Биодоступность и распределение лекарств. Подбор дозы лекарств

Обновлено: 17.05.2024

Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является поддержание оптимальной концентрации лекарства в месте действия - оптимизации фармакотерапии. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторых антибиотиков, антиаритмиков, циклоспоринов, антиконвульсантов и др.). Эта задача решается с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (Therapeutic Drug Monitoring). Для целого ряда лекарственных препаратов назначение так называемых средних доз без учета знания концентрации препарата в крови может приводить к непредсказуемым последствиям. На чем основываются основные принципы проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ)? После введения препарата в организм его молекулы в месте действия должны находиться в равновесии с молекулами этого препарата в крови. Это означает, что оптимальному терапевтическому эффекту должна соответствовать некая средняя концентрация (или средний диапазон концентраций) препарата в крови пациента. На стадии разработки новых лекарственных препаратов проводятся обязательные фармакокинетические исследования, позволяющие выяснить оптимальный "терапевтический коридор" для многих лекарств, который можно сформулировать как диапаюн концентраций препарата в крови, в пределах которого существует достаточно высокая вероятность получения положительного эффекта и достаточно низкая вероятность появления нежелательных побочных и токсических эффектов.

Врач при назначении лекарства должен решить две основные задачи безопасной фармакотерапии:

Распределение лекарственных препаратов по тканям

После того как лекарственное средство попадает в системный кровоток, оно распределяется в тканях организма. Распределение обычно происходит неравномерно из-за различий в интенсивности кровоснабжения, связывания с тканями (например, с различным содержанием жира), местного рН и проницаемости клеточных мембран.

Степень проникновения лекарственного средства в ткань зависит от скорости кровотока, массы ткани и характера распределения вещества между кровью и тканью. Равновесное распределение (когда скорости проникновения и выхода из ткани совпадают) достигается быстрее в областях с богатой васкуляризацией, если диффузия через клеточную мембрану не является скорость-лимитирующим фактором. После достижения равновесия концентрация лекарственного средства в ткани и внеклеточных жидкостях пропорциональна концентрации в плазме крови. Метаболизм и элиминация происходят одновременно с распределением, делая процесс динамичным и сложным.

После того, как лекарственное средство проникло в ткани, его распределение в интерстициальной жидкости определяется, в первую очередь, перфузией. Для мало перфузируемых тканей (например, мышечной, жировой) характерно очень медленное распределение, особенно если ткань обладает высоким сродством к лекарственному веществу.

Объем распределения

Кажущийся объем распределения - это гипотетический объем жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введенного лекарственного средства для создания концентрации, соответствующей таковой в плазме крови. Например, если вводится 1 000 мг лекарственного средства, а концентрация в плазме крови составляет 10 мг/л, то 1 000 мг распределяется в 100 л (доза/объем = концентрация; 1 000 мг/x л = 10 мг/л; отсюда: x = 1 000 мг/10мг/л = 100 л).

Объем распределения не имеет никакого отношения к объему тела или содержанию в нем жидкости, а, скорее, зависит от характера распределения лекарственного вещества в организме. В случае препаратов, интенсивно связывающихся с тканями, очень малая их доля остается в системе кровообращения. Следовательно, концентрация в плазме крови будет низкой, а объем распределения - высоким. Лекарственные средства, которые преимущественно остаются в кровотоке, обычно имеют низкий объем распределения.

Объем распределения служит эталоном для плазменной концентрации, ожидаемой для введенной дозы, но дает мало информации о конкретной схеме распределения. Каждый препарат по-своему распределяется в организме. Одни препараты распределяются в основном в жировой ткани, другие - остаются во внеклеточной жидкости, а некоторые в значительной степени связаны с конкретными тканями.

Лекарственные препараты, являющиеся слабыми кислотами (например, варфарин, аспирин), зачастую хорошо связываются с белками плазмы и поэтому имеют невысокий кажущийся объем распределения. Многие основания (например, амфетамин, петидин), напротив, в большой степени захватываются тканями и, таким образом, имеют кажущийся объем распределения больше, чем объем всего организма.

Связывание

Степень распределения ЛС в ткани зависит от его относительного связывания с белками плазмы крови и тканями. В кровотоке лекарственные средства транспортируются частично как свободная (несвязанная) фракция, а частично - как связанная фракция (например, с белками плазмы крови или клетками крови). Из множества белков плазмы, которые могут взаимодействовать с препаратами, наиболее важными являются альбумин, альфа-1 кислый гликопротеин и липопротеины. ЛС-слабые кислоты обычно более интенсивно связываются с альбумином; основания, напротив, - с альфа-1-кислым гликопротеином и/или липопротеинами.

Только несвязанное лекарственное средство способно к пассивной диффузии в экстраваскулярные пространства или ткани, где происходит его фармакологическое действие. Поэтому концентрация несвязанного лекарственного средства в системном кровотоке обычно определяет концентрацию его в месте реализации эффекта и, таким образом, выраженность последнего.

При высоких концентрациях количество связанного лекарственного средства достигает верхнего предела, определяемого количеством доступных участков связывания. Их насыщение - основа эффекта вытеснения при взаимодействии лекарственных средств (см. Влияние препаратов на рецепторы Связывание ).

Лекарственные препараты способны связываться с различными веществами помимо белков. Связывание обычно происходит, когда лекарственное средство взаимодействует с макромолекулой в водной среде, но может также произойти, когда оно проникает в жировую ткань организма. Поскольку она слабо перфузируется, время достижения равновесного состояния обычно длительное, особенно если препарат является высоколипофильным.

Накопление лекарственных средств в тканях или компартментах организма может быть причиной пролонгирования их эффекта, т.к. ткани высвобождают накопленный препарат по мере того, как снижается концентрация его в плазме крови. Например, тиопентал обладает высокой липофильностью, быстро проникает в головной мозг после однократного внутривенного введения и характеризуется развитием выраженного и быстрого анестезирующего эффекта; затем его действие прекращается в течение нескольких минут по мере того, как он перераспределяется в медленно перфузируемую жировую ткань. Затем тиопентал медленно высвобождается из запасов жира, поддерживая субанестетическую концентрацию в плазме крови. При повторном введении концентрация может стать значительной, приводя к тому, что препарат в большом количестве накопится в жировой ткани. Таким образом, этот процесс сначала сокращает время действия лекарственного средства, а затем продлевает его.

Некоторые лекарственные средства накапливаются в клетках вследствие связывания с белками, фосфолипидами или нуклеиновыми кислотами. Например, концентрация хлорохина в лейкоцитах и гепатоцитах может быть в тысячу раз выше, чем в плазме крови. Лекарственное вещество в клетках находится в равновесии с его концентрацией в плазме крови и переходит туда по мере элиминации препарата из организма.

Гематоэнцефалический барьер

Лекарственные средства проникают в центральной нервной системы по капиллярам мозга и через спинномозговую жидкость (СМЖ). Хотя головной мозг получает примерно 1/6 сердечного выброса, распределение препаратов в ткань головного мозга ограниченно, поскольку проницаемость головного мозга отличается от других тканей. Хотя некоторые жирорастворимые лекарственные средства (например, тиопентал) легко попадают в головной мозг, проникновение полярных соединений затруднено. Причиной этого является гематоэнцефалический барьер, который состоит из эндотелия капилляров головного мозга и астроцитарных отростков. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, которые более тесно соединены друг с другом, чем клетки других капилляров, замедляют диффузию водорастворимых лекарственных средств. Астроцитарная оболочка состоит из слоя глиальных клеток соединительной ткани (астроцитов), примыкающего к базальной мембране эндотелия капилляров. С возрастом защитная функция гематоэнцефалического барьера становится менее эффективной, что приводит к повышению проникновения различных веществ в головной мозг.

Лекарственные вещества могут попадать в спинномозговую жидкость желудочков через хориоидальное сплетение, затем пассивно диффундируя в ткань головного мозга из ликвора. Кроме того, в хориоидальном сплетении органические кислоты (например, пенициллин) активно транспортируются из спинномозговой жидкости в кровь.

Скорость проникновения лекарственного средства в спинномозговую жидкость, как и в случае других тканей, определяется в основном мерой связывания с белками, степенью ионизации и коэффициентом распределения лекарственного средства в жирах и воде. Проникновение в головной мозг замедлено для препаратов, в значительной степени связанных с белками, и практически отсутствует для ионизированных форм слабых кислот и оснований. Поскольку ЦНС хорошо кровоснабжается, скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, проницаемостью клеточных мембран.

Биодоступность

Биодоступность характеризует, в каком объеме и с какой скоростью активное вещество (исходный лекарственный препарат или его метаболит) попадает в системный кровоток, достигая тем самым места действия.

Биодоступность лекарственного средства во многом определяется свойствами лекарственной формы, которые частично зависят от ее состава и способа изготовления. Различия в биодоступности лекарственных форм могут иметь клиническое значение; таким образом, необходимо знать, являются ли они эквивалентными.

Химическая эквивалентность означает, что лекарственные формы содержат в одинаковом количестве одни и те же активные компоненты и соответствуют текущим утвержденным стандартам; однако вспомогательные вещества в лекарственном средстве могут отличаться. Биоэквивалентность указывает, что в случае, если сравниваемые лекарственные формы назначаются одному и тому же пациенту в одинаковой дозировке, будут достигнуты равные концентрации лекарственного вещества в плазме крови и тканях. Терапевтическая эквивалентность свидетельствует о том, что если готовые лекарственные формы назначаются в одинаковой дозировке одному и тому же пациенту, то они имеют сопоставимое терапевтическое и побочное действие.

Предполагается, что биоэквивалентные лекарственные формы являются терапевтически эквивалентными. Терапевтическая неэквивалентность (например, большая частота побочных эффектов, меньшая эффективность) обычно обнаруживается во время длительного лечения, когда пациентам, чье состояние стабилизировалось в результате приема одного лекарственного средства, был назначен неэквивалентный заменитель.

Иногда достижение терапевтической эквивалентности возможно, несмотря на различия в биодоступности. Например, терапевтический индекс (соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций) бензилпенициллина настолько высок, что на эффективность и безопасность обычно не влияют небольшие различия концентрации препарата в плазме крови, вызванные различиями в биодоступности лекарственной формы. Напротив, для препаратов с относительно низким терапевтическим индексом различия биодоступности могут вызвать существенную терапевтическую неэквивалентность.

Причины низкой биодоступности

Лекарственные средства, назначаемые внутрь, должны пройти через стенку кишечника, а затем по системе воротной вены попасть в печень; в обоих случаях лекарственный препарат подвержен эффекту первого прохождения (метаболизму до попадания в системный кровоток). Таким образом, многие лекарственные вещества могут быть метаболизированы еще до того, как будет достигнута их адекватная концентрация в плазме крови. Низкая биодоступность наиболее характерна для пероральных лекарственных форм малорастворимых в воде и медленно всасывающихся препаратов.

Недостаточное время для всасывания в желудочно-кишечном тракте- распространенная причина низкой биодоступности. Если растворение препарата затруднено или он не способен пройти через эпителиальную мембрану (например, вследствие высокой степени ионизации либо полярности), времени его пребывания в месте всасывания может быть недостаточно. В таких случаях биодоступность может быть как высоковариабельной, так и низкой.

Возраст, пол, физическая активность, генотип, стресс, различные нарушения (например, ахлоргидрия, синдром мальабсорбции) или перенесенные операции на ЖКТ также могут повлиять на биодоступность.

Химические реакции, уменьшающие абсорбцию, снижают и биодоступность препарата. К таким реакциям относятся образование комплексов (например, тетрациклина и поливалентных ионов металлов), гидролиз при участии соляной кислоты желудка или пищеварительных ферментов (например, бензилпенициллина или хлорамфеникола пальмитата), конъюгация в стенке кишечника (например, сульфоконъюгация изопротеренола), адсорбция другими препаратами (например, дигоксина колестирамином) и метаболизм микрофлорой кишечника.

Оценка биодоступности

Биодоступность обычно оценивается путем определения площади под графиком зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени (AUC—см. рисунок Типичная зависимость концентрации в плазме от времени после однократного приема. Фармакокинетическая кривая гипотетического препарата после однократного перорального приема ). Данный параметр является наиболее достоверной мерой биодоступности. Эта величина прямо пропорциональна общему количеству неизмененного лекарственного средства, попавшему в системный кровоток. Готовые лекарственные формы могут рассматриваться как биоэквивалентные по степени и скорости всасывания, если их АUС совпадают.

Фармакокинетическая кривая гипотетического препарата после однократного перорального приема

Концентрация лекарственного препарат в плазме крови возрастает с увеличением степени абсорбции; максимальные значения показателя достигаются, когда скорость элиминации соответствует скорости абсорбции. Определение биодоступности, основанное на оценке максимальной концентрации в плазме крови, может быть ошибочным, поскольку выведение лекарственного средства начинается сразу, как только оно попадает в кровоток. Время достижения максимальной концентрации - наиболее широко используемый показатель скорости абсорбции: чем медленнее абсорбция, тем позже регистрируется пик концентрации.

Биодоступность препаратов, выводимых в неизмененном виде с мочой, можно оценить путем измерения общего количества лекарственного вещества, экскретируемого после однократного введения. В идеале моча собирается на протяжении 7-10 периодов полувыведения для оценки полной элиминации лекарственного препарата. После многократного приема и достижения равновесного состояния биодоступность можно оценивать путем измерения количества неизмененного лекарственного вещества, обнаруживаемого в моче за 24-часовой период.

Биодоступность и распределение лекарств. Подбор дозы лекарств

В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия препаратов для перорального приема у специалистов возникает необходимость обновлять свои знания о препаратах этой категории и процессах, происходящих в организме при их всасывании.

Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного средства и/или уменьшение риска возникновения нежелательных реакций. Объективной характеристикой количества всосавшегося вещества является площадь под кривой концентрация-время (AUC).
На основные фармакокинетические параметры перорально принятого препарата (максимальная концентрация, время ее достижения, период полувыведения, константа скорости элиминации и др.), кроме его физико-химических свойств, существенное влияние могут оказывать состояние желудочно-кишечного тракта пациента и физиологические процессы в системе пищеварения.
В связи с этим представляется важным рассмотреть факторы, влияющие в организме человека на биодоступность лекарственной формы при пероральном приеме.
Физиологические процессы в ЖКТ, влияющие на биодоступность
пероральных лекарственных форм
При пероральном приеме активное вещество таблетки (пока она не растворилась) проходит последовательно ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник.
В ротовой полости таблетка обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для перорального приема покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые перорально, не рекомендуется разжевывать.
Длина тонкой кишки - 5 м (двенадцатиперстной - 27-30 см). Пища находится в желудке от 30 мин. до полутора часов, в тонкой кишке - около 4 часов. Как правило, те же самые временные промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Процесс усвоения некоторых лекарственных веществ начинается уже в желудке. Играет роль не только кислотность желудочного сока, но и время опорожнения желудка. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, в результате чего всасывание лекарственных средств также замедляется. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро, и это приводит к ускорению всасывания лекарственных средств и более быстрому наступлению фармакодинамического эффекта.
Из желудка лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открывается общий желчный проток и проток поджелудочной железы. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности.
Большинство перорально принимаемых веществ всасывается в тонком кишечнике, имеющем чрезвычайно развитую поверхность (около 200 м2). Скорость поступления в системный кровоток при этом зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.
На процесс всасывания лекарственных веществ существенное влияние оказывает пища. Для большинства лекарственных средств характерно замедление всасывания под влиянием пищи, связанное с замедлением опорожнения желудка. Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание лекарственных средств в желудке, способствует их более полному растворению и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоин, гипотиазид). В связи с этим прием лекарственных препаратов связывают с режимом питания [1].
Во-первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Во-вторых, ряд продуктов могут оказывать влияние на рН содержимого желудка. В-третьих, пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов.
Препарат рекомендуется принимать до еды, если нужно быстро создать высокую концентрацию в крови. В остальных случаях считается целесообразным назначать лекарственные препараты после еды. Лекарственные средства, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразно принимать сразу после еды, при этом их биодоступность увеличивается за счет уменьшения пресистемной элиминации.
Следует отметить, что снижение биодоступности при приеме с пищей некоторых лекарственных препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспептических явлений.
Учитывая особенности фармакокинетики витаминов, их целесообразно принимать во время еды.
Энтеральный (пероральный) путь введения лекарственного средства является самым распространенным в практической медицине.
Он наиболее удобен и относительно безопасен для пациента. Однако для самого препарата это наиболее долгий и трудный путь, в результате которого происходят естественные потери самого активного вещества, достигающего рецепторного аппарата. В связи с этим некоторые вещества не имеют лекарственной формы для приема внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно-кишечного тракта (например, инсулин и другие белки), кислой средой желудка (например, бензилпенициллин).
Механизмы всасывания
Самый простой механизм транспорта лекарственных веществ - пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко таким путем всасываются липофильные неполярные вещества). Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются рН содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих лекарственных средств с замедленным выделением действующего вещества, а также введения лекарственных средств ректальным путем.
Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом - фильтрацией через поры в эпителии кишечника.
Активный транспорт, использующий специализированные механизмы клеточных мембран и молекулы-переносчики, обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, аминокислот, пиримидинов. Он требует для своего осуществления затрат энергии и характеризуется избирательностью, насыщаемостью, возможностью транспорта против градиента концентрации. При активном транспорте часто наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Основной механизм всасывания ксенобиотков (синтезированных) лекарственных веществ - пассивная диффузия, активный транспорт используется редко. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения - активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.
Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза. При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком - внутренним фактором Кастла) [1,2].
Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да.
Современные технологии
управляемого высвобождения
в производстве лекарственных средств
Современные аналитические методы позволяют определять в плазме крови сверхнизкие концентрации исследуемых лекарственных веществ, что дает возможность строить фармакокинетическую кривую с большой точностью и, соответственно, с большей определенностью судить о ее параметрах. Это в сочетании со знанием механизма усвоения конкретного вещества при пероральном приеме позволяет целенаправленно разрабатывать его лекарственную форму.
Для пероральных таблетированных препаратов применяются такие технологические приемы, как:
- использование вспомогательных веществ;
- гранулирование;
- микрокапсулирование;
- применение специального прессования;
- покрытие оболочками и т.д.
С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, то есть биодоступность препарата [3].
К сожалению, большинство применяемых в фармацевтике технологий производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и на место усвоения активного вещества, так как обычно препарат непрерывно продвигается по желудочно-кишечному тракту вместе с пищевым комком или химусом. То есть задержка времени высвобождения активного вещества неизбежно сдвигает место высвобождения ниже по пищеварительному тракту. Для некоторых конкретных препаратов предлагаются оригинальные методы решения этой проблемы: таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые «приклеиваются» к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что плавают на поверхности и/или не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник [4].
На скорость распада таблетки в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).
Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 час, который таблетка проводит в желудке.
Оболочка может быть достаточно толстой, например, сахарной, которая иногда имеет большую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д.
Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции и/или сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности.
Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределеннием в биополимерной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества.
Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества. Например, за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Procardia XL, Pfeizer), оксибутина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), метилфенидата (Concerta, ALZA) [5,6].
Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и по мере растворения ядра происходит постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы [7].
Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте - 4-5 часов.
Проблемы использования технологий управляемого высвобождения для производства комбинированных
препаратов
Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий.
Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты.
Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания (желудок и тонкий кишечник или проксимальные и дистальный отделы тонкого кишечника), то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения (с несколькими компартментами).
Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет. Примером могут служить некоторые пероральные контрацептивы.
Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга. С витаминно-минеральными комплексами дело обстоит гораздо сложнее. Многие из них содержат в одной таблетке десятки компонентов, между которыми возможны описанные антагонистические взаимодействия. Закономерны следующие вопросы. Насколько целесообразно объединение в одной таблетке такого большого количества биологически активных веществ? Могут ли современные фармацевтические технологии создать такую лекарственную форму, которая обеспечила бы оптимальное всасывание всех компонентов при одновременном приеме?
Особенности всасывания витаминов
и микроэлементов
Рассмотрим особенности всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте (табл. 1).
Все витамины подразделяются на два класса в зависимости от их растворимости: жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). К первым относятся витамины A, D, E и K, ко вторым - все витамины группы B, витамины С и H (биотин). Естественно, что растворимость существенно влияет на всасывание.
Жирорастворимые витамины могут перейти в водную среду лишь в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит всасывание этих витаминов, т.е. их освобождение из мицелл внутрь клеток кишечной стенки (энтероцитов), транспорт особыми гликопротеинами (хиломикронами) из цитоплазмы энтероцитов в лимфу и кровь. Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе.
При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно-минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро- и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно-минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно-минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно-кишечном тракте, когда компоненты-антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно-кишечного тракта - в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно-минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой [14]. К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно-минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов [15].
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно-минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов-антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.

Читайте также: