Зависимость эффекта лекарства от дозы

Обновлено: 24.04.2024

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН: – Я с большим удовольствием передаю слово профессору Глезер Марии Генриховне. «Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов»

Глезер Мария Генриховна, доктор медицинских наук:

диуретики;
бета-адреноблокаторы;
ингибиторы АПФ;
сартаны;
блокаторы кальциевых каналов.

Сами по себе или в комбинации это препараты для того, чтобы снизить риск осложнений.

Для этой первой пятерки препаратов есть достаточная доказательная база. Эти классы препаратов могут снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смерть.

Какие основные патофизиологические механизмы участвуют в повышении давления.

Это активация ренин-ангиотензиновой системы. Активация симпатической нервной системы. Увеличение объемов циркулирующей крови (изменения водно-электролитного баланса).

В конечном итоге, эти системы приведут к изменению внутриклеточного транспорта кальция. Те препараты, которые у нас есть, влияют на разные звенья патогенеза.

Бета-блокаторы, симпатолитики, агонисты имидазолиновых рецепторов – на повышенную активность симпатической нервной системы. Диуретики – на увеличенный объем циркулирующей крови, нарушения липидного обмена. Антагонисты кальция – на изменение внутриклеточного транспорта кальция. 3 группы лекарственных препаратов (ингибиторы, сартаны и прямые ингибиторы ренина) – на активированную ринин-ангиотензиновую систему.

Мы хорошо знаем из клинической практики, что все больные с артериальной гипертонией разные. Вклад каждого патогенетического механизма у разных людей может быть разным. У кого-то превалирует увеличение объема циркулирующей крови. У кого-то преимущественно увеличена активность ренин-ангиотензиновой системы. У кого-то (особенно у лиц молодого возраста) идет увеличение активности симпатической нервной системы.

Ясно, что одним классом лекарственных препаратов решить проблему чаще всего невозможно.

Анализировалось больше 2.000 женщин в Российской Федерации. Там, где была контролируемая гипертония, чаще использовали 2-хкомпонентное, 3-хкомпонентное и более количество препаратов для лечения повышенного артериального давления.

Там, где контроля не было (таких, было на самом деле большинство), либо совсем эти больные не лечились, либо была использована монотерапия. Это еще одно доказательство того, что нужно комбинировать разные классы лекарственных препаратов для того, чтобы достичь целевых значений артериального давления.

лица, которые имеют значительное повышение артериального давления (выше 160/100 мм рт. ст.);
пациенты с сахарным диабетом (СД);
люди, имеющие те или иные поражения органов систем. Например, поражение почек;
гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ);
люди курящие, имеющие ожирение, нарушение дыхания во сне.

Комбинированная терапия является залогом успеха в достижении цели (исходя из тех патогенетических механизмов, о которых я уже говорила, и тех осложнений, которые часто встречаются у пациентов).

Что мы называем целью. Наиболее доказано на сегодняшний день, что цель – это достижение целевых значений артериального давления.

В сентябре 2010-го года произошли некоторые изменения в целевых значениях. Сейчас вне зависимости от степени риска стараются придерживаться давления менее 140 и 130. До 140 мм рт. ст. по систолическому и 90 – 80 мм рт. ст. по диастолическому.

Ни в одном крупном исследовании (наверное, так они были построены) не было доказано, что снижение менее 130-ти и 80-ти мм рт. ст. дает дополнительное снижение заболеваемости и смертности. В то же время снижение от 130-ти – это очень сложный момент, требующий очень больших усилий и финансовых затрат.

У лиц старше 80-ти лет на основании данных исследования HYVET установлено по целевым значениям по систолическому давлению менее 150 мм рт. ст. Низкие цифры остаются при значительной протеинурии.

Мета-анализ 147-ми исследований у пожилых людей 60-ти – 69-ти лет показал, что если один лекарственный препарат стандартной дозы снижает риск ишемической болезни сердца на 25%, а инсульта на 35%, то комбинация трех препаратов в половинных дозировках снижает практически вдвое больше риск развития и ишемической болезни сердца, и инсульта.

Очень интересный анализ опубликован в 2009-м году. Было показано, что комбинация 2-х препаратов в 5 раз более эффективна в снижении систолического артериального давления (САД), чем удвоение дозы любого класса лекарственных препаратов. Будь-то бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы, антагонисты кальция. Это доказательство того, что именно комбинированная терапия позволяет достичь желаемых значений.

Кроме того, комбинированная терапия несомненно может привести к более быстрому, более выраженному снижению артериального давления.

В исследовании "VALUE" было четко показано: если в течение первого месяца от начала лечения давление снижается больше чем на 10 мм рт. ст., то количество смертельных/несмертельных сердечно-сосудистых событий, инсультов и смерти от всех причин становится достоверно меньше, чем у тех людей, у которых снижение в течение первого месяца достигнуто не было.

Вторая точка, на которую следует обратить внимание: следует все-таки стремиться в течение 6-ти месяцев достичь целевых цифр. Это меньше 140 мм рт. ст. Тогда все исходы, включая и смертельные события, и инфаркты, и инсульты, и смерти от всех причин, и госпитализация будут достоверно ниже.

На мой взгляд, как должен идти процесс принятия решения при лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Конечно. Мы можем начинать с монотерапии. Это обеспечивает безопасность лечения наших больных. Если вы видите впервые человека, вы не знаете, какая будет реакция на назначение антигипертензивной терапии, можно начать с монотерапии.

Но дальше не нужно идти по этому порочному кругу: достигли максимального увеличения дозы, убедились, что неэффективно, сменили препарат и так далее. Больные прекращают это лечение, они уходят от врача.

Правильный процесс принятия решения: попробовали монотерапию. Поняли, что она достаточно эффективна и безопасна, перешли на комбинированную терапию. Идем дальше по пути увеличения доз из числа комбинированных препаратов. Это я такой принцип проповедую.

Плюс один: пришел больной – недостаточно эффективное лечение – добавляется следующий класс лекарственных препаратов. Еще что-то вас не устраивает – добавляется следующий класс. Тогда вы скорее достигните успеха.

Когда идет речь о комбинированной терапии, всегда говорят: «Это полипрагмазия, это плохо для больных и так далее». Правильно, потому что комбинированная терапия, несомненно, должна быть рациональной.

Что такое рациональная терапия. Это когда увеличивается эффективность лечения, при этом снижается частота побочных эффектов.

За счет чего может идти увеличение эффективности. Мы используем разные классы препаратов, влияем на разные звенья патогенеза заболевания и устраняем активации контррегуляторных систем. Если вы используете препараты в меньших дозировках, то дозозависимые побочные эффекты, конечно, могут снижаться.

Могут устраняться побочные эффекты одного из компонентов за счет применения другого компонента.

Рекомендуемые комбинации лекарственных средств при АГ.

Диуретики плюс ингибиторы или сартаны. Когда лучше использовать: там, где высокий риск сердечной недостаточности.

Бета-блокаторы и дигидропиридиновые антагонисты кальция. Когда лучше использовать: при ИБС.

Метаболически нейтральный класс препаратов, ингибиторы сартана, антагонисты кальция. У лиц с высоким метаболическим риском.

На сегодняшний день, наверное, так можно себе представить рациональные комбинации. Это диуретик плюс что-нибудь. Что-нибудь – это ингибиторы либо сартаны.

Другой тип комбинации. Антагонисты кальция плюс ингибитор АПФ либо антагонисты кальция плюс сартаны. Дигидропиридиновые антагонисты кальция используются с бета-блокаторами у больных с ИБС.

В настоящее время комбинация «диуретики плюс антагонисты кальция» считается нерациональной, потому что эта комбинация увеличивает риск развития инфаркта миокарда почти вдвое. Диуретики плюс бета-блокаторы оказывали в этом случае лучший эффект.

Окончательная картина выглядит так: 1) антагонисты кальция плюс ингибиторы или сартаны и 2) диуретики, ингибиторы и сартаны.

На слайде показаны рекомендуемые комбинации антигипертензивных препаратов в виде трапеции.

Такая трапеция на сегодняшний день считается наиболее рациональной.

Я позволила себе немного видоизменить картинку, которая приведена в Европейских рекомендациях. Нарисовала треугольник. Вверху поставила группу препаратов, ингибирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) плюс диуретики либо плюс антагонисты кальция. Либо втроем вместе в центре класса. Будет эффективное лечение.

Каковы обоснования для того, чтобы говорить, что комбинация из диуретиков, ингибиторов или сартанов – это эффективная и рациональная комбинация. Известно, что диуретики, ингибиторы (сартаны) являются мощными гипотензивными препаратами с выраженными органопротективными свойствами, способными снижать частоту заболеваемости и смертности при артериальной гипертонии (АГ).

Усиление гипотензивного действия обусловлено тем, что создаются условия для наиболее выраженного действия обоих компонентов. Устраняется активация контррегуляторных механизмов: диуретики снижают уровень натрия, тем самым стимулируют выработку ренина. Это приводит к более выраженному антигипертензивному действию препаратов, ингибирующих активность применения ангиотензиновой системы.

В то же время ингибиторы или сартаны , уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, которое всегда не хорошо при назначении диуретических препаратов. Кроме того, ингибиторы и сартаны благотворно влияют на пуриновый обмен, уменьшают выраженность гиперурикемии.

Комбинация с диуретиками позволяет на 4 недели раньше достичь одинакового снижения артериального давления по сравнению с монотерапией каким-либо из препаратов. Это приводит к тому, что можно достичь лучших результатов лечения.

Ингибиторы АПФ (в общем-то, наверное, и сартаны тоже самое) – это препараты с выраженными органопротензивными свойствами. Они влияют на ремоделирование сосудов, уменьшая или нормализуя соотношение между просветом сосудов и комплексом интима-медиа. Это очень важно для стойкого поддержания артериального давления на нормальных цифрах и отсутствия кризов. Данные приведены по одному из ингибиторов АПФ длительного действия – препарату «Лизиноприл» ("Lisinopril"). В нашей стране часто используется в виде препарата «Диротон» ("Diroton"). Нормализация соотношения сосудов при артериальной гипертонии.

Улучшаются показатели, связанные с функцией сердца. В частности, улучшение диастолической функции сердца. Соотношения пика Е к пику А возвращается практически к нормальной величине. Улучшается время изоволюмической релаксации, диаметр кардиомиоцитов снижается. Очень важно – уменьшается фиброз миокарда у больных с артериальной гипертонией. Это один из первых шагов для развития особой формы сердечной недостаточности. Сердечной недостаточности, которая вызывается при гипертонии с сохраненной фракцией выброса.

Ингибиторы АПФ, как известно, действуют очень хорошо при ожирении, потому что при ожирении активность ренин-ангиотензиновой системы повышена. Каждая жировая клеточка вырабатывает ангиотензиновый ген в количестве, равном 70-ти печеночных клеток.

Одно из первых исследований, которое было проведено, продемонстрировало, что «Лизиноприл» эффективен примерно у 60-ти пациентов. «Гидрохлортиазид» ("Hydrochlorothiazide") (ГТХ) имеет меньшую эффективность. Самое главное, что этот эффект выявляется при дозах «Лизиноприла» 10 мг, а «Гидрохлортиазида» – 50 мг. Побочные эффекты «Гидрохлортиазида» могут быть уже достаточно выраженными.

В России было проведено очень интересное исследование – исследование "Desire". В этом исследовании было показано, что применение «Лизиноприла» может нормализовывать неправильный суточный профиль артериального давления. В частности, «Лизиноприл» у женщин вдвое снижал тип night-picker тогда, когда в ночные часы идет резкое повышение артериального давления.

Еще одно достижение, которое было показано в этом исследовании. Применение препарата в вечерние часы позволяет в большей степени нормализовать артериальное давление и уменьшить нарушенный профиль. Это важно, потому что у night-picker выше частота инсультов, неблагоприятных событий и так далее.

Сочетание с диуретиками. Диуретики – один из самых важных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии. Возвращаясь к исследованию «Афина», хочу сказать, что разница в назначении препаратов там, где было неэффективно: реже использовали диуретики. Все остальные классы использовались примерно одинаково. Если диуретики не назначаются, то даже трудно говорить о том, что что-то эффективно или неэффективно.

Два исследования "UKPDS" и "LIFE". В исследовании "UKPDS" целевые цифры давления были 160/90 мм рт. ст. Уже на диуретиках было 60% больных. В исследовании "LIFE", где целевые цифры были 140/90 мм рт. ст. 90% больных нуждались в диуретических препаратах.

В нашей стране использование диуретиков составляет где-то около 30%. Это недостаточное назначение. По данным исследования "LIFE" люди, которые получали диуретические препараты, имели риск различных неблагоприятных событий ниже на 30-40% (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, инсульт), общую смертность ниже на 45%. Это очень важный класс препаратов, который должен быть использован в комбинированной терапии.

Еще раз повторю. Мы можем говорить о том, что гипертония резистентна к лечению, если на комбинации из трех антигипертензивных препаратов, назначенных в адекватных дозировках, нет снижения давления, но один из этих препаратов является диуретиком. Таким образом, это очень важный путь к достижению целевых значений артериального давления.

Использование готовых комбинированных форм – это более легкий путь к успеху в лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Там, где была контролируемая гипертония, в большем проценте случаев использовали готовые комбинированные лекарственные формы, чем в группах, где не было достаточного эффекта.

Я вам хочу показать еще одно исследование. Там, где использовали комбинацию «Лизиноприла» с «Гидрохлортиазидом» (в нашей стране препарат «Ко-Диротон» ("Co-Diroton"), приверженность больных к лечению была выше, чем когда «Лизиноприл» и «Гидрохлотиазид» использовали в 2-х разных таблеточках.

Создание готовых лекарственных форм идет по пути рациональных комбинаций, то есть диуретик плюс ингибитор АПФ, либо диуретик плюс сартан. Либо комбинация, основанная на антагонистах кальция, к которым добавляются ингибиторы, сартаны или бета-блокаторы при лечении больных с ишемической болезнью сердца.

Сейчас вышел препарат, который содержит комбинацию из 3-х групп. Это «Амлодипин» ("Amlodipine") плюс «Валсартан» ("Valsartan") плюс «Гидрохлортиазид» ("Hydrochlorothiazide"). Это правильное направление: когда вы подобрали некие дозировки, тогда уже можно использовать готовые комбинированные формы.

В двух словах по поводу комбинации антагонистов кальция с ингибиторами или сартанами. Антагонисты кальция хорошо снижают риск инсульта, ингибиторы хорошо снижают риск инфаркта миокарда. Это обеспечивает снижение риска главных сердечно-сосудистых событий.

Преимущества и недостатки моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии.

Конечно, если вы используете комбинированную терапию, это всегда более высокая частота положительного ответа. Это очень высокая возможность титрования доз, потому что из одной упаковки можно взять четверть таблетки, из другой полную таблетку и так далее. Ниже частота побочных эффектов, если мы используем рациональные комбинации.

Но возникает сложность для приема. Больным с гипертоний все, что сложно, то они не будут использовать. Как только были подобраны необходимые дозировки, нужно переходить на фиксированные комбинации, что имеет преимущество абсолютно по всем позициям.

Заканчивая, я хочу сказать, что такое рациональная комбинированная антигипертензивная терапия. Это воздействие на разные звенья патогенеза гипертонии и устранения активации контррегуляторных механизмов. Исходя из этого – увеличение эффективности лечения. Когда эффективно – люди будут больше привержены (идет увеличение приверженности).

Хорошая комбинация – это уменьшение частоты побочных эффектов – значит, увеличение приверженности. Увеличение приверженности – это увеличение эффективности лечения.

Рассмотрим вторую часть этого круга. Увеличение эффективности, увеличение приверженности – это уменьшение стоимости. Любое изменение терапии влечет за собой, конечно, повышение стоимости лечения. А когда это и не так дорого, то люди будут более привержены. Будут лучше исполнять назначение врача. Об этом всегда следует думать.

Зависимость эффекта лекарства от дозы

Эффект лекарственного средства зависит от его количества, поступившего в организм, т. е. от дозы. Если назначенная доза ниже пороговой (подпороговая), эффект отсутствует. В зависимости от природы эффекта повышение дозы может привести к его усилению. Так, действие жаропонижающих или гипотензивных препаратов можно количественно выразить с помощью графика, на котором указывается, соответственно, степень снижения температуры тела или АД.

Вариации зависимости эффекта препарата от дозы обусловлены чувствительностью конкретного человека, принимающего препарат; для достижения одинакового эффекта разным пациентам требуются разные дозы. Различия в чувствительности особенно ярко проявляются в феноменах по типу «все или ничего».

В качестве иллюстрации приведем эксперимент, в котором подопытные реагируют по принципу «все или ничего» — проба Штрауба. В ответ на введение морфина у мышей появляется возбуждение, которое проявляется в виде ненормального положения хвоста и конечностей. Зависимость этого явления от дозы наблюдается в группах животных (по 10 мышей в группе), которым вводят нарастающие дозы морфина.

При введении низкой дозы реагируют только наиболее чувствительные особи, при повышении дозы число реагирующих растет, и при максимальной дозе эффект развивается у всех животных в группе. Существует взаимосвязь между количеством реагирующих особей и введенной дозой. При дозе 2 мг/кг реагирует 1 из 10 животных; при дозе 10 мг/кг — 5 из 10 животных. Эта зависимость частоты развития эффекта и дозы является результатом различной чувствительности особей, для которой, как правило, характерно логарифмически нормальное распределение.

Если кумулятивную частоту (общее количество животных, у которых развивается реакция на конкретную дозу) отметить на логарифме дозы (ось абсцисс), появляется S-образная кривая. Нижняя точка кривой соответствует дозе, на которую реагирует половина животных в группе. Диапазон доз, охватывающий зависимость дозы и частоты эффекта, отражает вариации индивидуальной чувствительности к препарату. График зависимости дозы и частоты эффекта напоминает по форме график зависимости эффекта от дозы, однако имеются некоторые отличия. Дозозависимость можно оценить у одного человека, т. е. она представляет собой зависимость эффекта от концентрации препарата в крови.

Оценка зависимости эффекта от дозы в группе затруднена вследствие разной чувствительности у отдельных пациентов. Чтобы оценить биологические вариации, измерение проводят в репрезентативных группах, а результат усредняют. Таким образом, рекомендуемые терапевтические дозы оказываются адекватными для большинства пациентов, но не всегда для конкретного человека.

В основе вариаций чувствительности лежат различия в фармакокинетике (одинаковая доза — различная концентрация в крови) либо разная чувствительность органа-мишени (одинаковая концентрация в крови — различный эффект).

Для усиления терапевтической безопасности специалисты по клинической фармакологии пытаются выяснить причины, определяющие различия в чувствительности у разных пациентов. Эта область фармакологии называется фармакогенетикой. Часто причиной бывает разница в свойствах или активности ферментов. Кроме того, наблюдаются этническая вариабельность чувствительности. Зная об этом, врач должен постараться выяснить метаболический статус пациента, прежде чем назначать тот или иной препарат.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Изменение концентрации лекарства в плазме и его эффект

После введения лекарственного вещества повышается его концентрация в плазме, достигает пика и затем постепенно снижается до исходного уровня в результате процессов распределения и выделения. Концентрация в плазме в конкретный момент времени зависит от введенной дозы.

Для многих лекарственных средств характерна линейная зависимость между концентрацией в плазме и дозой в терапевтическом диапазоне (дозолинейная кинетика; единицы деления на осях ординат отличаются).

Тем не менее она неприменима к лекарственным средствам, выделительные процессы которых уже достаточно активны при терапевтических уровнях в плазме, что исключает пропорциональное повышение скорости выделения при дальнейшем повышении концентрации. В таких условиях за единицу времени выводится меньшая часть введенной дозы.

Примером модели такой закономерности является выведение этанола. Поскольку насыщение метаболическим ферментом алкогольдегидрогеназой происходит уже при низких концентрациях этанола, за единицу времени разрушается лишь одинаковое количество спирта, несмотря на повышение концентрации.

Продолжительность эффекта и динамика концентрации в плазме не совпадают, т. к. взаимосвязь между концентрацией и эффектом сложная (феномен порога) и часто описывается гиперболической функцией. Это означает, что продолжительность действия зависит от дозы и при наличии дозолинейной кинетики.

В диапазоне низких доз (пример 1) уровень в плазме проходит через диапазон концентрации (0-0,9), в котором ее изменение все еще квазилинейно коррелирует с изменением эффекта. Динамика концентрации в плазме и эффекта очень похожи. Тем не менее после высокой дозы (100) концентрация в плазме будет оставаться в таком диапазоне (от 90 до 20), при котором различия в концентрации не вызывают значительных изменений эффекта.

Поэтому кривая «время—эффект» принимает вид плато после высоких доз (100). Эффект начинает снижаться только после падения концентрации в плазме до диапазона (< 20), при котором изменения уровня в плазме отражаются в интенсивности эффекта.

Зависимость динамики эффекта лекарственного вещества от дозы наблюдается в случае, когда продолжительность эффекта увеличивается за счет введения избыточной для развития эффекта дозы. Его вводят в случае с пенициллином G, когда рекомендуется интервал введения 8 ч, несмотря на то что лекарственный препарат выводится с периодом полураспада 30 мин.

Данная процедура, разумеется возможна только в случае, если сверхмаксимальная доза не вызывает токсических эффектов.

Из этого следует, что можно достичь практически постоянного эффекта, несмотря на значительные колебания плазменного уровня в интервалах между введениями.

Гиперболическая взаимосвязь между концентрацией в плазме и эффектом объясняет, почему динамику эффекта в отличие от концентрации в плазме невозможно описать с помощью простой экспонентной функции. Период полураспада приводится лишь для процессов всасывания и выведения лекарственного вещества, а следовательно, и для динамики уровня в плазме, но, как правило, не затрагивает начала или ослабления эффекта.

Зависимость эффекта лекарства от концентрации

а) Зависимость эффекта лекарства от концентрации. Терапевтический эффект препарата или его токсическое воздействие зависят во многом от реакции одного или нескольких органов; так, например, на кровоток влияет изменение просвета сосудов. Эти эффекты можно изучить подробнее, если изолировать важный орган или ткань из более крупной функциональной системы.

Например, действие сосудосуживающих препаратов можно отслеживать на образцах ткани, содержащих различные участки сосудистого дерева, в частности воротную или подкожную вену, брыжеечные, коронарные или базилярные артерии.

Во многих случаях изолированный орган или часть органа остаются жизнеспособными на протяжении нескольких часов в правильно подобранной питательной среде, при условии достаточного поступления кислорода и поддержания необходимой температуры.

Реакция органа на физиологические или фармакологические воздействия регистрируется с помощью соответствующей аппаратуры. Например, сужение кровеносного сосуда выявляется с помощью двух проволочных петель, создающих давление в сосудах.

Преимущества экспериментов на изолированных органах:
1. Как правило, известна концентрация лекарственного вещества в ткани.
2. Стимулы и эффекты по своей природе более простые; легче соотнести эффект со стимулом.
3. Удается обойти компенсаторные механизмы, которые частично нивелируют первичный эффект в целом организме; например, у человека невозможно продемонстрировать увеличение ЧСС в результате введения в организм норадреналина, т. к. одновременное повышение АД вызывает компенсаторный рефлекс, замедляющий скорость сердечных сокращений.
4. Возможность изучать весь диапазон интенсивности эффекта лекарственного вещества; например, у человека невозможно проследить отрицательное хронотропное влияние на весь организм вплоть до остановки сердца.

Недостатки:
1. Неизбежное повреждение тканей в процессе изолирования органа.
2. Утрата физиологической регуляторной функции в изолированной ткани.
3. Влияние на ткани искусственной среды. Этот фактор менее важен, если изолированный орган используется только для сравнения эффективности различных препаратов.
Еще более упрощенный способ — изучить воздействие препарата на изолированных клетках.

В культурах клеток гораздо легче провести количественную оценку конкретных эффектов лекарственного средства. Еще большая «редукция» заключается в использовании изолированных субклеточных структур: цитоплазматической мембраны, эндоплазматического ретикулума, лизосом. Однако в этом случае экстраполяция на целый организм труднее и менее достоверна.

б) Кривые зависимости эффекта лекарства от концентрации. В процессе повышения концентрации под воздействием постоянного фактора степень эффекта постепенно уменьшается, показывая в конце концов нулевой прирост, и концентрация приближается к максимально эффективной.

Концентрацию, при которой развивается максимальный эффект, невозможно измерить точно; однако полумаксимальный эффект (ЕС₅₀) легко поддается определению. Его значение обычно соответствует нижней точке на кривой зависимости эффекта от концентрации на полулогарифмическом графике (логарифм концентрации на оси абсцисс).

Полное описание зависимости эффекта от концентрации требует определения ЕС₅₀, максимально возможной реакции (Е_max) и крутизны в нижней точке кривой.

Зависимость эффекта от дозы при лечении хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертонии

Мне бы хотелось обсудить такую проблему как использование эффективных доз лекарственных препаратов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Очевидно, что в последние годы во всех странах мира стали гораздо лучше лечить сердечно-сосудистые заболевания. Об этом в частности говорят результаты исследований "IMPROVE-HF". В США исходно 80% врачей назначали ингибитор АПФ и блокатор рецепторов ангиотензина II больным с застойной сердечной недостаточностью.

Даже специальные программы позволили лишь чуть-чуть увеличить число врачей, которые назначают эти препараты. Всего на 4%, потому что исходное качество лечения было достаточно высоким. Наверное, главная проблема на сегодняшний день не в назначении какого-то определенного класса препаратов (здесь, в общем-то, все в порядке), а в использовании тех доз, которые действуют эффективно.

Хорошо известно, что для большинства лекарственных средств имеется связь между дозой препарата и эффекта. Зеленая «кривая» отражает так называемую зависимость между дозой и эффектом. При увеличении дозы препарата происходит до определенного уровня увеличение эффекта.

Но при этом, к сожалению, начиная с определенной дозы, существенно увеличивается риск побочных эффектов. Наступает такой момент в увеличении дозы, когда прирост положительных эффектов достигается слишком большой ценой, за счет слишком быстрого увеличения числа развития побочных эффектов.

Задача, наверное, заключается в том, чтобы каждый препарат использовать в той дозе, когда бы он реализовывался достаточно эффектно и в то же время не вызывал существенный риск развития побочных эффектов. Но при этом мы должны доходить до эффективных доз.

Если мы возьмем пример сердечной недостаточности, то доказательная история говорит о том, что менялись представления об эффективных дозах ингибиторов АПФ.

Первое исследование "CONSENSUS". Исследователи хотели назначать препарат в очень большой дозе – 40 мг в сутки. Однако при выполнении этого исследования оказалось, что всего 28 участников исследования могли переносить такую большую дозу препарата. Средняя доза препарата была около 20-ти мг в сутки. Именно такая доза стала желаемой, целевой дозой «Эналаприла» ("Enalapril") при лечении больных с сердечной недостаточностью. В последующих исследованиях "SOLVD", "RITMEN", "INPREVENTION" доза «Эналаприла» была примерно такой.

В исследованиях, где ингибитор АПФ применяли с целью профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных без дисфункции левого желудочка и без сердечной недостаточности (в исследованиях "HOPE и "EUROPA") сразу использовали достаточно большие дозы. Оказалось, что это эффективно и безопасно. «Рамиприл» – 10 мг, «Периндоприл»– 8 мг.

Особую роль в доказательной истории ингибиторов АПФ у больных с сердечной недостаточностью занимает «Лизиноприл» . Исследование "ATLAS". Впервые в крупном исследовании изучали возможность, эффективность применения маленьких доз «Лизиноприла» или больших доз. В нашей стране «Лизиноприл» в наибольшей степени известен как препарат «Диротон».

Существует определенный парадокс между тяжестью состояния больных и использованием доз ингибиторов АПФ. Так называемые парадоксальные ступеньки. В определенной популяции выделили больных разного риска смерти. У части этот риск был низким. У части средним. У части высоким.

Потом проанализировали, как часто врачи назначали ингибиторы АПФ в той или другой подгруппе. Оказалось, что чем выше был риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, тем реже врачи назначали ингибиторы АПФ. Это свидетельствуют о том, что у тяжелых больных врачи часто опасаются использовать эффективные препараты, особенно в тех дозах, эффективность которых доказана в крупных исследованиях.

Все обращаются к результатам этого исследования. Исследование "DIABHYCAR", где ученые пытались проверить гипотезу, обоснованность мечты многих врачей – назначая микродозы препаратов, в том числе и микродозы ингибитора АПФ, получить клинический эффект. Лучше дать чуть-чуть, чем не дать ничего. Вот была гипотеза.

Это были больные сахарным диабетом второго типа и микроальбуминурией, то есть больные с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Им назначили очень маленькую дозу ингибитора АПФ. «Рамиприл» применялся в дозе 1,25 мг/сутки в сравнении с плацебо.

Результаты этого исследования. Ни один из клинических исходов не снижался в группе применения маленьких доз. Когда мы применяем маленькие дозы у больных с высоким риском развития осложнений, мы должны отдавать себе отчет в том, что нередко мы просто имитируем лечение. Хотя формально мы назначаем препарат того класса, который прописан в соответствующих клинических рекомендациях. Это очень важно.

Давайте вернемся к сердечной недостаточности. Формально эффективность маленьких доз и более высоких доз проверялась в нескольких клинических исследованиях. Это исследование "NETWORK", где изучался «Эналаприл» (маленькие и большие дозы). Исследование "ATLAS", исследование "CHIPS" и исследование "HEDS".

Но нужно сказать, что только исследование "ATLAS" обладало достаточной статистической мощностью для того, чтоб оценить, как реально влияют маленькие и большие дозы на риск развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе этого исследования были получены очень важные данные. Они отвечают на вопрос: должны ли мы использовать основной принцип применения ингибиторов АПФ у больных с застойной сердечной недостаточностью. Этот принцип звучит как "start low – go slow". Начиная с маленьких доз, постепенно продвигайся к целевым, желаемым или максимально переносимым дозам ингибитора АПФ.

Оказалось, что применение более высоких доз от 32,5 мг до 35 мг/сутки (по сравнению с небольшими дозами 2,5 – 5 мг у больных с застойной сердечной недостаточностью третьего-четвертого функционального класса) сопровождалось тенденцией к снижению общей смертности на 8%.

Правда, на фоне этого исследования не хватило статистической мощности для того, чтобы доказать, что более высокие дозы приводят к статистически значимому снижению смертности. Тем не менее, важно, что в статистической значимости снижался комбинированный показатель смертности и частоты госпитализаций. Тот комбинированный показатель, который в последнее время наиболее часто используется рандомизированных клинических испытаниях, включающих больных с застойной сердечной недостаточностью.

Таким образом, в ходе исполнения этого исследования было показано, что применение «Лизиноприла» (напомним, что в нашей стране препарат «Диротон» более известный, чем «Лизиноприл») приводит к статистически значимому улучшению прогноза. У больных с застойной сердечной недостаточностью мы должны начинать с маленьких доз, соблюдать осторожность, но постепенно продвигаться к использованию более высоких доз. Это очень важно.

На этом слайде еще раз показано в количественном виде, как снижался риск развития разных осложнений. Показана статистическая значимость различий снижения комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частота госпитализаций по поводу осложнения этих заболеваний. Это очень важный результат.

Обратимся к европейскому опыту. В Европе была выполнена такая программа "Impact-Reco". В ходе этой программы хотели посмотреть, как лечат врачи больных с застойной сердечной недостаточностью в Европе. Как в США, так и в Европе много врачей назначали ингибитор АПФ у больных. Примерно 70% . Причем эта цифра оказалась довольно стабильной в разные периоды исследования, в разные годы. Примерно 70% врачей назначали препараты этого класса. Здесь все достаточно обоснованно и прилично.

Но когда проанализировали, какие дозы использовали врачи, то здесь, естественно, возникло довольно много вопросов. Оказалось, что только половина врачей при лечении больных с застойной сердечной недостаточностью назначали целевые дозы. Очевидно, что не использовались все возможности применения ингибиторов АПФ, которые были показаны в ходе выполнения крупных рандомизированных клинических испытаний.

Конечно, если мы посмотрим на частоту использования желаемых доз бета-блокаторов, то здесь ситуация еще хуже. Но это говорит о том, что при использовании каждого класса препаратов мы должны максимально использовать возможности препарата и применять те дозы, эффективность которых была доказана в ходе выполнения крупных клинических испытаний.

Конечно, встает вопрос безопасности. Это главное. Когда мы не увеличиваем дозу какого-то препарата, мы боимся развития артериальной гипотонии, гиперкалиемии, ухудшения функции почек.

Обратимся к результатам исследования "ATLAS". Оказалось, что частота развития побочных эффектов, которые стали причиной отмены «Лизиноприла» в ходе выполнения исследования "ATLAS", статистически значимо не отличались в группе высокой дозы и в группе низкой дозы.

В группе высокой дозы 17% прекратили прием «Лизиноприла» по такой причине. В группе низкой дозы – 18%. Это говорит о том, что надо стремиться использовать более высокие дозы. При правильном подходе, при соблюдении главного принципа "start low – go slow" это не приведет к ухудшению состояния больного. Будут реализованы все возможности применения ингибитора АПФ.

В заключение мне хотелось бы привести афоризм Бориса Евгеньевича Вотчала о том, что врач не должен быть чрезмерно боязливым. Если врач находит какие-то не совсем веские основания для того, чтобы не применять эффективнее дозы, то он лишает очень многих больных возможности улучшения прогноза за счет применения эффективных доз эффективных препаратов.

Читайте также: