Аномалии половых хромосом: варианты, частота встречаемости

Обновлено: 13.05.2024

Хромосомные аномалии включают аномалии количества (количественные аномалии) или структуры хромосом (структурные аномалии) и является важным фактором самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалий развития. Приводятся данные, что 50% всех оплодотворений завершаются самопроизвольными выкидышами и в 50% случаев этих выкидышей имеющиеся хромосомные аномалии. Наиболее частыми хромосомными аномалиями у абортусов есть 45, Х (синдром Тернера, или Шерешевского - Тернера), триплоидия и трисомия 16. Хромосомные аномалии являются причиной 7% крупных врожденных пороков развития, а мутации генов — около 8%.

Количественные аномалии хромосом

Нормальная соматическая клетка является диплоидной и содержит 46 хромосом, или 2n хромосом. Нормальные гаметы является гаплоидными и содержат n хромосом. Еуплоидия означает любое целое число n, например, диплоидию или триплоидию. Анеуплоидия означает любое целое число хромосом, которое не является эуплоидным и чаще означает наличие лишней хромосомы (трисомия) или потерю одной хромосомы (моносомия).

Аномалии количества хромосом могут возникать во время мейотического или митотического делений. В ходе мейоза в норме обе хромосомы из гомологичной пары отделяются первое мейотическое деление и каждая дочерняя клетка получает один компонент из каждой пары хромосом. Если отделение гомологичных хромосом не происходит (нерасхождение хромосом), обе хромосомы с гомологичной пары попадают в одну клетку. Вследствие нерасхождения хромосом одна клетка получает 24 хромосомы, а вторая — 22 хромосомы.

Когда при оплодотворении гамета, содержащего 23 хромосомы, соединяется с гаметой, содержащей 24 или 22 хромосомы, образуется зигота с 47 (трисомия) или 45 (моносомия) хромосомами. Нерасхождение может происходить во время первого или второго мейотического деления и касаться как соматических (аутосом), так и половых хромосом. Частота хромосомных аномалий, в том числе нерасхождения хромосом, увеличивается в оогенезе у женщин старше 35 лет.

Нерасхождение хромосом во время митоза (митотическое нерасхождение) клеток эмбриона на самых ранних стадиях эмбриогенеза, когда одни клетки получают аномальное количество хромосом, другие — нормальное, получило название мозаицизма. Индивиды с мозаицизмом хромосом могут иметь лишь отдельные проявления того или иного синдрома зависимости от количества и распределения пораженных клеток.

Иногда возникает разрыв хромосомы, и части одной хромосомы присоединяются к другой — транслокация хромосом. Такие транслокации могут быть сбалансированными и несбалансированными. При сбалансированных транслокациях разрыв и объединения двух хромосом происходят без потери важного генетического материала, и индивид является нормальным. Несбалансированные транслокации характеризуются потерей части одной из хромосом и изменением генотипа. Так, например, несбалансированные транслокации между длинными плечами хромосом 14 и 21 во время мейоза I или II вызывают образование гамет с лишней 21-й хромосомой (трисомия 21), что является одной из причин возникновения синдрома Дауна.

Трисомия 21

Трисомия 21 (синдром Дауна) чаще всего обусловлена наличием лишней копии хромосомы 21 (трисомия 21). Детям с синдромом Дауна свойственны:

задержка роста,
различные степени умственного отставания,
черепно-лицевые аномалии (эпикант, скошенный разрез глаз, плоское лицо, маленькие низко размещенные уши),
пороки развития сердца,
гипотония и др.

У таких детей чаще имеют место инфекции, дисфункции щитовидной железы, преждевременное старение, развитие болезни Альцгеймера в молодом возрасте (с 35 лет). В 95% случаев синдром обусловлен трисомией 21 через мейотическое неразличие, в 75% случаев нерасхождения случается во время оогенеза. Частота синдрома Дауна составляет 1: 2000 оплодотворений у женщин в возрасте

Примерно в 4% случаев синдрома Дауна наблюдается несбалансированная транслокация между хромосомой 21 и одной из хромосом 13, 14 или 15. В 1% случаев синдром Дауна может быть обусловлен мозаицизмом в результате митотического нерасхождения. Часть клеток таких индивидуумов имеют нормальное количество хромосом, другие анэуплоидное. В таких индивидуумов может проявляться различное количество признаков синдрома Дауна в зависимости от количества и локализации аномальных клеток.

Трисомия 18

Трисомия 18 (синдром Эдвардса) встречается с частотой 1: 5000 новорожденных и характеризуется умственной отсталостью, микрогнатией, врожденными пороками сердца, почек, скелета, согнутыми пальцами и синдактилией. Такие дети обычно умирают в возрасте до 2 мес.

Трисомия 13 (синдром Патау) является редким заболеванием (1:15 500 живых новорожденных) и включает умственную отсталость, голопрозэнцефалию, врожденные пороки сердца, глухоту, расщелины губы и неба, глазные недостатки (микрофтальмия, анофтальмия, колобома). Большинство детей умирают в возрасте до 3 мес.

Синдром Кляйнфельтера (ХХ

или XXXV)

Проявляется у лиц мужского пола в период полового созревания и характеризуется атрофией яичек, гиалинизацией семенных канальцев, бесплодием и, часто, гинекомастией. Частота синдрома Кляйнфельтера составляет 1: 500 мужчин. Клетки содержат 47 хромосом с дополнительной Х-хромосомой (генотип ХХУ) вследствие нерасхождения ХХ гомологичных хромосом. Тельца полового хроматина оказываются в 80% случаев. Иногда больные с синдромом Кляйнфельтера имеют 48 хромосом, то есть 44 аутосомы и 4 половые хромосомы (ХХХУ). Синдром обычно не сопровождается задержкой умственного развития, но чем больше Х хромосом у генотипе, тем больше риск развития умственной отсталости.

Синдром Тернера, Шерешевского - Тернера (ХО, структурные аномалии или мозаицизм)

Синдром Тернера характеризуется женским генотипом при отсутствии яичников (дисгенезия гонад, или гонадный дисгенез). Больные имеют низкий рост, широкую грудную клетку с большим расстоянием между сосками, деформации скелета, перепончатую шею, лимфедему конечностей. Примерно в 55% случаев имеет место моносомия Х (ХО), половой хроматин в клетках отсутствует.

В 80% случаев причиной развития синдрома является дефект сперматозоида (нерасхождения половых хромосом в ходе сперматогенеза). В остальных случаях имеющиеся структурные аномалии Х-хромосомы или мозаицизм вследствие митотического нерасхождения.

Синдром трисомии Х (ХХХ) характеризуется определенной степенью умственной отсталости, задержкой полового развития, гипоменореей. В клетках содержатся по 2 тельца полового хроматина.

Структурные аномалии хромосом

Структурные аномалии хромосом могут касаться одной или более хромосом и обычно возникают через разрывы хромосом. Разрывы хромосом могут быть вызваны действием агрессивных факторов внешней среды: вирусов, радиации или химических веществ. Последствия разрыва хромосом зависят от дальнейшей судьбы разорванных частиц. В некоторых случаях оторвана часть хромосомы теряется — частичная делеция хромосомы. В случаях частичной делеции хромосомы ребенок характеризуется определенными аномалиями.

Синдром «кошачьего крика» обусловлен частичной делецией короткого плеча хромосомы 5 и характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью, врожденными пороками сердца. Плач таких детей напоминает кошачий крик.

Микроделеции хромосом охватывают лишь несколько смежных генов и могут приводить к развитию синдрома микроделеции, или синдрома смежных генов. Места возникновения таких делеций называют смежными генными комплексами. Их идентифицируют с помощью высокотехнологичных дифференциальной окраски хромосомных полос.

Примером может быть микроделеция длинного плеча хромосомы 15 (15 ^ 11-15 ^ 13). При наследовании пораженной делецией материнской хромосомы возникает синдром Ангельмана, при котором ребенку присуща умственная отсталость, задержка речевого и моторного развития, непровоцированные приступы смеха. При наследовании дефектной родительской хромосомы возникает синдром Прадера-Вилли. Пораженные индивиды страдают от гипотонии, ожирения, умственной отсталости, гипогонадизма и крипторхизма. Такое различие экспрессии генетического материала в зависимости от наследования родительской или материнской хромосомы является примером геномного импринтинга.

Другими генными синдромами, которые могут наследоваться от обоих родителей, является синдром Миллера-Дикер в результате делеции 17р 13 (задержка развития, врожденные пороки лица и сердца) и синдром Шпринтцена при делеции 22 ^ 11 (дефекты неба, пороки развития сердца, задержка речевого развития, нарушение способности к обучению, шизофреноподобные расстройства).

Ломкие места — это участки хромосом, проявляющих склонность к отрыву или разрушения при определенных манипуляциях с клеткой. Ломкие места можно обнаружить при культивировании лимфоцитов в среде с дефицитом фолатов. Синдром ломкой Х-хромосомы сопровождается умственной отсталостью, большими ушами, выступание челюсти и бледными голубыми радужками.

Мужчины поражаются чаще, чем женщины (4/2000 сравнению с 1/2000), чем объясняется преобладание мужского пола среди умственно отсталых лиц. Синдром ломкой Х-хромосомы занимает второе место после синдрома Дауна среди причин умственной отсталости хромосомного происхождения.

Генные мутации

Многие врожденные пороки человека является унаследованными; некоторые из них наследуются строго по законам Менделя. Во многих случаях дефект является прямым следствием изменения структуры или функции единственного гена — мутации одного гена, моногенные мутации. Этот тип дефектов составляет около 8% случаев всех пороков человека.

За исключением Х и У-хромосом, у лиц мужского пола гены представлены парами, или аллелями, поэтому каждая генетическая детерминанта существует в двух нуклеотидных последовательностях, одна из которых происходит от отца, вторая — от матери. Если мутантный ген вызывает аномалию при повреждении только одной нуклеотидной последовательности, независимо от присутствия нормального аллеля, это получило название доминантного мутации. Если для появления недостатки оба аллеля должны быть аномальными (двойное повреждение), или если эта мутация происходит у мужчин и связана с Х-хромосомой, она называется рецессивной мутацией. Степени проявлений мутантных генов зависят от действия повреждающих факторов.

Использование методов молекулярной биологии позволило определить гены, ответственные за нормальное развитие. Картирование генома человека дает информацию о позиции многих из этих генов, а последующий анализ позволяет выявить их мутации. Эти данные позволяют расшифровать роль отдельных генов и их мутаций в развитии различных клинических синдромов и заболеваний.

Кроме возникновения врожденных пороков, дефектные гены обусловливают значительное количество врожденных нарушений метаболизма. Эти болезни (фенилкетонурия, гомоцистинурия и галактоземия) нередко сопровождаются различными степенями умственной отсталости или приводят к ним.

Методы генетического анализа

Идентификация генетических аномалий проводится с помощью метода полосок Гимза (С-полосок). Согласно этому методу, хромосомные препараты обрабатывают трипсином и окрашивают их по Гимзе для выявления рисунка светлых и темных полос, который является уникальным для каждой хромосомы. Каждая полоса охватывает от 5-10х106 пар оснований ДНК, которая может содержать от нескольких генов в нескольких их сотен.

Использование интерфазных ядер имеет свои преимущества, поскольку этот метод не требует митотических клеток, а хромосомы в интерфазе менее конденсированными, что позволяет получить разрешение расстояние в пределах от 50 до 500х103 оснований ДНК. Метод волоконной РІ5Н позволяет растягивать хромосомы и получать разрешение до нескольких тысяч оснований ДНК (килобейсов).

Синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме) и синдром Эдвардса (трисомия по 18 хромосоме). Анеуплоидия, трисомия, транслокация, мозаицизм

Синдром Дауна или трисомия по 21 хромосоме является самой частой хромосомной патологией. Из других трисомий встречаются также трисомии по 13 и 18 хромосомам.

Что такое анеуплоидия, трисомия, транслокация, мозаицизм

В каждой клетке человеческого организма находится 46 хромосом, в которых выделяют две группы: 22 пары аутосом (пронумерованных с 1 по 22, в зависимости от размера) и пара половых хромосом (XX у женщин, XY у мужчин). Каждая хромосома в паре является гомологичной другой хромосоме в паре.

В норме человек имеет диплоидный набор хромосом, то есть в каждой клетке содержится двойной комплект каждой из 23 хромосом.

Но есть ситуации, в которых клетки содержат ненормальный, не кратный 46, набор хромосом, что называется анеуплоидией. Анеуплоидия может выражаться, например, в наличии добавочной хромосомы (n + 1, 2n + 1 и т. п.) или в нехватке какой-либо хромосомы (n — 1, 2n — 1 и т. п.).

Формы анеуплоидии:

моносомия (наличие одной из пары хромосом, например, синдром Шерешевского-Тернера, выражающийся в наличие одной половой Х-хромосомы)
трисомия (наличие трех вместо 2 хромосом пары).
тетрасомия (4 гомологичные хромосомы вместо пары в диплоидном наборе)
пентасомия (5 вместо встречаются чрезвычайно редко.

Дальше речь пойдет о самых частых хромосомных аномалиях — трисомиях. В некоторых случаях дополнительная хромосома представлена целой отдельной хромосомой (полная трисомия), а в некоторых этот генетический материал переносится на другую хромосому, что называют транслокацией.

Среди транслокаций также выделяют:

реципроктную транслокацию, когда неготомологичные хромосомы обмениваются участками
робертсоновскую транслокацию (см.рис), при которой две неготомологичные хромосомы объединяются в одну.
Сбалансированная транслокация не сопровождается утратой генетического материала.

Мозаицизмом называют ситуацию, когда среди всех клеток организма есть нормальные, а есть клетки с патологией (например, с трисомией). В этом случае степень отклонений зависит от количества клеток, которые имеет ненормальный генетический материал.

Хромосомы в случае синдрома Патау - Трисомия 13

Хромосомы в случае синдрома Эдвардса - Трисомия 18

Факторы риска

Основными факторами риска являются возраст (особо значимо для синдрома Дауна), а также воздействие радиации, некоторых тяжелых металлов. Следует учитывать, что даже без факторов риска плод может иметь патологию.

Как видно из графика, зависимость величины риска от возраста наиболее значима для синдрома Дауна, и менее значима для двух других трисомий.

Синдром Эдвардса

Синдром Эдвардса характеризуется трисомией по 18 хромосоме и комплексом множественных пороков развития.

В одном случае из 10 наблюдается мозаицизм, то есть лишняя хромосома есть не во всех клетках организма. Возможна и частичная трисомия с присоединением части 18 хромосомы к другой хромосоме.

Во время беременности наблюдается малый вес плода, многоводие, небольшая плацента и наличие одной артерии плаценты.

Новорожденные имеют изменение формы черепа, маленькие рот и целюсть, лицевой дисфорфизм, дефекты глаз и низкие деформированные ушные раковины. Также наблюдаются численные аномалии пальцев рук и ног, деформация стопы («стопа-качалка»).

Из дефектов внутренних органов наиболее часто встречаются пороки сердца и сосудов. У всех наблюдается гипоплазия мозжечка.

Синдром Эдвардса характеризуется умственной отсталостью и задержкой в развитии.

Большая часть детей умирает в первые месяцы жизни.

Синдром Патау

Синдром Патау обусловлен наличием лишней 13 хромосомы.

Это заболевание встречается примерно 1 на Частота встречаемости меняется в связи с возможностями пренатального скрининга и диагностики. Большая часть детей умирают в первые недели/месяцы жизни.

Дети с синдромом Патау небольшого роста, с микроцефалией, имеют покатый лоб, суженные глазные щели, микрофтальмия, миеломенингоцеле, помутнение роговицы, запавшая переносица и широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, короткая шея, флексорное положение кистей, сморщенная кожа задней поверхности шеи. Характерна умственная отсталость. Внутренние органы имеют дефекты: пороки сердца, сосудов, поджелудочной железы, селезенки, почек.

Во время беременности в большинстве случаев наблюдается многоводие.

Синдром Патау может быть обусловлен как простой трисомией, так и робертсоновской транслокацией. Мозаицизм и неробертсоновская транслокация встречаются редко.

Обзор аномалий половых хромосом (Overview of Sex Chromosome Anomalies)

Аномалии половых хромосом могут включать в себя: анэуплоидию, частичные делеции или дупликации половых хромосом, или мозаицизм.

Аномалии половых хромосом являются распространенными и вызывают синдромы, которые связаны с рядом врожденных аномалий и пороков развития. Большинство из них подозреваются пренатально, однако могут быть обнаружены случайно, если определение кариотипа проводится по другим причинам, напр. из-за повышенного возраста матери. Аномалии часто сложно распознать при рождении и они не могут быть диагностированы до наступления периода полового созревания.

Проявления аномалий Х хромосомы не такие тяжелые, как аналогичные проявления аутосомных аномалий. Женщины с 3-мя Х-хромосомами часто являются нормальными физически и умственно, а также фертильными. И наоборот, все известные аутосомные трисомии имеют разрушающее действие. Аналогичным образом, в то время как отсутствие одной Х-хромосомы (моносомия X) ведет к специфическому синдрому (синдрому Тернера Синдром Шерешевского-Тернера При синдроме Тернера девочки рождаются с одной или двумя частично или полностью отсутствующей Х-хромосомой. Диагноз ставят на основании клинических данных и цитогенетических анализах. Лечение. Прочитайте дополнительные сведения

Гипотеза Лайона (инактивация Х-хромосомы)

В силу наличия 2 Х-хромосом, женщины имеют 2 локуса для каждого гена, сцепленного с Х-хромосомой, в отличии от одного локуса у мужчин. Этот дисбаланс, казалось бы, должен вызывать генетическую проблему "дозировки". Согласно гипотезе Лайон, в соматических клетках одна женская хромосома инактивируется приблизительно на 16-й день жизни эмбриона. На самом деле не так важно, сколько Х-хромосом остается в клетке, активной будет лишь одна из них. Однако, молекулярные генетические исследования показали, что некоторые гены инактивированной Х-хромосомы (или хромосом) остаются функционирующими, и они необходимы для нормального женского развития. XISTЗа инактивацию Х-хромосомы отвечает ген ХIST.

Обычно процесс инактивации Х-хромосомы носит случайный характер в каждой клетке, и эта хромосома остается неактивной во всех дочерних клетках. Из этого следует, что все женщины являются мозаиками с клетками, имеющими активную материнскую Х-хромосому, и другими, имеющими активную отцовскую Х-хромосому.

Здравый смысл и предостережения

Из-за случайной инактивации Х-хромосомы все женщины являются мозаиками, содержащими две популяции клеток: некоторые клетки имеют активную материнскую Х-хромосому, а другие - активную отцовскую Х-хромосому.

Иногда, случайное статистическое распределение инактивации в относительно небольшом количестве клеток, имеющихся на момент инактивации, приводит к тому, что в ткани потомка имеется преобладание активных материнских или отцовских Х-хромосом ("скошенная" инактивация). "Скошенная" инактивация может отвечать за нерегулярные проявления второстепенных симптомов у женщин, являющихся гетерозиготными для расстройств Х-сцепленных генов, таких как гемофилия или мышечная дистрофия (все будут проходить, предположительно, без симптомов, если они будут иметь распределение активных Х-хромосом 50:50). "Скошенная" инактивация также может возникать при постинактивационном отборе.

Исследование кариотипа (количественные и структурные аномалии хромосом)

Цитогенетические методы в диагностике наследственных заболеваний (кариотипирование)

Кариотипирование — метод, использующийся для выявления хромосомных нарушений. Под термином «кариотип» понимают совокупность признаков, характеризующих количество, форму, размер и группировку хромосом. В хромосомах находятся гены, в которых сосредоточена вся информация развития человека.

Исследование проводится в период метафазы при помощи светового микроскопа. В качестве предмета исследования чаще используются лимфоциты крови человека. В соматических клетках (не половых) человека присутствует 46 хромосом, которые сгруппированы в 22 пары и в 1 пару половых хромосом (Х и Y). В половых клетках мужчины и женщины содержится гаплоидный (из двух пар хромосом присутствует только одна хромосома) набор хромосом — 23 хромосомы. Поэтому после оплодотворения ребёнок получает один набор генов от матери, а другую половину от отца. В процессе созревания сперматозоидов от спермацитов до спермацидов происходит разделение 46 хромосом. Одна группа сперматозоидов получает гаплоидный набор с Х хромосомой, а другая такой же набор, но с Y хромосомой. Из яйцеклетки, имеющей только Х-хромосому, в процессе случайного оплодотворения сперматозоидом несущим Х-хромосому будет расти эмбрион женского рода (46ХХ), при встрече со сперматозоидом с Y-хромосомой — эмбрион мужского рода (46ХY).

Нормальный хромосомный набор соматических клеток для женщины — 46,XX, для мужчин 46,XY, которые образуются после слияния женской и мужской половых клеток. В Y-хромосоме расположен ген SRY (Sex determining Region Y gene), который определяет развитие по мужскому типу. Если изменения в кариотипе возникают у родителей в половых клетках (сперматозоиде или яйцеклетке), то образовавшаяся оплодотворенная клетка (зигота) с полным набором хромосом (46) от всех родителей также будет иметь изменения. При последующих делениях клеток эмбриона эта информация передается, и все клетки будут содержать измененные хромосомы.

Если изменения кариотипа возникают на стадиях деления уже образовавшейся зиготы, то такое явление называется мозаицизм. Фактически, мозаицизм это существование в организме человека двух и более, генетически разных клеток. В этом случае в организме находятся клетки с различным кариотипом. Большинство таких аномалий приводит к серьезным изменениям структуры многих важных органов и систем, что заканчивается гибелью плода и самопроизвольными абортами. Однако несколько процентов людей с такими аномальными хромосомами жизнеспособны. Некоторые аномалии обнаруживаются случайно, часть из них имеют выраженные фенотипические и биохимические отклонения.

Часто встречающиеся хромосомные аномалии

К наиболее часто встречающимся хромосомным аномалиям относят:

самая частая генетическая аномалия — Синдром Дауна/трисомия по 21 хромосоме, 1 : 660 новорожденных, вероятность увеличивается при увеличении возраста матери;
второй по частоте встречаемости — синдром Эдвардса/трисомия по 18 хромосоме, частота встречаемости 1 : 3000;
Синдром Шерешевского-Тернера/ синдром моносомии по Х-хромосоме, частота встречаемости 1 : 2500 девочек;
Синдром Патау/трисомия по 13 хромосоме, частота встречаемости 1 : 5000 (по другим данным 1 : 6000) ;
Синдром Клайнфельтера/синдром 47,XXY — добавочная Х-хромосома в мужском кариотипе, частоте встречаемости 1 : 500 — 1 : 700 мальчиков (редкий вариант синдрома — 48ХХХY);
синдром ХХХ или ХХХХ/синдром полисомии по Х-хромосоме, частота встречаемости 1 : 1000;
синдром трисомии по 8 хромосоме/синдром Варкани, частота встречаемости 1 : 5000.

К редко встречающимся аномалиям относят:

синдром кошачьего глаза/ синдром Шмида-Фраккаро/ лишняя хромосома, состоящая из двух одинаковых участков 22-й хромосомы, частота встречаемости 1 : 74000;
синдром кошачьего крика/делеция короткого плеча 5 хромосомы, частота 1: 50000. Выраженность клинических симптомов и срок жизни, определяется наличием количеством проявляющихся физических и анатомических аномалий.

Многие из перечисленных хромосомных нарушений проявляются задержкой развития и умственной отсталостью.

Читайте также: