после спленэктомии составила 28 мес против 12 мес (Oksenhendler, 2002). По данным группы из США после спленэктомии состояние улучшилось у 10 больных из 10 (Coty, 2003). Почему так происходит, пока не ясно. Предполагается, что после спленэктомии сокращается выработка ИЛ-6 и устраняется большой резервуар герпесвируса человека типа 8.

Болезнь Кастлемана ( Ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия )

Болезнь Кастлемана - это лимфопролиферативное заболевание, которое поражает одну или несколько групп лимфатических узлов. Патология имеет невыясненную этиологию, среди факторов риска выделяют ВИЧ-инфекцию, аутоиммунные процессы, инфицирование герпесвирусами. Заболевание проявляется увеличением одного или нескольких лимфатических узлов, интоксикационным синдромом, диспепсическими и дизурическими явлениями. Для диагностики болезни Кастлемана проводится инструментальная визуализация (УЗИ, КТ, МРТ), биопсия лимфатических узлов. Лечение включает хирургическое удаление очагов гиперплазии, полихимиотерапию и иммунотерапию.

МКБ-10

Общие сведения

Необычные клинические проявления были впервые описаны американским патологом В. Кастлеманом в 1954 году. Спустя 2 года на основе полученных данных выделена нозологическая единица, которая получила название болезнь Кастлемана (БК), или ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия. В 1972 году установлены морфологические особенности заболевания и произведено его разделение на гистологические типы. Предполагаемая частота встречаемости - 1 случай на 100 тыс. населения, всего в литературе описано около 400 больных. У 70% пациентов симптоматика развивается в возрасте до 35 лет.

Причины

При изучении медицинских историй пациентов с БК установлен ряд ассоциированных патологий, которые повышают вероятность лимфопролиферативного синдрома. Болезнь Кастлемана сочетается с аутоиммунными процессами, множественной миеломой, POEMS-синдромом (11-24% случаев) и заболеваниями кожных покровов (13%). Независимым фактором риска называют ВИЧ-инфекцию, особенно ее терминальную стадию при уменьшении уровня CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Патогенез

Ключевым звеном формирования болезни Кастлемана называют гиперпродукцию интерлейкина-6 (IL-6). Вещество участвует в иммунном ответе, процессах кроветворения и развитии острофазовой воспалительной реакции. Интерлейкин вырабатывается разными типами клеток в гиперплазированных лимфатических узлах. С его эффектами на лимфоциты и кровеносные сосуды связывают общие симптомы интоксикации, которые возникают при мультицентрической форме БК.

Такими же механизмами объясняется вирусная этиология заболевания. HHV-8 выделяет вирусный интерлейкин-6, который может напрямую связываться с клеточными рецепторами и вызывать ряд неопластических изменений. Вирус стимулирует выработку сосудистого эндотелиального фактора роста, который отвечает за увеличение проницаемости капилляров и повышенный неоангиогенез.

Классификация

По расположению очагов лимфатической гиперплазии разделяют локализованную и мультицентрическую формы. В зависимости от морфологии ранее выделяли два варианта болезни Кастлемана: гиалино-васкулярный (ГВВ) и плазмоклеточный (ПКВ). После уточнения причинных факторов заболевания была принята новая гистопатогенетическая классификация, согласно который признано существование 4-х варианта БК:

Симптомы болезни Кастлемана

Чаще всего заболевание поражает лимфатические узлы средостения. К типичным локализациям гиперплазии также относят шейные, подмышечные и забрюшинные лимфоузлы. Лимфатический узел имеет диаметр 1-25 см, чаще всего диагностируются опухоли размером 6-7 см. Кожа над ним не изменена, субъективные неприятные ощущения отсутствуют, поэтому пациенты редко обращаются к врачу на раннем этапе.

Мультицентрический и плазмоклеточный варианты патологии зачастую вызывают системные нарушения здоровья. У больных возникает субфебрильная лихорадка, повышенная потливость, мышечная слабость. Аппетит снижается, поэтому пациенты постепенно худеют. Гепатомегалия возникает у 63% людей с болезнью Кастлемана, в 33-79% случаев она сочетается с увеличением селезенки.

На поздних стадиях заболевания клинические проявления зависят от локализации гиперплазированной лимфатической ткани. Поражение узлов средостения сопровождается охриплостью голоса, затруднением дыхания и глотания, болями в грудной клетке. Разрастание внутрибрюшных лимфоузлов вызывает боли в животе, диспепсические расстройства, нарушения мочеиспускания.

Осложнения

Наиболее опасной признана мультицентрическая форма, которая зачастую сопровождается полиорганной недостаточностью - основной причиной гибели пациентов с синдромом Кастлемана. Ситуация ухудшается при сочетании болезни с саркомой Капоши и ВИЧ-инфекцией, на фоне которых присоединяются оппортунистические инфекции. Общая 5-летняя выживаемость находится на уровне 55%.

При локальных формах основной проблемой остается нарушение функции соседних органов. Поражение внутрибрюшных узлов чревато развитием механической кишечной непроходимости, нарушением поступления желчи в 12-перстную кишку. При поражении средостения возможна дыхательная недостаточность. При этом показатели выживаемости намного лучше: 94,5% пациентов живут дольше 5 лет после постановки диагноза.

Диагностика

При болезни Кастлемана требуется консультация врача-онкогематолога. Сначала проводится сбор жалоб и анамнеза, далее выполняется физикальный осмотр, Визуально и пальпаторно определяется лимфаденопатия, причем узлы могут быть разной плотности - от мягкой до каменисто твердой. В программу расширенной лабораторно-инструментальной диагностики входят следующие методы:

УЗИ лимфатических узлов. Ультразвуковая диагностика назначается на первом этапе обследования, чтобы дифференцировать воспалительные и опухолевые процессы. С помощью сонографии удается изучить размеры, контуры и внутреннюю структуру лимфоузла.
КТ и МРТ. Инструментальная визуализация используется для выявления лимфоидной гиперплазии, определения размеров и локализации пораженных лимфоузлов. На снимках опухолевая масса выглядит как гомогенное новообразование с четкими контурами и интенсивным накоплением контрастного вещества.
Биопсия лимфоузлов. Для изучения гистологической структуры опухоли и верификации диагноза назначается эксцизионная биопсия, поскольку тонкоигольная пункционная биопсия недостаточно информативна. Уточнить диагноз позволяет иммуногистохимическое исследование образца ткани.
Анализы крови. В гемограмме обнаруживают лейкоцитоз, тромбоцитоз, анемию и повышение СОЭ. Характерно возрастание уровня С-реактивного белка и других острофазовых показателей. В иммунограмме выявляют повышение интерлейкина-6, при мультицентрическом варианте определяют высокий уровень иммуноглобулином А, М G.

Дифференциальная диагностика

Для постановки диагноза болезни Кастлемана выполняется сложная дифференциальная диагностика между разными лимфопролиферативными патологиями. Необходимо исключить:

ходжкинские и неходжкинские лимфомы;
саркоидоз;
гранулематоз Вегенера;
гистиоцитоз Х.

При выраженном интоксикационном синдроме исключают реактивные иммунолимфопролиферативные процессы при вирусных, бактериальных и паразитарных инвазиях.

Лечение болезни Кастлемана

Консервативная терапия

Медикаментозное лечение - метод выбора при мультицентрических формах патологии Ситуация осложняется отсутствием единых клинических рекомендаций, поэтому методы терапии подбираются онкогематологами в индивидуальном порядке с учетом клинических особенностей каждого случая. На современном этапе развития медицины назначают такие группы препаратов:

Цитостатики. Чтобы остановить клеточную пролиферацию, при используются препараты алкилирующего действия, противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда, полусинтетические производные подофиллотоксина.
Моноклональные антитела. Наиболее изучена активность анти-CD20-антител (ритусуксимаб), которые обеспечивают стойкую ремиссию у 71% пациентов с тяжелыми формами синдрома Кастлемана. К новым направлениям терапии относят прием анти-IL-6-антител.
Ингибиторы протеосом. Медикаменты снижают уровень интерлейкина 6 в плазме крови, тем самым уменьшая выраженность клинических симптомов и усиливая ответ на комбинированную терапию.
Противовирусные лекарства. При доказанной корреляции болезни Кастлемана с инфицированием герпесвирусами назначаются этиотропные препараты. ВИЧ-положительным пациентам обязательно проводится антиретровирусная терапия по одной из стандартных схем.

Хирургическое лечение

При локализованных формах заболевания рекомендовано радикальное оперативное вмешательство - удаление пораженного лимфоузла с последующей гистоморфологической диагностикой. Наилучших результатов достигают при гиалино-васкулярном типе опухоли, которая не дает рецидивов. При мультицентрическом процессе хирургическое лечение назначается для удаления особо крупных очагов, которые вызывают компрессию соседних органов.

Прогноз и профилактика

У большинства пациентов с локализованными формами болезни Кастлемана удается достичь полного излечения. При мультицентрических вариантах прогноз менее благоприятный, особенно в группе больных со сниженным иммунным статусом. После лечения пациенты находятся под диспансерным наблюдением врача в течение 3 лет. Поскольку этиологические факторы заболевания точно не установлены, специфических профилактических мероприятий не разработано.

3. Болезнь Кастлемана (обзор литературы)/ А.Л. Меликян, Е.К. Егорова// Онкогематология. - 2016. - №2.

4. Клинико-морфологические особенности различных вариантов болезни Кастлемана/ А.Л. Меликян, Е.К. Егорова, А.М. Ковригина, И.Н. Суборцева// Терапевтический архив. - 2015. - №7.

POEMS-синдром ( Болезнь Такатцуки , Синдром Кроу-Фуказа , Японская системная болезнь )

POEMS-синдром - это симптомокомплекс, который встречается у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, прежде всего моноклональными гаммапатиями. Основные клинические симптомы представлены в первых буквах аббревиатуры в английской транскрипции: P - полинейропатия, O - органомегалия, E - эндокринопатия, M - наличие в крови М-протеина, S - изменения кожи. Диагноз устанавливается на основании клинико-лабораторного подтверждения основных компонентов синдрома. Лечение комплексное, включает цитостатики, иммуномодулирующие препараты, моноклональные антитела. Применяется лучевая терапия и трансплантация стволовых клеток.

POEMS-синдром (синдром Кроу-Фуказа, болезнь Такатцуки, японская системная болезнь) впервые был описан английским врачом Р. Кроу в 1956 году. Особенность патологии заключается в раннем дебютировании неврологической симптоматики, поэтому пациенты обычно обращаются к неврологам. Точные сведения о распространенности отсутствуют, по данным японских исследователей, встречаемость составляет 0,3 на 100 000. Чаще страдают люди в возрасте 40-60 лет. Гендерных различий не обнаружено. Нередко наблюдается сочетание с болезнью Кастлемана.

Причины POEMS-синдрома

Этиологический фактор остается неизвестным. В возникновении синдрома предполагалась роль длительной персистенции вирусов, а именно - хронической антигенной стимуляции герпесвируса 8 типа, однако убедительных данных в пользу этой теории не было получено. Имеется четкая связь с онкологическими заболеваниями (рак яичника, молочной железы).

В подавляющем большинстве случаев POEMS-синдром ассоциирован с онкогематологическими патологиями, особенно с парапротеинемиями - остеосклеротической миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, моноклональными гаммапатиями неясной этиологии. Поэтому некоторые авторы расценивают данную нозологию как проявление паранеопластического процесса.

Точные патофизиологические механизмы POEMS-синдрома еще недостаточно изучены. В ходе исследований была обнаружена корреляция таких медиаторов, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа с активностью патологического процесса - выраженностью гепатоспленомегалии, генерализованного отечного синдрома и образованием кожных гемангиом.

Неврологическая симптоматика в виде полинейропатии объясняется отложением в периневрии и сосудах нервов иммунных комплексов, что вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов, активацию моноцитарно-макрофагальной системы и проникновение через гемато-невральный барьер металлопротеиназ, разрушающих миелиновую оболочку нервных волокон.

Симптомы

Ведущий симптом в клинической картине, выступающий на первый план по интенсивности и времени появления, - хроническая прогрессирующая сенсомоторная полинейропатия по «восходящему типу». Вначале возникают покалывания, ощущение зябкости в ногах, снижение тактильной чувствительности. Температурная и болевая чувствительность сохраняются.

Через несколько месяцев присоединяется мышечная слабость с постепенной атрофией, из-за чего нарушается походка. Затем аналогичные симптомы развиваются и на верхних конечностях. Дерматологические признаки POEMS-синдрома включают гиперпигментацию, напоминающую болезнь Аддисона, огрубение и потемнение волос, выраженную бледность ногтевых пластин, утолщение и уплотнение кожных покровов.

Изменения в эндокринной системе разнообразны, чаще всего проявляются гипогонадизмом. У мужчин выявляется эректильная дисфункция, снижение или отсутствие либидо, гинекомастия, у женщин отмечаются нарушения менструального цикла по типу олиго- или аменореи. Могут диагностироваться сахарный диабет, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность.

Примерно у половины больных наблюдаются ноющие или тупые боли, тяжесть в правом и левом подреберьях, обусловленные гепатоспленомегалией. Вследствие повышенной сосудистой проницаемости и протеинурии нередко встречается отечный синдром - асцит, гидроторакс, гидроперикард. За счет мышечной атрофии и истончения подкожной жировой клетчатки пациенты значительно теряют в весе.

POEMS-синдром характеризуется широким спектром неблагоприятных последствий. Наиболее частое осложнение - вялый тетрапарез за счет полинейропатии, вызывающий ограничение активных движений больного. Распространение патологического процесса на нервные волокна, иннервирующие дыхательную мускулатуру, может привести к остановке дыхания. Нередко поражается легочная ткань с развитием пневмофиброза и легочной гипертензии.

У 20% пациентов диагностируются артериальные тромбозы различной локализации. Поскольку для парапротеинемий характерны признаки остеолиза, у больных с POEMS-синдромом существует риск патологических переломов. За счет гипогонадизма возникает первичное бесплодие. При длительном течении заболевания развивается хроническая почечная недостаточность.

Существуют диагностические критерии POEMS-синдрома. Для постановки диагноза у больного должно быть как минимум три больших критерия и один малый.

К большим критериям относятся:

Полинейропатия
Моноклональная плазмоклеточная пролиферация
Склеротические изменения костей
Повышение VEGF
Болезнь Кастлемана

Малыми критериями являются:

Органомегалия
Эндокринопатия
Отечный синдром
Кожные изменения
Отек диска зрительного нерва

Больных курируют врачи-неврологи и гематологи. При осмотре обращают внимание на атрофию мышц верхних и нижних конечностей, цвет кожных покровов, лимфаденопатию (иногда генерализованную). Определяют признаки отечного синдрома - периферические отеки, положительный симптом флуктуации, притупление перкуторного звука и ослабление дыхательных шумов на нижней границе легких. Дополнительное лабораторно-инструментальное обследование направлено на диагностику компонентов синдрома:

Лабораторные исследования. В общем анализе крови отмечается увеличение СОЭ, тромбоцитоз, иногда эритроцитоз и лейкоцитоз, в биохимическом анализе крови - гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия. В анализе мочи выявляют протеинурию.
Гормональные исследования. Часто удается обнаружить снижение концентрации половых гормонов - андрогенов, эстрогенов, ФСГ, ЛГ, реже - тироксина и ТТГ. При подозрении на надпочечниковую недостаточность проводится проба с АКТГ.
Иммунохимические исследования. При электрофорезе сыворотки крови с иммунофиксацией высокий М-градиент и секреция парапротеина встречается только на поздних стадиях заболевания. В моче обнаруживается белок Бенс-Джонса. При иммуногистохимическом анализе выявляется экспрессия аномальных белков и опухолевых CD-маркеров.
Инструментальные исследования. На УЗИ органов брюшной полости определяется увеличение печени и селезенки, выпот в брюшную полость, на эхокардиографии - выпот в перикардиальную полость. На рентгенографии органов грудной клетки - плевральный выпот, на рентгенографии черепа - остеолитические очаги. Электромиография показывает признаки демиелинизации и аксональной дегенерации (замедление, блок проведения нервного импульса).
Гистологические исследования. Гистологическая картина пунктата костного мозга обычно включает неспецифические реактивные изменения - лимфоидную гиперплазию, скопления плазматических клеток, редко - лимфоплазмофитарную инфильтрацию. При биопсии нервов обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация, отек периневрия.

Дифференциальную диагностику проводят с хроническими воспалительными демиелинизирующими полинейропатиями (синдром Гийена-Барре). Также следует отличать POEMS-синдром от множественной миеломы, амилоидоза, ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов, аутоиммунных полигландулярных синдромов.

Лечение POEMS-синдрома

Все пациенты подлежат обязательной госпитализации в гематологическое отделение. Специфическое лечение не разработано. Терапия проводится по общим схемам в зависимости от наличия тех или иных компонентов заболевания. Существуют следующие консервативные методы лечения POEMS-синдрома:

Химиотерапия. При поражении костного мозга применяются различные схемы высокодозной химиотерапии. Назначаются алкилирующие препараты (хлорамбуцил, циклофосфамид), цитостатики (мелфалан), противоопухолевые антибиотики (доксорубицин).
Противовоспалительная терапия. Глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон) используют в составе комплексной химиотерапии, для патогенетической борьбы с полинейропатией (подавление воспаления) и уменьшения выраженности протеинурии.
Иммуномодулирующая терапия. Такие лекарственные средства, как талидомид, левалиномид и моноклональные антитела эффективно снижают уровень VEGF и, как следствие, уменьшают активность патологического процесса.
Заместительная гормональная терапия. При выявлении дефицита того или иного гормона назначается пожизненный прием гормональных лекарственных препаратов - L-тироксина, гидрокортизона, флудрокортизона, оральных контрацептивов и т. д.
Устранение отечного синдрома. Для выведения избытка внесосудистой жидкости применяют петлевые (фуросемид, торасемид) и тиазидные (гидрохлортиазид) диуретики.
Лучевая терапия. У больных, имеющих единичные остеосклеротические очаги, успешно используется локальная лучевая терапия.

Высокодозную химиотерапию нередко дополняют аутологичной трансплантацией костного мозга, то есть, пересадкой больному его собственных стволовых клеток. Данный способ позволяет избежать большого числа осложнений химиотерапии (тяжелой анемии, массивных кровотечений, присоединения тяжелых бактериальных, грибковых или вирусных инфекций) за счет более быстрого восстановления кроветворной функции костного мозга.

Экспериментальное лечение

До сих пор ведутся работы по поиску эффективного лекарственного препарата для лечения данного синдрома. Некоторые авторы сообщают, что у части больных на фоне применения тамоксифена и интерферона наблюдалась клинико-гематологическая регрессия заболевания - уменьшение выраженности полинейропатии и органомегалии, нормализация уровня провоспалительных цитокинов.

POEMS-синдром является тяжелой патологией с хроническим течением и высоким процентом летальности. Средняя продолжительность жизни больных после постановки диагноза составляет 10-15 лет. Основными причинами смерти являются дыхательная недостаточность вследствие паралича дыхательной мускулатуры или пневмофиброза, инфекционные осложнения.

Эффективные методы первичной профилактики не разработаны. Существуют лишь рекомендации по снижению вероятности осложнений лечения опухолей, например, регулярный контроль клинического анализа крови во время курса химиотерапии. Следует максимально избегать применения лекарственных препаратов, в побочных эффектах которых имеется нейротоксичность (бортезомиб).

1. Японская системная болезнь (POEMS-синдром)/ Гордеев А.В., Мутовина З.Ю., Рыжко В.В. и др.// Терапевтический архив - 2006 - №12.

2. POEMS-синдром (описание наблюдения и обзор литературы)/ Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О.М., Капланская И.Б., Семенова Е.А., Варламова Е.Ю., Алексанян М.Ж., Сатаева М.С.// Клиническая онкогематология — 2008 — Т.1, №2.

3. M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature/ Bardwick P.A., Zvaifler N.J., Gill G.N. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy// Medicine (Baltimore) — 1980 — №4.

4. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome/ Dispenzieri A., Kyle R.A., Lacy M.Q. еt al// Blood — 2003 — V.101.

Мантийноклеточная лимфома ( Лимфомой из клеток мантийной зоны )

Мантийноклеточная лимфома - это зрелая В-клеточная неходжкинская лимфома, которая возникает из мелких и средних клеток с неправильными контурами ядер. Основной причиной заболевания называют генную транслокацию CCND1. Клинические проявления включают малоболезненное увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалию, неспецифический интоксикационный синдром. Диагностика мантийноклеточной опухоли основана на результатах цитологического и иммуногистохимического анализа биоптатов. Лечение болезни предполагает интенсивные схемы химио- и иммунотерапии, трансплантацию костного мозга, симптоматическую терапию.

Диагноз «мантийноклеточная лимфома» (МКЛ), которую также называют лимфомой из клеток мантии, впервые появился в 1994 г. в «Пересмотренной Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей». Она составляет 3-10% от всех неходжкинских лимфом. Частота встречаемости заболевания варьирует от 0,5-0,7 случаев на 100 тыс. населения младше 65 лет до 3,9 случая в старшей возрастной группе. В России такой диагноз ежегодно обнаруживают примерно у 2500 пациентов. Чаще всего патологию выявляют у мужчин после 60 лет.

В 95% случаев развитие МКЛ связывают с транслокацией гена CCND1 в область конституционально гиперэкспресированных на В-лимфоцитах генов IgVH. Молекулярно-генетическое описание классического переноса - (11;14) (q13;q32), реже встречаются варианты t(2;11)(p11;q13) и t(11;22)(q13;q11). Оставшиеся 5% случаев заболевания вызваны перестройкой протоонкогена в гены легких цепей иммуноглобулинов.

Факторы риска

Значимую роль в развитии лимфопролиферативных процессов играют провоцирующие факторы. К наиболее известным из них относятся вирусные агенты: возбудитель гепатита С, вирус иммунодефицита человека, вирус Эпштейна-Барр. Вероятность мантийноклеточной лимфомы повышается среди пациентов с первичными иммунодефицитами и больных, которые длительное время получают иммуносупрессивную терапию в отделениях трансплантологии. Вклад экзогенных канцерогенов пока недостаточно изучен.

Основу заболевания составляет злокачественная трансформация нормальных В-лимфоцитов, которая возникает на фоне транслокации генов и гиперэкспрессии отдельных вариантов циклинов. Современные данные показывают, что повреждение гена CCND1 - не единственное онкогенное событие при МКЛ. В 80% случаев наблюдаются дополнительные цитогенетические поломки и усиление активности комплекса Cyclin D1-CDK4, который стимулирует переход клеток в фазу деления.

Вторым звеном патогенеза при мантийноклеточной лимфоме является усиление синтеза транскрипционного фактора SOX11. Он регулирует деление и рост злокачественных клеток, стимулирует ангиогенез, является прогностически неблагоприятным маркером. Экспрессия SOX11 важна для дифференциальной диагностики различных вариантов неходжкинских лимфом, когда не удается определить типичную для МКЛ транслокацию генов.

Изучение молекулярной структуры опухолей позволяет разделить МКЛ на классический и индолентный варианты. Классическая лимфома составляет 80-90% случаев, происходит из В-клеток прегерминального этапа дифференцировки. Индолентный тип имеет мутации генов IGHV и является SOX11-негативным, в отличие от предыдущего варианта. В практической онкогематологии широко применяется модифицированная классификация Ann Arbor, в которой выделяют 4 стадии:

СтадияI. Характеризуется вовлечением лимфатических узлов одной зоны или единичным поражением экстралимфатической ткани.
СтадияII. Диагностируется при патологии более двух групп лимфоузлов с одной стороны от диафрагмы, либо при сочетанном поражении одного экстралимфатического органа и соседних лимфатических узлов.
СтадияIII. Проявляется вовлечением лимфоидной ткани по обе стороны от диафрагмы, в том числе с единичным или множественным поражением экстранодулярных образований.
СтадияIV. Устанавливается при диссеминированных поражениях экстралимфатических органов, независимо от вовлечения в процесс лимфоузлов.

Большое значение для врача-онколога имеет оценка прогностического индекса мантийноклеточной лимфомы. Для расчета этого показателя учитывают возраст пациента, уровень лактатдегидрогеназы крови, число лейкоцитов и обще состояние здоровья. Низкий риск прогрессирования устанавливается при сумме 0-3 балла, промежуточный - 4-5 баллов, высокий - 6-11 баллов.

Симптомы мантийноклеточной лимфомы

Основным проявлением заболевания является увеличение лимфатических узлов в одной или нескольких зонах тела. Периферическая лимфаденопатия на начальных этапах болезни протекает бессимптомно. Узлы имеют плотноэластическую консистенцию и остаются подвижными, по мере прогрессирования мантийноклеточной лимфомы они сливаются в обширные конгломераты. Кожа над увеличенными лимфоузлами не изменена, болевой синдром встречается редко.

Вторым типичным симптомом МКЛ является интоксикация. Больные жалуются на повышение температуры тела, обильное потоотделение вечером и ночью, слабость и снижение работоспособности. Беспокоит кожный зуд, из-за чего на теле остаются множественные следы расчесов. Опухолевый процесс сопровождается резким снижением массы тела: многие пациенты худеют на 10 кг за 2-3 месяца. Вследствие увеличения печени возможна тяжесть и дискомфорт в правом подреберье.

Основной проблемой мантийноклеточной лимфомы считается ее рецидивирование, которое не всегда удается предупредить даже интенсивными схемами фармакотерапии. Увеличение глубоких лимфоузлов чревато компрессией трахеи, пищевода, кишечника и мочеточников. Сдавление органов вызывает дыхательную недостаточность, кишечную непроходимость, задержку мочи. Иммуносупрессия повышает риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций.

Пациенты с симптомами лимфопролиферативных заболеваний проходят обследование у врача-онкогематолога. При первичном осмотре обращают внимание на количество и размеры увеличенных лимфоузлов, наличие гепатоспленомегалии, антропометрические показатели и внешние признаки белково-энергетической недостаточности. Для постановки диагноза назначаются следующие методы исследования:

УЗИ лимфатических узлов. С помощью сонографии обнаруживают увеличение периферических и внутрибрюшных лимфоузлов, изменение их структуры. Дополнительно проводится ультразвуковая визуализация печени и селезенки, чтобы определить линейные размеры и структуру паренхимы органов.
Биопсия лимфоузлов. Инвазивная диагностика показана всем пациентам с подозрением на МКЛ перед назначением противоопухолевого лечения. Для исследования необходим образец ткани увеличенного лимфоидного образования или пораженного экстралимфатического органа.
Компьютерная томография. Исследование шеи, грудной и брюшной полости рекомендовано для оценки размеров и степени распространения лимфаденопатии. По показаниям выполняется МРТ, ПЭТ-КТ, радиоизотопное сканирование с галлием.
Гистологическое исследование. При мантийноклеточном типе лимфомы определяется зрелоклеточная опухоль с нодулярным, диффузным или смешанным характером роста. При осмотре под микроскопом клетки имеют ядра неправильной формы и ободок бледной цитоплазмы.
Иммуногистохимический анализ. Для клеток МКЛ характерна фиксация поверхностных иммуноглобулинов M и D, которые позитивны по CD20, CD79a, CD5, CD43. Наблюдается положительное окрашивание на ядерный циклин D1. По результатам иммуногистохимии верифицируется морфологическая форма опухоли.
Анализы крови. В гемограмме определяют повышение СОЭ, снижение числа эритроцитов и гемоглобина, умеренный тромбоцитоз. В биохимическом анализе крови особое внимание обращают на показатели ЛДГ, общего белка, электролитов, чтобы выявить синдром опухолевого лизиса и сопутствующие поражения внутренних органов. В коагулограмме наблюдается рост Д-димера.

Мантийноклеточную лимфому дифференцируют с более распространенными причинами лимфаденопатии:

лимфогранулематозом;
инфекционным мононуклеозом;
специфическими инфекционными лимфаденитами при бруцеллезе, сифилисе, туберкулезе.

При локализации опухоли в области средостения необходимо исключить тимому. В рамках иммуногистохимического исследования проводится дифференциальная диагностика разных типов неходжкинских лимфом.

Лечение мантийноклеточной лимфомы

Основу лечения заболевания составляет интенсивная схема иммунохимиотерапии с последующей консолидацией. Выбор терапевтической программы зависит от молекулярно-генетических особенностей опухоли, возраста и соматического статуса пациента, тяжести сопутствующих заболеваний. Учитывая агрессивное течение классической МКЛ, терапию рекомендовано начинать в максимально ранние сроки. При индолентной форме возможна выжидательная тактика.

Оптимальным вариантом признана высокодозная химиотерапия, которая проводится по общепринятым протоколам. Она включает один или несколько противоопухолевых препаратов с разными механизмами действия. У пациентов до 65 лет без значимых коморбидных состояний фармакотерапию дополняют трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. ТГСК предшествует кондиционирование, которое требует сочетания лучевой терапии и химиотерапии.

Для облегчения состояния больных во время курса иммунохимиотерапии назначается симптоматическое лечение. Обязательно используют обезболивающую терапию, в том числе с применением опиоидных анальгетиков. Важную роль имеет профилактика тошноты и рвоты препаратами центрального действия. Проводится коррекция уровня форменных элементов крови, устраняются проявления нутритивного дефицита.

Особое внимание уделяется терапии пациентов старше 65 лет, когда необходимо найти баланс между противоопухолевым действием препаратов и допустимыми побочными эффектами. Большой интерес представляют режимы «chemo-free», которые включают индукционный этап и поддерживающую терапию. Длительность протоколов не превышает 3 года. В клинических исследованиях схема «chemo-free» показывает общую 5-летнюю выживаемость на уровне 77%.

Стандартные схемы химиотерапии дополняются новыми иммунотерапевтическими препаратами. Хорошие перспективы имеют ингибиторы протеасомы 26S, которая взаимодействует с комплексом Cyclin D1-CDK4. В комплексном лечении применяются ингибиторы В-клеточного рецептора, которые угнетают пролиферацию опухолевых клеток. Для терапии рецидивирующей МКЛ используются препараты из группы ингибиторов mTOR-киназы.

Появление новых лекарственных средств позволяет снять «печать фатальности» с мантийноклеточной лимфомы. Однако общая 5-летняя выживаемость составляет не более 71%, выживаемость без прогрессирования - 45%. Более благоприятный прогноз для больных с индолентным вариантом патологии, который отличается невысокой опухолевой нагрузкой и низкой пролиферативной активностью (уровень ядерного белка Ki67 менее 10%). Меры профилактики МКЛ пока не разработаны.

2. Мантийноклеточная лимфома: история, современные принципы диагностики, лечение (обзор литературы)/ Г.С. Тумин// Клиническая онкогематология. - 2020. - №13.

3. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет/ В.И. Воробьев, С.К. Кравченко, Э.Г. Гемджян, Ю.Ю. Лорие// Клиническая онкогематология. - 2013. - №3.

Болезнь Кастлемана у детей. Клинические рекомендации.

POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) - развитие синдрома при мультицентрическом варианте течения БК, характеризующегося полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, повышением моноклональной гамма фракции, кожными изменениями.

Блок COP - химиотерапия в состав которой входит циклофосфамид, винкристин, преднизолон.

Блок R-CHOP - химотерапия в состав которой входит моноклональное антитело к CD20 (ритуксимаб), циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь Кастлемана (БК, ангиофолликулярная узловая гиперплазия, ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия) - поликлональное лимфопролиферативное заболевание, которое может поражать отдельные лимфоузлы или располагаться мультицентрично и сопровождаться системными проявлениями воспаления [1,2].

1.2 Этиология и патогенез

Патогенез заболевания на сегодняшний день остается нерасшифрованным. Важную роль в развитии болезни играет избыточная продукция интерлейкина 6 (ИЛ6), который в опытах индуцировал у мышей развитие подобной лимфаденопатии. У пациентов с ВИЧ-инфекцией было показано, что вирус герпеса 8 типа (HHV8) экспрессирует вирусный белок, гомологичный ИЛ6, и вызывающий аналогичные человеческому ИЛ6 эффекты. Он индуцирует ангиогенез и гемопоэз с последующеими системными проявлениями и приводит к развитию мультицентрической болезни Кастлемана. Роль HHV8 у людей без иммунодефицита остается спорной. Повышенная продукция ИЛ6 приводит и к легочной артериальной гипертензии, которая встречается у пациентов с БК 2.

1.3 Эпидемиология

Распространенность заболевания не установлена; предположительно, частота заболевания 1 на 100 000 жителей. Локализованная форма встречается наиболее часто, в литературе содержится описание около 400 больных. Тип наследования не определен, убедительных данных за наследственный характер заболевания нет. БК встречается в любой возрастной группе, 70% больных моложе 35 лет, средний возраст 40 лет, одинаково часто отмечается у лиц обоего пола 1.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Другие иммунодефициты (D84):

D84.8 - Первичный иммунодефицит уточненный.

Другие новообразования неопределенного или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей (D47):

D47.7 - Другие уточненные новообразования неопределенного или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей.

1.5 Классификация

По клинической картине:

По гистологической картине:

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Основным проявлением БК является гипертрофия лимфатических узлов различных локализация, на которую могут жаловаться пациенты или их родители. Часто увеличение лимфоузлов присутствует как единственная жалоба. Тем не менее, нередко имеются системные признаки заболевания, в виде астения, снижение массы веса тела, периодической лихорадки. Больных периодически беспокоят боли в грудной клетке или в органах брюшной полости. Могут быть нарушения чувствительности за счет нейропатии. Нередко заболевания протекает с обострениями и эпизодами относительного благополучия.

2.2 Физикальное обследование

При осмотре некоторые больные имеют признаки гипотрофии за счет резкой потери веса. Визуально и пальпаторно отмечается увеличение лимфоузлов различных групп, которые бывают любой консистенции — от очень мягкой до каменной твердости. Всегда обнаруживается массивная спленомегалия. В большинстве случаев также обнаруживаются гепатомегалия (70%), кашель и крепитирующие хрипы в легких (65%) и отеки за счет гипоальбуминемии (55%) [4,6-10].

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется клинический анализ крови и СОЭ 10.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В клиническом анализе крови нередко выявляется лейкоцитоз, анемия, тромбоцитоз, повышение СОЭ, значительно чаще при мультицентрическом варранте течения заболевания

Рекомендуется определение в сыворотки крови уровня ИЛ6 6.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Уровень ИЛ6 повышается иногда при мультицентрическом варианте течения БК.

Рекомендуется определение методом ПЦР HHV 7 и 8 типа 9.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: HHV 7 и 8 типа может служить причиной/триггером для развития БК.

Рекомендуется определение в биохимическом анализе крови общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, общего билирубина, прямого блирубина, АЛАТ, АСАТ, глюкоза, ЛДГ, щелочная фосфотаза, ГГТ 7.

Рекомендуется определение С-реактивного белка 8.

Комментарии: Уровень С-реактивного белка часто указывает на активность течения патологического процесса; чаще повышен при мультицентричеком варианте.

Рекомендуется определение иммуноглобулинов A, M, G 8.

Комментарии: повышение уровня иммуноглобулинов в крови чаще наблюдается при мультицентрическом варианте БК.

Рекомендуется общий анализ мочи (микроскопическое исследование осадка мочи, белок, глюкоза, определение удельного веса (относительной плотности) мочи) 7.

Рекомендуется определение уровня гормонов в сыворотке крови (Т3,Т4, ТТГ, кортизол) 9.

Комментарии: Эндокринопатия входит в состав синдрома POEMS и развивается как осложнение при мультицентрическом варианте течения.

Рекомендуется определение основных групп крови по системе АВ0, резус фактора 9.

Рекомендуется определение антигена НBsAg Hepatitis B virus, антител класса M, G (IgM, IgG) к Hepatitis C virus, антител класса M, G (IgM, IgG) к Human immunodeficiency virus HIV 1 6.

Комментарии: БК чаще развивается у ВИЧ компроментированных пациентов.

Рекомендуется определение антител класса M, G (IgM, IgG) к ННV8, HHV7, антител класса M, G (IgM, IgG) к Human immunodeficiency virus HIV 2 10.

2.4 Инструментальная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Рекомендуется измерение артериального давления на периферических артериях 7

Рекомендуется бронхоскопия, торакоскопия, диагностическая лапароскопия 6.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, лимфоузлов 7.

Рекомендуется ультразвуковое исследование мягких тканей, матки и придатков, молочных желез, щитовидной железы 7.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

Рекомендуется магнитно-резонансная томография костной ткани 10.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, эхокардиография 9.

Рекомендуется магнитно-резонансная томография центральной нервной системы и головного мозга, органов малого таза 7.

Рекомендуется рентгенография пораженной части костного скелета 9.

Рекомендуется компьютерная томография шеи, органов грудной полости, органов малого таза, забрюшинного пространства 10.

Рекомендуется позитронно-эмиссионная томография 8.

2.5 Иная диагностика

Рекомендуется гистологическое исследование препарата костного мозга 6.

Коментарии: Исследование препаратов костного мозга проводится с целью дифференциальной диагностики.

Рекомендуется гистологическое, иммуногистохимического исследование препарата лимфоузла, печени, легкого 6.

Комментарии: Биопсия лимфоузлов является основным методом постановки диагноза, а также отнесения заболевания к тому или иному гистологическому типу.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Консервативная терапия рекомендуется в качестве метода выбора при лечении пациентов с мультицентрическим вариантом течения болезни Кастлемана 6.

Для терапии БК рекомендуется циклофосфамид . Доза 300-500мг/м2, внутривенно капельно. Режим введения индивидуальный.

Комментарий: Противоопухолевое средство алкилирующего действия, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Для терапии БК рекомендуется винкристин. Доза 1,5мг. Режим введения индивидуальный.

Комментарий: Противоопухолевое средство растительного происхождения, алкалоид из барвинка розового (Vinca rosea L.), блокирует метафазу митоза (связываясь с белком тубулином, приводит к разрыву митотического веретена).

Для терапии БК рекомендуется доксорубицин. Доза 50мг. Режим введения индивидуальный.

Комментарий: Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к Доксорубицину в S- и G2-фазах.

Для терапии БК рекомендуется этопозид. Доза 100мг. Режим введения индивидуальный.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Полусинтетическое производное подофиллотоксина, используемое в качестве противоопухолевого средства. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2 фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Для терапии БК рекомендуется винбластин. Доза 6мг. Режим введения индивидуальный.

Комментарий: Противоопухолевое средство растительного происхождения, влияющее на метаболизм аминокислот. Механизм действия связан с денатурацией тубулина, что приводит к блокаде митоза. Подавляет деление клеток на стадии метафазы, приводит к атипичным митотическим процессам.

Для терапии БК рекомендуется тоцилизумаб. Доза максимально 600мг. Режим введения каждые 2 недели или режим индивидуальный.

Комментарий: Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза.

Для терапии БК рекомендуется бортезомиб в дозе 1,4мг/м2, режим введения индивидуальный.

Комментарий: Обратимый высокоселективный ингибитор активности протеасомы 26S, присутствующей в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и катализирующей расщепление основных белков, участвующих в жизненном цикле клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипси-ноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Механизм разрушения клеток миеломы заключается в блокаде активации NF-kB, который в нормальных клетках NF-kB (существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, удерживющим его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB. Протеасома катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, влияет на выживаемость и пролиферацию клетки.

Для терапии БК рекомендуется руксолитиниб. Доза 50 мг. Режим введения индивидуальный.

Комментарий: Противоопухолевый препарат, является ингибитором протеинкиназы.

В качестве средства сопутствующей терапии опухолей рекомендуется ондансетрон - противорвотное средство центрального действия, избирательный антагонист серотониновых рецепторов НТ3Используется главным образом для подавления тошноты и рвоты, возникающих вследствие химиотерапии. Он действует как на периферическую, так и на центральную нервную систему, снижая активность блуждающего нерва, что подавляет рвотный рефлекс, а также блокирует рецепторы триггерной зоны головного мозга, которая запускает этот рефлекс. Режим введения индивидуальный.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

В качестве средств сопутствующей терапии опухолей рекомендуются гормоны и средства, влияющие на эндокринную систему.

Комментарий: преднизолон подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.

Ингибирует активность фосфолипазы А2, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.
Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.

Преднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и ?-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего ?-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ. При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект. Преднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками и повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени преднизолон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина. Преднизолон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что способствует накоплению жира.

В качестве средства сопутствующей терапии опухолей рекомендуется фуросемид.

Комментарий: "петлевой" диуретик; вызывает быстро наступающий, сильный и кратковременный диурез. Обладает натрийуретическим и хлоруретическим эффектами, увеличивает выведение K+, Ca2+, Mg2+. Проникая в просвет почечного канальца в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, блокирует реабсорбцию Na+ и Cl-. Вследствие увеличения выделения Na+ происходит вторичное (опосредованное осмотически связанной водой) усиленное выведение воды и увеличение секреции K+ в дистальной части почечного канальца. Одновременно увеличивается выведение Ca2+ и Mg2+.

В качестве средств сопутствующей терапии опухолей рекомендуются:

Растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания:

Читайте также: