Антагонисты альдостерона - спироналоктон при сердечной недостаточности. Лечение запущенной сердечной недостаточности

Обновлено: 01.05.2024

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Спиронолактон

Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с риской с одной стороны и фаской с двух сторон, с характерным запахом.

1 таб.
спиронолактон	25 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 117 мг, крахмал кукурузный - 50 мг, повидон К25 - 5 мг, магния стеарат - 2 мг, кремния диоксид коллоидный - 1 мг.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.
10 шт. - банки из полиэтилентерефталата (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки из полиэтилентерефталата (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки из полиэтилентерефталата (1) - пачки картонные.
40 шт. - банки из полиэтилентерефталата (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки из полиэтилентерефталата (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки из полиэтилентерефталата (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Калий-, магнийсберегающий диуретик. Является конкурентным антагонистом альдостерона по влиянию на дистальные отделы нефрона (конкурирует за места связывания на цитоплазматических белковых рецепторах, снижает синтез пермеаз в альдостерон-зависимом участке собирательных трубочек и дистальных канальцев), повышает выведение Na + , Cl - и воды и уменьшает выведение K + и мочевины, снижает титруемую кислотность мочи. Усиление диуреза вызывает гипотензивный эффект, который непостоянен. Гипотензивный эффект не зависит от уровня ренина в плазме крови и не проявляется при нормальном АД.

Диуретический эффект проявляется на 2-5 день лечения.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается из ЖКТ, абсорбция составляет 90%. Метаболизируется в печени, основным активным метаболитом является канренон.

T 1/2 составляет 13-24 ч. Выводится главным образом почками, некоторое количество выводится с желчью.

Показания активных веществ препарата Спиронолактон

Отеки при хронической сердечной недостаточности, цирроз печени (особенно при одновременном наличии гипокалиемии и гиперальдостеронизма), при нефротическом синдроме.

Отеки во II и III триместрах беременности.

Артериальная гипертензия, в т.ч. при альдостеронпродуцирующей аденоме надпочечников (в составе комбинированной терапии).

Первичный гиперальдостеронизм. Альдостеронпродуцирующая аденома надпочечников (длительная поддерживающая терапия при противопоказании к хирургическому лечению или в случае отказа от него). Диагностика гиперальдостеронизма.

Гипокалиемия и ее профилактика при лечении салуретиками.

Синдром поликистоза яичников, предменструальный синдром.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
D35.0	Доброкачественное новообразование надпочечника
E26	Гиперальдостеронизм
E28.2	Синдром поликистоза яичников
E87.6	Гипокалиемия
I10	Эссенциальная [первичная] гипертензия
I15.2	Гипертензия вторичная по отношению к эндокринным заболеваниям
I50.0	Застойная сердечная недостаточность
K74	Фиброз и цирроз печени
N04	Нефротический синдром
N94.3	Синдром предменструального напряжения
O12	Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии
O14	Преэклампсия
R60	Отек, не классифицированный в других рубриках
Y54.4	"Петлевые" диуретики
Y54.5	Другие диуретики
Z03	Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности нарушений водно-электролитного обмена и гормонального статуса.

При отечном синдроме - 100-200 мг/сут (реже - 300 мг/сут) в 2-3 приема (обычно в комбинации с "петлевым" или/и тиазидным диуретиком) ежедневно в течение 14-21 дня. Коррекцию дозы следует проводить с учетом значений концентрации калия в плазме. При необходимости курсы повторяют через каждые 10-14 дней. При выраженном гиперальдостеронизме и сниженном содержании калия в плазме - 300 мг/сут в 2-3 приема.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, гастрит, изъязвления и кровотечения в ЖКТ, кишечная колика, диарея или запоры.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, летаргия, головная боль, заторможенность, атаксия.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперурикемия, нарушение водно-солевого обмена и КЩР (метаболический гипохлоремический ацидоз или алкалоз).

Со стороны системы кроветворения: мегалобластоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении - гинекомастия, нарушение эрекции у мужчин; у женщин - дисменорея, аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, огрубение голоса, болезненность молочных желез, карцинома молочной железы.

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезные и эритематозные высыпания, лекарственная лихорадка, зуд.

Прочие: мышечные спазмы, снижение потенции.

Противопоказания к применению

Болезнь Аддисона, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, хроническая почечная недостаточность, анурия, печеночная недостаточность, сахарный диабет при подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточности, диабетическая нефропатия, I триместр беременности, метаболический ацидоз, нарушение менструального цикла или увеличение молочных желез, повышенная чувствительность к спиронолактону.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о негативном влиянии спиронолактона на течение беременности и развитие плода отсутствуют. Однако в I триместре беременности применение противопоказано, во II и III триместрах возможно применение по показаниям.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что с грудным молоком в небольших количествах выделяется метаболит спиронолактона канренон.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при печеночной недостаточности. C осторожностью применять при декомпенсированном циррозе печени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

C осторожностью применять при AV-блокаде (возможность усиления в связи с развитием гиперкалиемии), декомпенсированном циррозе печени, хирургических вмешательствах, приеме препаратов, вызывающих гинекомастию, при приеме местных и общих анестетиков, у пациентов пожилого возраста.

На фоне применения спиронолактона не следует назначать препараты, содержащие калий, а также другие диуретические средства, вызывающие задержку калия в организме. Следует избегать применения спиронолактона с карбеноксолоном, вызывающим задержку натрия.

В период лечения следует проводить периодическое определение содержания электролитов и мочевины в крови.

При применении спиронолактона в комбинации с другими диуретическими или антигипертензивными средствами дозу последних рекомендуется уменьшить. При применении спиронолактона одновременно с дигоксином может возникнуть необходимость уменьшения как насыщающей, так и поддерживающей дозы последнего.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами потенцируется гипотензивное действие спиронолактона.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия.

При одновременном применении с препаратами калия, другими калийсберегающими диуретиками, заменителями поваренной соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии.

При одновременном применении с салицилатами уменьшается диуретический эффект спиронолактона вследствие блокады экскреции канренона почками.

Индометацин и мефенамовая кислота ингибируют экскрецию канренона почками.

При одновременном применении уменьшается гипопротромбинемический эффект пероральных антикоагулянтов.

При одновременном применении с дигитоксином возможно как усиление, так и уменьшение эффектов дигитоксина.

При одновременном применении спиронолактон ингибирует экскрецию дигоксина почками и, вероятно, уменьшает его объем распределения. Это может вызывать повышение концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с кандесартаном, лозартаном, эпросартаном возникает риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с колестирамином описаны случаи гипохлоремического алкалоза.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении с норадреналином возможно уменьшение чувствительности сосудов к норадреналину.

При одновременном применении усиливается действие трипторелина, бусерелина, гонадорелина.

Эффективность применения антагониста рецепторов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией сердца

Несмотря на увеличение распространенности сердечной недостаточности (СН) у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СФВЛЖ), для лечения таких больных отсутствует терапия, применение которой приводило бы к доказанному снижению смертности и частоты развития осложнений. Известно, что альдостерон оказывает существенное влияние на развитие фиброза в сердце и сосудах, и может становиться ключевым фактором прогрессирования СН у таких больных. Следовательно применение антагониста рецепторов альдостерона у больных с сердечной недостаточностью и СФВЛЖ может быть важным подходом к лечению.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что прием спиронолактона по сравнению с плацебо приведет к снижению частоты развития осложнений и смертности у больных с сердечной недостаточностью и с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование: средняя продолжительность наблюдения 3,3 года.

Больные

В исследование включали больных мужчин и женщин 50 лет или старше с СН и СФВЛЖ (при наличии субъективных симптомов и объективных признаков сердечной недостаточности в сочетании с указаниями в анамнезе на госпитализацию и/или повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови), у которых фракция выброса левого желудочка была более 45% в отсутствие повышенного уровня систолического артериального давления и при уровне калия в крови менее 5,0 ммоль/л.

Вмешательство

Больных распределили в группу приема спиронолактона начальная доза 15 мг/сут с возможностью увеличения дозы до 30—45 мг/сут в зависимости от переносимости, показателей безопасности и выраженности клинических проявлений или группу плацебо. Через 1 нед после каждого изменения дозы исследуемого препарата у больных брали крови для оценки показателей безопасности. Больные должны были принимать исследуемый препарат ежедневно. Допускалось применение других препаратов в соответствии со стандартами лечения определенных заболеваний. Все больные должны были наблюдаться до конца исследования даже в случае досрочного прекращения приема исследуемого препарата, за исключением тех случаев, когда больной отказывался от продолжения участия в исследовании.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН. Главные дополнительные показатели: общая смертность; частота госпитализаций, обусловленных любыми причинами; изменение показателей качества жизни; частота развития сахарного диабета; частота впервые развившейся фибрилляции предсердий, а также частота развития смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, смертельного и несмертельного инсульта, ухудшения функции почек и гиперкалиемии.

Основные результаты

В период между августом 2006 г. и январем 2012 г. в 270 исследовательских центрах, расположенных в 6 странах, в целом в исследование было включено 3445 больных: в группу спиронолактона и группу плацебо 1722 и 1723 больных соответственно. Средний возраст больных достигал 68,6±9,6 года (52% женщин, средний индекс массы тела 32 кг/м 2 ). Отмечалась высокая распространенность сопутствующих заболеваний; в том числе артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, хронические болезни почек и сахарный диабет были в анамнезе у 91, 57, 35, 38 и 32% больных соответственно. Средняя доза спиронолактона через 8 мес после рандомизации достигала 28 мг.

Неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе спиронолактона и группе плацебо развились у 20,4 и 18,6% соответственно (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,04; p=0,138), а частота развития таких исходов достигала 6,6 и 5,9 случаев на 100 человеко-лет соответственно.

Однако в группе спиронолактона по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение частоты госпитализаций, обусловленных утяжелением сердечной недостаточности(компонент основного показателя): по этой причине были госпитализированы 12 и 14,2% больных соответственно (отношение риска 0,83 при 95% ДИ от 0,69 до 0,99; p=0,042). Другие компоненты основного показателя статистически значимо не различались между группами.

Группа спиронолактона и группа плацебо статистически значимо не различались по частоте госпитализаций, обусловленных любой причиной (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,85 до 1,04), а также по общей смертности (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,77 до 1,08). Не отмечено статистически значимых различий между группами и по частоте развития тяжелых нежелательных явлений в целом.

Однако в группе спиронолактона сравнению с группой плацебо установлено статистически значимое увеличение частоты развития гиперкалиемии, которая отмечалась у 18,7 и 9,1% больных соответственно (p

Антагонисты альдостероновых рецепторов: мочегонные с кардиологической нишей

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) или иначе антагонисты рецепторов альдостерона относятся к группе калийсберегающих диуретиков и имеют свою нишу применения. Представляют данную группу два препарата: спиронолактон и эплеренон. Блокаторы альдостерона обладают слабыми диуретическими свойствами и применяются не только и не столько в качестве мочегонных средств. После того как было обнаружено патологическое влияние альдостерона на сердечно-сосудистую систему, стало ясно, что антагонисты альдостерона скорее стоит рассматривать как нейрогуморальные регуляторы нежели диуретические средства, а сами препараты получили иное применение. В частности, они обнаружили свое особенное действие при выраженной хронической сердечной недостаточности.

Зачем блокировать альдостерон?

Альдостерон — ключевой гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), вырабатываемый преимущественно в клубочковой зоне коры надпочечников. Кроме этого, альдостерон локально продуцируется в сердечной мышце, эндотелиальных и гладкомышечных стенках сосудов.

Рецепторы к альдостерону расположены в разных органах и тканях, как эпителиальных, так и неэпителиальных, включая почки, толстый кишечник, сердце, сосуды, ЦНС, жировую ткань. В норме альдостерон играет основную роль в поддержании натрий-калиевого баланса в организме: он удерживает ионы натрия и способствует выведению ионов калия, тем самым поддерживая внеклеточный гомеостаз и АД.

Повышение концентрации альдостерона в организме может наблюдаться при разных патологиях. Избыточная продукция альдостерона может быть следствием опухоли или гиперплазии надпочечников (первичный гиперальдостеронизм), а может быть реакцией на активацию РААС или повышение уровня калия при ряде клинических состояний.

Патологические эффекты альдостерона

Альдостерон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, стимулирует реакции свободнорадикального окисления, что приводит к развитию воспаления, ремоделированию миокарда и сосудов, апоптоза и фиброза. Длительное повышение концентрации АС способствует развитию артериальной гипертензии, осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, фибрилляции предсердий, ХСН), болезней почек и метаболических нарушений. Ведущая роль в патогенезе сердечной недостаточности принадлежит альдостерону. Установлена связь между повышением содержания альдостерона и смертностью у больных с ХСН.

Рис.1 Роль дисрегуляции альдостерона в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (A.D.Struthers, T.M. MacDonald с дополнениями)

Альдостерон

1. Фиброз миокарда и ремоделирование

2. Протромбогенные эффекты (↓ИАП1)

3. Реабсорбция натрия и задержка воды

4. Потеря калия и магния

5. Прогрессирование почечной дисфункции

6. Желудочковые аритмии

7. ↓снижение вариабельности ритма сердца

8. сосудистое повреждение и фиброз

9. ↓податливости сосудов

10. Угнетение барорефлекторной функции

11. Эндотелиальная дисфункция

12. Потенцирование катехоламинов

• Cердечная недостаточность (↑ГЛЖ)

• Финальная стадия заболевания почек

ИАП1 — ингибитор активатора плазминогена 1 типа
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

Блокирование негативных биологических эффектов альдостерона в условиях гиперальдостеронизма способствует уменьшению его неблагоприятного воздействия в первую очередь на сердечно-сосудистую систему. Блокаторы АКР предотвращают структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего повышения уровня альдостерона.

Исследования

В исследовании RALES (спиронолактон) достоверно доказано снижение общей смертности у пациентов с ХСН, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, от прогрессирования ХСН, риск внезапной смерти при приеме антагонистов альдостерона. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда достоверно снижалась общая и сердечно-сосудистая смертность при приеме антагонистов альдостерона (эплеренон), что показано в исследовании EPHESUS. Исследование EMPHASIS-HF выявило снижение частоты повторных госпитализаций и относительного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с умеренными проявлениями ХСН при приеме эплеренона. В целом, эплеренон имеет более обширную доказательную базу, однако при сравнении эффективности спиронолактона и эплеренона в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смертности преимуществ эплеренона не выявлено. Если сравнивать способность препаратов к ингибированию минералокортикоидных рецепторов (МКР), то здесь эплеренон уступает спиронолактону: in vivo эффекты эплеренона составляют 60% от таковых спиронолактона.

Таблица 1. Эффекты антагонистов альдостерона

Эффекты, продемонстированные в эксперименте

Эффекты, продемонстрированные в КИ

— увеличение NO-зависимой вазодилатации

— снижение уровня проколлагена III типа

— снижение образования супероксида

— снижение реактивного интерстициального фиброза миокарда

— снижение синтеза коллагена фибробластами

— отсутствие неблагоприятного влияния на растяжение участка некроза при инфаркте миокарда

— снижение апоптоза миокардиоцитов

— снижение массы миокарда, объемов ЛЖ

— снижение активации тромбоцитов

— увеличение захвата норадреналина миокардом, улучшение параметров вариабельности сердечного ритма, особенно в утренние часы, снижение риска аритмий

— снижение депонирования коллагена в здоровых участках миокарда, снижение интерстициального фиброзирования миокарда;

— увеличение барорефлекторной чувствительности

— снижение напряжения стенок ЛЖ

— улучшение систолической функции ЛЖ у постинфарктных больных

— снижение уровней норадреналина в плазме

— улучшение диастолической функции ЛЖ

— снижение «электрической нестабильности» миокарда

— снижение общей смертности, частоты госпитализаций и риска внезапной сердечной смерти у постинфарктных больных с систолической дисфункцией ЛЖ и клиническими проявлениями СН

Препараты АМР. Отличия и применение

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов используют для лечения таких заболеваний как: первичный альдостеронизм, резистентная артериальной гипертензия, обструктивное апноэ во время сна, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), с целью снижения сосудистой смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

В настоящее время в России используется два блокатора АМР: спиронолактон и эплеренон.

Эплеренон более селективно действующий препарат, производный метаболита спиронолактона, созданный в 2002 году. Хотя сродство эплеренона к АМР ниже, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности к этим рецепторам.

Аффинность к рецепторам прогестерона и андрогенов у эплеренона ниже в 500 раз, чем у спиронолактона. Поскольку эплеренон имеет гораздо меньшее перекрестное сродство к рецепторам половых гормонов, он не вызывает столь выраженных гендерных побочных реакций как спиронолактон.

Эплеренон не имеет активных метаболитов и биотрансформируется главным образом с помощью изофермента CYP3A4, что стоит учитывать при назначении с препаратами-ингибиторами CYP3A4 (его концентрация может увеличиваться при совместном применении с эритромицином, кларитромицином, кетоконазолом, верапамилом).

Применение:

Спиронолактон в настоящее время используется как мочегонное средство в комбинациях с другими диуретиками для усиления их действия и сберегания калия (в дозах до 400 мг). Спиронолактон показан при состояниях, сопровождающихся гиперальдостеронизмом: лечении эссенциальной артериальной гипертензии (особенно при гипокалиемии, в комбинированной терапии), ХСН, циррозе печени, нефротическом синдроме. Последнее время акцент применения спиронолактона смещается в сторону сердечно-сосудистых патологий. Небольшие дозы, практически не имеющие диуретического эффекта (25-50 мг.) преследуют цель снизить миокардиальный и сосудистый фиброз, улучшить наполнение ЛЖ, предотвратить повреждение сосудистой стенки и назначаются в дополнение к стандартной терапии ХСН. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Также спиронолактон применяется в терапии и диагностике первичного гиперальдостеронизма.

Эплеренон имеет два официальных показания. Это профилактика сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов, перенесших инфаркт миокарда со стабильной дисфункцией ЛЖ и клиническими признаками сердечной недостаточности и дополнение к стандартной терапии у пациентов с ХСН II функционального класса для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Противопоказания: Общими противопоказаниями к назначению антагонистов АМР будут гиперкалиемия, одновременный прием калийсберегающих диуретиков, тяжелая почечная недостаточность.

Выводы: Понимание патогенетической роли альдостерона в развитии различных патологических состояний позволяет обоснованно использовать блокаторы МКР спиронолактон и эплеренон для их коррекции. Показания к применению спиронолактона более широкие, однако у кардиологических пациентов эплеренон выигрывает благодаря селективности действия и более низкому риску гендерных побочных эффектов. В целом по эффективности, а также по основному общему побочному действию — гиперкалиемии- препараты сопоставимы. Выбор терапии тем или иным препаратом при сходных показаниях будет зависеть от опыта врача, соотношении стоимость/эффективность и иных факторов.

Спиронолактон в лечении пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса

У многих больных с сердечной недостаточностью (СН) регистрируется нормальная фракция выброса (ФВ) левого желудочка. Такие пациенты имеют лучший прогноз течения заболевания, чем индивидуумы со сниженной ФВ. Однако, большинство препаратов, использующихся для лечения СН, целесообразно применять только у больных с ФВ 40% и ниже.

Одним из лекарств, доказавшим свою эффективность в лечении больных с СН и сниженной фракцией выброса, является конкурентный антагонист альдостерона - калийсберегающий диуретик - спиронолактон. На данный момент существует небольшое количество клинических исследований (КИ), изучающих его эффективность у больных с нормальной ФВ, результаты которых не позволяют сделать окончательного вывода о преимуществах спиронолактона. Поэтому, настоящее исследование - TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) - должно выяснить, эффективен ли данный препарат у лиц с СН и сохраненной ФВ.

Материалы и методы.

В 3 фазу мультицентрового международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования были включены пациенты 50 лет и старше с симптомами сердечной недостаточности , ФВ ≥45%, контролируемым (пациенты принимали 3 или более антигипертензивных препаратов) систолическим артериальным давлением ( 2 поверхности тела или уровнем сывороточного креатинина ≥2.5 мг/дл (221 ммоль/л).

Все включенные в исследование были рандомизированы в 2 группы: первая получала спиронолактон, вторая - плацебо. Изначальная доза препарата составляла 15 мг в день, затем она постепенно повышалась в течение первых 4 месяцев исследования до максимальной 45 мг в день. Измерение уровня калия и креатинина проводилось в течение 1 недели после изменения дозы препарата. Пациенты продолжали использование назначаемых им ранее препаратов по поводу сердечной недостаточности и лекарств для лечения сопутствующих заболеваний.

Первичными конечными точками исследования были смерть по кардиоваскулярным причинам, внезапная остановка сердца или госпитализация по поводу прогрессирования СН.

Также учитывались другие исходы терапии: смерть от любой другой причины, госпитализация по поводу любой причины, гиперкалиемия (, ≥5.5 ммоль/л), гипокалиемия (

Антагонисты альдостерона - спироналоктон при сердечной недостаточности. Лечение запущенной сердечной недостаточности

Мы задали наиболее важные вопросы об использовании антагонистов альдостерона в кардиологической практике одному из ведущих специалистов в области кардиологии — профессору В.Ю. Марееву. Рассмотрена роль альдостерона и гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Определен контингент больных, нуждающихся в назначении антагонистов минералокортикоидных рецепторов. Особое внимание уделено особенностям лечения резистентной артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности. Описаны доказательная база и место в современных клинических рекомендациях антагониста альдостерона спиронолактона.

Ключевые слова: антагонисты альдостерона, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, резистентная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, спиронолактон, Верошпирон.

Aldosterone antagonists for cardiovascular disorders

V.Yu. Mareev 1,2

1 Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow

2 Medical Research and Educational Center, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow

We interviewed Professor V. Yu. Mareev, and asked him important questions about aldosterone antagonist use in clinical practice. Prof. Mareev is one of the leading experts in cardiology. The role of aldosterone and renin-angiotensin-aldosterone system hyperactivation in the development and progression of cardiovascular disorders is discussed. A group of patients who require mineralocorticoid receptor antagonists is specified. Treatment for resistant arterial hypertension and chronic heart failure is highlighted. Evidence base and clinical studies on spironolactone, aldosterone antagonist, are addressed.

Keywords: aldosterone antagonist, mineralocorticoid receptor antagonists, resistant arterial hypertension, chronic heart failure, spironolactone, Verospiron.

For citation: Mareev V.Yu. Aldosterone antagonists for cardiovascular disorders. RMJ. 2020;3:3-6.

Для цитирования: Роль антагонистов альдостерона в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2020;3:3-6.

Уважаемый Вячеслав Юрьевич! Сегодня мы хотели бы поговорить с вами о роли антагонистов альдостерона в современной кардиологической практике и определить контингент пациентов, для которых наиболее важно применение препаратов данной группы.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), на сегодняшний день ее значимость общепризнана. С течением времени определяются новые тканевые и гемодинамические эффекты отдельных ее составляющих и конечного продукта этой цепи — альдостерона. Альдостерон — стероидный гормон, синтезируемый преимущественно в коре надпочечников под влиянием ангиотензина II. Он также присутствует в сосудистой стенке, сердце, головном мозге и жировой ткани, что обусловливает его эффекты.

Для понимания роли альдостерона важно знать, что в результате активации рецепторов альдостерона в дистальных канальцах почек увеличивается реабсорбция ионов натрия и водорода в обмен на ионы калия, выводящиеся из организма, что вызывает антидиуретические эффекты, проявляющиеся задержкой жидкости в организме и повышением артериального давления (АД). Хроническая активация миокардиальных рецепторов сопровождается развитием фиброза и ремоделированием миокарда, что лежит в основе формирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая является исходом большинства ССЗ. Также гиперактивация эндотелиальных рецепторов альдостерона ведет к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии медии и гиперплазии эндотелия. Кроме того, альдостерон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, увеличивает свободнорадикальное окисление, что обусловливает развитие воспаления, ремоделирования, апоптоза и фиброза.

Таким образом, назначение антагонистов альдостерона при различных клинических состояниях, сопровождающихся явлениями гиперальдостеронизма, обосновано с патофизиологической точки зрения, эти препараты давно с успехом применяются в клинической практике.

Что касается пациентов, которым необходим прием антагонистов альдостерона, то это прежде всего лица, страдающие ХСН, артериальной гипертензией (АГ), в особенности ее резистентной формой. Также данные препараты применяются при лечении цирроза печени с отечным синдромом, нефротического синдрома, гипокалиемии и первичного гиперальдостеронизма.

Какие антагонисты альдостерона применяются в современной кардиологии?

Наиболее широко применяемым антагонистом альдостерона является спиронолактон — структурный аналог альдостерона. Данный препарат под названием «молекула БС-8109» был разработан в середине 1950-х годов. Спиронолактон как калийсберегающий диуретик применялся у больных с отечным синдромом вследствие ХСН и портального цирроза печени. Именно диуретические свойства высоких доз Верошпирона при одновременной блокаде потери калия и магния стали основным показанием к его использованию на протяжении четверти века. Эти эффекты и методика его использования были подробно описаны в нашей с академиком Н.М. Мухарлямовым, моим учителем, монографии по лечению ХСН, вышедшей в свет в 1985 году.

Затем, в 1980-е годы, было доказано наличие альдостероновых рецепторов в миокарде и эндотелии сосудов. К концу ХХ века антагонисты альдостерона или, как их стали называть, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) начали применять в качестве нейрогормональных модуляторов при длительном лечении ХСН. Это подробно обсуждалось в нашей с академиком Ю.Н. Беленковым монографии по рациональному лечению ХСН, опубликованной в 2000 году.

Уже в 1960-х годах спиронолактон продемонстрировал свою эффективность при АГ, но широкое распространение в клинической практике как гипотензивное средство он получил лишь во втором десятилетии XXI века.

Также в кардиологии применяется эплеренон, который является химическим производным мексренона — метаболита спиронолактона. Спиронолактон и эплеренон являются конкурентными антагонистами минералокортикоидных рецепторов, но обладают разной степенью селективности к ним.

Чем определяется эффективность спиронолактона в лечении пациентов с ССЗ и какими фармакологическими характеристиками он обладает?

Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный антагонист минералокортикоидных рецепторов. Блокируя рецепторы альдостерона, он оказывает диуретическое и натрийуретическое действие, сохраняя при этом в организме ионы калия и магния. Так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество натрия, диуретический эффект применения спиронолактона не слишком значительный, однако его мочегонное действие существенно усиливается при применении с петлевыми и тиазидными диуретиками.

Спиронолактон по структуре близок к прогестерону, в связи с этим он обладает свойствами агониста прогестероновых рецепторов и слабого антагониста андрогеновых и кортикостероидных рецепторов, что может привести к таким нежелательным явлениям, как гинекомастия, нарушения менструального цикла, снижение либидо и гирсутизм. Однако необходимо учитывать, что нежелательные явления имеют дозозависимый характер. Так, в крупном рандомизированном клиническом исследовании RALES при лечении пациентов спиронолактоном в дозах 25-50 мг/сут частота возникновения гинекомастии
не превышала 8,5%.

Спиронолактон является пролекарством, в печени образуются его активные метаболиты — канреноат и канренон. Период полувыведения спиронолактона составляет 13-24 часа, что в значительной степени обусловлено активными метаболитами, которые продолжают оказывать действие за пределами «терапевтического окна». Время достижения максимальной концентрации в плазме после утреннего приема составляет 2-6 часов. Выводится препарат преимущественно почками.

Антагонисты альдостерона, в частности спиронолактон, позволяют блокировать негативные эффекты избыточной активации РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. При этом польза от применения данного препарата при резистентной АГ и ХСН максимальна.

По данным исследования PATHWAY-2 (Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based therapy number 2), спиронолактон оказался эффективным и безопасным у отдельных групп пациентов с резистентной АГ, например при синдроме ночного апноэ, ожирении, хронической болезни почек. В данном исследовании спиронолактон в сравнении с бисопрололом и доксазозином обладал максимальным гипотензивным эффектом при добавлении к трехкомпонентной комбинации из ингибитора АПФ (или блокатора рецепторов к ангиотензину), антагониста кальция и диуретика в максимальных дозах.

Спиронолактон также играет важную роль в лечении ХСН на протяжении уже 40 лет. Доказано, что гиперальдостеронемия негативно влияет на прогноз и выживаемость больных с ХСН за счет прогрессирования декомпенсации ХСН и увеличения риска внезапной смерти.

Все пациенты, страдающие ХСН (при отсутствии абсолютных противопоказаний), с целью блокады РААС должны получать ингибиторы АПФ. Однако оказалось, что монотерапия ингибиторами АПФ не в полной мере блокирует негативные эффекты РААС, что связано с наличием АПФ-независимых путей образования ангиотензина II (химазы и другие ферменты). Именно этот эффект уменьшения способности ингибиторов АПФ снижать секрецию альдостерона, описанный нами еще в 1990-х годах, получил название «феномена выскальзывания блокады». Причем данный феномен развивается у пациентов независимо от дозы ингибиторов АПФ и проявляется уже к третьему месяцу непрерывного лечения, что впервые было показано нашей группой в 1990 году. Также имеются данные о том, что при длительном применении ингибиторов АПФ при ХСН активируются альтернативные пути стимуляции синтеза альдостерона, не связанные с ангиотензином II, а опосредованные эндотелином, антидиуретическим гормоном, кортикотропином и гистамином. Выявление указанных дополнительных активаторов синтеза альдостерона послужило обоснованием целесообразности применения ингибиторов минералокортикоидных рецепторов в комбинации с ингибитором АПФ (и бета-адреноблокаторами) для более полной нейрогуморальной блокады при лечении больных с ХСН, что было подтверждено результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Клинически достоверность этой гипотезы в 1999 году была подтверждена результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study). В данное исследование были включены больные с тяжелой ХСН (III-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской
ассоциации кардиологов (NYHA)), которые получали спиронолактон в дозе 25-50 мг/сут или плацебо в дополнение к стандартной для того времени терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами (почти без β-адреноблокаторов). Исследование было прекращено досрочно из-за очевидного преимущества спиронолактона перед плацебо. В результате трехлетнего наблюдения было показано, что применение спиронолактона позволяет достоверно снизить риск смерти на 27%, общее число госпитализаций — на 18%, а число госпитализаций в результате декомпенсации ХСН — на 30%. На основании результатов исследования RALES спиронолактон был включен в европейские, американские и российские клинические рекомендации по лечению больных с ХСН.

Таким образом, антагонисты альдостерона давно и широко вошли в клиническую практику и не уступают своих позиций уже много лет, однако практикующим врачам важно помнить о том, что именно эти препараты часто остаются «за бортом», несмотря на их обширную доказательную базу. В США и Европе, например, эти препараты назначаются только трети больных, которые в них нуждаются. В России при стационарном лечении чуть больше половины больных с ХСН и ФВЛЖ

Какое место в клинических рекомендациях антагонисты альдостерона занимают в настоящее время?

В европейских клинических рекомендациях 2018 года по ведению пациентов с АГ важная роль в лечении резистентной АГ отводится именно АМКР как главному «помощнику» основной антигипертензивной терапии, включающей блокаторы РААС + блокаторы медленных кальциевых каналов + диуретики. В данном документе отмечено, что терапия четвертой линии на третьей ступени должна включать в себя спиронолактон в дозе 25-50 мг/сут. Основные исследования по лечению резистентной АГ проводились именно со спиронолактоном. Также акцент сделан на необходимость контроля уровня калия и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) почек. Больным с резистентной АГ спиронолактон назначается при СКФ ≥45 мл/мин/1,73 м 2 и концентрации калия в плазме ≤4,5 ммоль/л. В рекомендациях, опубликованных Российским кардиологическим обществом и одобренных научно-практическим советом Министерства здравоохранения РФ в начале 2020 года, также сказано, что всем пациентам с резистентной АГ рекомендовано добавление к проводимой терапии спиронолактона в дозах 25-50 мг/сут для достижения целевого уровня АД. При этом применение спиронолактона противопоказано пациентам с СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м 2 и концентрацией калия в плазме ≥5 ммоль/л из-за риска гиперкалиемии. В данном случае рекомендовано использовать петлевые диуретики.

С моей точки зрения, доступное разъяснение пациенту механизмов действия и причин назначения ему данных препаратов — очень важный этап лечения, помогающий улучшить связь врача и пациента и повысить приверженность лечению.

В совместных рекомендациях Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) — Российского кардиологического общества (РКО) и Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) от 2017 года показаниями к применению спиронолактона (25-50 мг/сут) служат выраженная ХСН III-IV ФК и случаи острой декомпенсации кровообращения, когда препарат применяется в высоких дозах. При ХСН (начиная со II ФК) и у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, при дисфункции левого желудочка показано применение АМКР (спиронолактона или эплеренона) в дозах 25-50 мг/сут. Также отмечено, что при наличии повышенного уровня креатинина >130 мкмоль/л, почечной недостаточности в анамнезе, снижении СКФ 5,2 ммоль/л) сочетание антагонистов альдостерона с ингибиторами АПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля. Необходимо контролировать уровень калия и креатинина сыворотки и расчет СКФ через 2 и 4 недели, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода, что позволяет минимизировать число побочных реакций.

О чем должен помнить врач, назначая спиронолактон своим пациентам?

При лечении декомпенсации невозможно эффективно и безопасно проводить дегидратационную терапию без использования высоких доз спиронолактона в качестве калий- и магнийсберегающего диуретика.

При длительной терапии только использование тактики «тройной нейрогормональной блокады» реально продлевает жизнь пациентов и улучшает ее качество. Врач должен объяснять своим пациентам цели терапии. Только так можно повлиять на приверженность терапии и повысить число принимающих спиронолактон пациентов. Как уже говорилось, сейчас их доля недопустимо мала — только 14%.

Наконец, необходимо помнить, что каждый третий пациент с АГ не может достичь цели по снижению АД с помощью трех основных антигипертензивных препаратов. Решением проблемы является использование АМКР, причем их эффективность нарастает при повышенном потреблении соли (бич российской популяции) и неснижении АД ночью.

Важную роль играет также качество принимаемого препарата. Так, первым спиронолактоном, появившимся на фармацевтическом рынке Российской Федерации, стал Верошпирон — препарат компании «Гедеон Рихтер». В настоящее время в России Верошпирон является референтным и невзаимозаменяемым спиронолактоном, который мы можем рекомендовать нашим пациентам.

Таким образом, несмотря на появление новых препаратов, обладающих способностью блокировать эффекты РААС или иными механизмами гипотензивного действия, спиронолактон не только не утратил своих позиций, а продолжает демонстрировать эффективность в различных клинических ситуациях.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «Гедеон Рихтер Фарма» за помощь в организации и проведении данного интервью.

Читайте также: