Врожденный иммунитет кишечника: участие эпителия
Обновлено: 27.04.2024
Иммунный ответ эпителия кишечника на бактерии и пути активации апоптоза
В начале процесса распознавания бактерий эпителиальными клетками в течение нескольких минут активируются NFkB, МАРК и IRF3. Появление в ядре ДНК-связывающих факторов транскрипции приводит к новой транкрипции ряда эффекторных молекул. Исследования, проводимые с помощью технологии крупномасштабного профилирования экспрессии генов, позволяют выявить транскрипцию антибактериальных пептидов, цитокинов, молекул адгезии, хемотаксических мессенджеров, антиапоптозных протеинов и метаболических энзимов, которые участвуют в уничтожении бактерий и заживлении ран.
Почти все промоторы воспалительных эффекторных генов имеют необходимые для активации NFKB-связывающие локусы. Кроме того, эффекторы, задействованные на ранних фазах воспаления, часто имеют промоторсвязывающие локусы для МАРК-активированных факторов транскрипции (cJun, CREB/ATF). Сначала эти факторы транскрипции повышают экспрессию нейтрофил-специфических хемокинов и молекул адгезии лейкоцитов. Нейтрофильная инфильтрация приводит к классическим гистологическим изменениям, характерным для острого воспаления.
Эффекторы вторичной фазы часто обнаруживают IRF-связывающие локусы на своих промоторах. Эти эффекторы индуцируют появление хемокинов, факторов роста и молекул адгезии (молекула межклеточной адгезии 1, белок хемоаттрактанта моноцитов 1), необходимых для вовлечения в процесс моноцитов.
Все это приводит к гистологическим изменениям в виде лимфоцитарной инфильтрации и образования гранулемы. Вполне вероятно, что cJun, CREB/ATF и IRF-протеины действуют в комбинации с NFkB на соответствующем промоторе для получения оптимального результата транскрипции. В итоге появление фагоцитов (иногда сопровождаемое участием иммунорегуляторных и фагоцитарных макрофагов и иммунокомпетентных лимфоцитов) ведет к уничтожению «проблемных» микроорганизмов и инициирует адаптивный иммунитет.
Ученые только начинают понимать механизмы специфичности иммунного ответа. Методики транскрипционного профилирования позволяют предположить, что бактериальные лиганды (ЛПС и ПГН) играют роль посредников в ответе, оптимальном для антибактериальной активности.
Пути взаимодействующих протеинов обозначены стрелками. Слева указаны функциональные классы ферментов.
ATF — трансмембранный фактортранскрипции;
IкВ — ингибитор каппа В;
IкК — IкВ-киназа;
IRAK — киназа, ассоциированная с рецептором IL-1;
IRF — фактор транскрипции, индуцирующий интерфероновый ответ;
МАМР — ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны;
МАРК — митоген-активируемая протеинкиназа;
МАРКК — киназа МАРК;
МАРККК — киназа киназы МАРК;
NFkB — нуклеарный фактор каппа В;
TLR — Toll-подобные рецепторы;
TRAF6 — ассоциированный с TNF фактор 6.
Вирусные сигналы (дцРНК), преобразованные с помощью TLR3 и TLR7, извлекают гены с антивирусной активностью. «Подгонка» специфического транскрипционного ответа от определенных TLR-сигналов может быть дополнена адаптерными молекулами, взаимодействующими с TIR-доменом отдельных подгрупп TLR. Необходимо также помнить, что при инфекциях in vivo конкретный микроорганизм «предлагает» несколько МАМР клетке хозяина. Кишечная микрофлора имеет как грамотрицательных (ЛПС TLR4), так и грамположительных (ПГН TLR2) представителей. Многие из них относятся к жгутиковым (TLR5), и все, вероятно, имеют CpG-ДНК (TLR9).
Эти компоненты, как предполагают, высвобождаются при гибели организма. Более того, в процессе воспалительной реакции происходит повышение экспрессии эндогенных провоспалительных медиаторов, таких как IL-1 или TNF, что активирует сложные вторичные паттерны генной экспрессии.
Поскольку патогены и другие стрессорные факторы активируют врожденные провоспалительные пути (например, NFkB), задействованные в процессе клеточного воспаления, они одновременно стимулируют проапоптозные пути (опосредованные каспазами), предположительно приводящие к элиминации инфицированной или необратимо поврежденной клетки. Апоптоз имеет характерные морфологические признаки и генетически контролируемый врожденный механизм, посредством которого конкретные клетки могут самоуничтожаться, максимально сохраняя при этом окружающие их клетки.
Апоптоз осуществляется посредством целого арсенала эффекторных цистеинил-аспартат-специфических протеаз (каспаз), которые в активном состоянии осуществляют ограниченный протеолиз множества структурных и регуляторных протеинов, таким образом эффективно и безвредно (для окружающих тканей) «демонтируя» клетку и определяя характерные для апоптоза морфологические изменения. Этот процесс тщательно регулируется. Эффекторные каспазы существуют в неактивной форме зимогена до запуска каскада противоположно действующих инициирующих каспаз. Активация каспаз может происходить несколькими путями.
В случае внутреннего пути ряд клеточных стрессорных факторов (метаболический стресс, разрушение ДНК, прекращение действия факторов роста или гормонов) приводит к проникновению митохондриального цитохрома-с в цитозоль. Данный процесс контролируется балансом между про- и антиапоптозными членами семейства Всl-2. Эти протеины могут гетеродимеризоваться друг с другом, и, как считают, относительный избыток проапоптозных членов (по сравнению с антиапоптозными) позволяет образовывать митохондри-альную «пору», через которую выходит цитохром-с.
Присутствие цитохрома-с в цитоплазме определяет образование сложной структуры, называемой апоптосомой, которая необходима для активации инициирующей каспазы-9 и последующих эффекторных каспаз. В случае внешнего пути внеклеточные события, связывающие лиганды, приводят к активации комплексов рецепторов гибели клеток. Как правило, это члены семейства TNF-рецепторов (TNF-R, FAS, TRAIL и т.д.), опосредующих сборку протеинов, несущих мотив домена смерти.
Активирующие взаимодействия обозначены стрелками, ингибирующие — линиями с ограничением.
NFkB — нуклеарный фактор каппа В.
Одним из них является TRADD (связанный с TNF-рецептором протеин домена смерти), который гомотипически взаимодействует со вторичными адаптерными протеинами, также содержащими домен смерти (например, со связанным с Fas протеином домена смерти). TRADD содержит эффекторный домен смерти (DED), который, в свою очередь, взаимодействует с протеинами, несущими DED, например с прокаспазой-8. Сборка прокаспазы-8, как считают, ведет к аутокаталитической активации каспазы-8 (согласно «модели индуцированной близости») и последующему распаду нижерасположенных эффекторных каспаз.
Благодаря недавно проведенным исследованиям стало известно, что TLR и NOD-протеины могут активировать внешний путь апоптоза и использовать большую часть той же сигнальной схемы. Эти открытия положили начало возникновению парадигмы, суть которой заключается в том, что, когда клетка сталкивается с каким-либо потенциально разрушительным для нее воздействием (микробным или физического характера, как, например, гипоксия), одновременно активируются провоспалительные и проапоптозные пути. Важно установление к настоящему времени того факта, что активация NFkB (и МАРКК) представляет собой путь выживаемости клетки. Исследования, проведенные на генетических моделях у мышей, подтвердили ключевую роль NFkB в процессе антиапоптозного контроля.
Мутантные мыши, утратившие субъединицу р65 NFkB, погибают внутриутробно из-за массивного апоптоза в тканях печени. У породы мышей, имеющих только нулевые аллели IkKb в энте-роцитах кишечника, в норме не выявляются какие-либо аномалии, но в условиях системного стресса (транзиторной ишемии кишечника) отмечается массивный апоптоз энтероцитов. Фармакологическое ингибирование NFkB, потенциального проапоптозного стимулирующего фактора, используют в качестве химиотерапевтического воздействия. Почему же активация NFkB необходима для выживаемости клетки?
Помимо индуцирования NFkB провоспалительных медиаторов его активация одновременно вызывает индукцию анти-апоптозных эффекторных протеинов (например, членов семейства Al, cFLIP, Bcl, а также ингибиторов белков апоптоза), которые нужны для блокирования апоптозного сигнала на многих контрольных этапах процесса и прерывания активации каспазы. В таких условиях апоптоз останавливается и идет процесс клеточного воспаления.
С другой стороны, в случае ослабления провоспалительного сигнала под воздействием определенных стрессорных факторов активация каспазы может иметь преимущество: активированные каспазы могут действовать по принципу отрицательной обратной связи на пути выживания, разрушая сигнальных посредников воспаления. В этих условиях происходит апоптоз подверженных стрессу клеток, которые саморазрушаются (без лизиса), уничтожая чужеродные бактерии и не вызывая вторичной воспалительной реакции.
Многочисленные микробные и вирусные патогены выделяют белки-эффекторы, подавляющие активацию путей NFkB и МАРК. Именно так действует механизм иммуносупрессии и индукции апоптоза в регуляторных клетках. В контексте клеточного стресса указанные данные заставляют быть осторожными при назначении противовоспалительных препаратов.
Активирующие взаимодействия обозначены стрелками, ингибирующие — линиями с ограничением.
DD — домен смерти;
DED — эффекторный домен смерти;
FADD — связанный с Fas протеин домена смерти;
IкК—IкВ-киназа;
IAP — ингибиторы белков апоптоза;
IRAK — киназа, ассоциированная с рецептором IL-1;
МАМР — ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны;
NFkB — нуклеарный фактор каппа В;
TLR — Toll-подобные рецепторы;
TRADD — связанный с TNF-рецептором протеин домена смерти;
TRAF6 — ассоциированный с TNF фактор 6.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Врожденный иммунитет кишечника: участие эпителия
Состояние иммунитета эпителия кишечника у недоношенных новорожденных детей
После завершения обзора по теме врожденного иммунитета кишечника у здорового взрослого человека следует уделить внимание иммунитету незрелого организма. Понимание того, чем система защиты кишечника недоношенного ребенка отличается от зрелой системы защиты кишечника взрослого, может помочь выяснить особенности патогенеза наиболее тяжелого заболевания кишечника, с которым приходится иметь дело неонатологам, — язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК).
Кроме того, эти знания направят будущие исследования в нужное русло, что приведет к разработке лучших превентивных и лечебных мероприятий у недоношенных детей из группы высокого риска.
Плотные контакты формируются на 10-й неделе, и кишечник плода уже может регулировать организацию плотных контактов. Таким образом, примитивный эпителиальный барьер кишечника формируется на ранних сроках фетогенеза. Однако механизм, регулирующий секрецию и абсорбцию, у плода сформирован не до конца.
Этот механизм постепенно созревает под влиянием амниотической жидкости в период с 26 нед гестации до полного срока доношенной беременности. Экспрессия генов слизи начинается с 6,5 нед гестации. Однако в процессе развития экспрессия генов муцина меняется на всем протяжении кишечника и между 23 и 27 нед гестации становится сравнимой с таковой у взрослых.
Клетки Панета появляются к 12-й неделе, а продуцировать дефенсин начинают с 13-й недели гестации. Вместе с тем начало продукции лизоцима отсрочено до 20 нед. Особенно интенсивно кишечник плода увеличивается в течение II триместра беременности, и процесс роста продолжается до 3-4 лет жизни ребенка.
Однослойный эпителий обновляется каждые 5 дней. В этом процессе участвует пул стволовых клеток крипт. Для поддержки существования этого эпителиального слоя необходима тщательная регуляция пролиферации и дифференцировки клеток. Классический путь WNT/b-катенина является преобладающим сигнальным путем, ответственным за эту регуляцию. В спокойном состоянии мультипротеиновый комплекс секвестрирует и разрушает цитоплазматический b-катенин. Этот разрушающий комплекс содержит аксин, АРС, казеинкиназу I и киназа-3b гликогенсинтетазу.
Как и в случае регуляции NFkB, b-катенин фосфорилируется комплексом деградации, что подготавливает его к убиквитинации посредством Е3-убиквитин-лигазы и последующей протеасомной деградации. Рецептор-опосредованный WNT-сигналинг блокирует активность комплекса деградации, предотвращая фосфорилирование, убиквитинацию и деградацию. Стабилизированный b-катенин накапливается и перемещается в ядро, где он может действовать как фактор транскрипции, соединяя промоторы целевых генов, что имеет важное значение для контроля пролиферации клеток. Таким образом, появление ядерного b-катенина — отличительный признак классической активации WNT-сигнала.
Исследования подтверждают важность этого пути для поддержания архитектуры, характерной для внутренней поверхности кишки (крипты и ворсины). Во-первых, ядерный b-катенин накапливается в малых и больших кишечных криптах, где расположены стволовые клетки. Во-вторых, в эксперименте у мышей с генетическими нарушениями и без компонентов WNT/b-катенин-сигналинга выявлены потеря архитектуры крипт, истощение секреторных клеток в кишечнике, торможение пролиферации кишечного эпителия и/или аблация стволовых клеток.
В-третьих, обнаружена значимая связь между мутацией АРС, ключевого ингибитора WNT-сигналинга, и раком прямой кишки у взрослых. Возможно, не случайно в распаде b-катенина задействован тот же комплекс убиквитин-лигазы, что и в случае IкВ. Более того, как уже было упомянуто, комменсальная микрофлора подавляет распад b-катенина и приводит к активации этого пути. Эти биохимические процессы предполагают другой механизм, посредством которого нормальная микрофлора может влиять на эпителиальный сигналинг, контролируя в данном случае пролиферацию и дифференцировку.
WNT/b-катенин-сигналинг не изучали у недоношенных детей. Тем не менее вполне логично предположить, что нарушение развития этого пути может привести к незрелости важных защитных барьеров, обусловливая больший риск перфорации и/или развития ЯНЭК у новорожденного ребенка. Недавно проведенные исследования показали, что дексаметазон подавляет WNT-сигналинг в остеобластах человека, что позволяет предположить другой механизм стероидассоциированных спонтанных перфораций кишечника у недоношенных детей.
Гистология тонкой кишки
Зрелый кишечник имеет особые физиологические функции, основная из которых — участие в пищеварении и всасывании, что обусловливает проницаемость стенки кишечника для нутриентов и жидкостей. Вместе с тем кишечник находится под воздействием целого ряда патологических факторов, например бактерий, пищевых антигенов, физико-химического стресса, связанного с процессами пищеварения и метаболизма бактерий, поэтому данный орган должен быть обеспечен системой защиты от неблагоприятного воздействия.
В целом кишечник должен не только обеспечивать существование комменсальной микрофлоры, но и противостоять угрозе со стороны энтеропатогенных микроорганизмов. Слизистая оболочка кишечника должна быть устойчива к воздействию высоких концентраций экзогенных химических веществ и выраженных отклонений рН, а также обладать способностью реагировать на повреждение тканей, вызванное действием агрессивных факторов.
Кишечник новорожденного ребенка испытывает еще большую нагрузку: он должен успешно преодолеть переход от стерильного органа, лишенного пищеварения и действия продуктов метаболизма, до стадии настоящего «биореактора» уже во взрослом организме. В данной главе описаны процессы, благодаря которым эта динамическая система претерпевает указанные изменения.
Сделан акцент на защитных факторах, которыми обладает кишечник организма хозяина. Особое внимание уделено эпителию, т.е. тем клеткам, которые непосредственно контактируют с содержимым кишечника. Каждый раздел главы будет посвящен одной из трех составляющих врожденного иммунитета: структурным барьерам, имеющим защитное значение, факторам биохимической защиты и индуцируемому воспалительному ответу.
Участие эпителия кишечника в иммунитете
Благодаря слизистой оболочке тонкого и толстого отделов кишечника возможен двусторонний переход жидкости, а также абсорбция нутриентов и ионов. В то же время люминальная поверхность слизистой оболочки кишечника постоянно контактирует с пищеварительной «экосистемой», представленной огромным количеством прокариотических организмов (до 10 11 /мл), включая нормальную микрофлору.
Взаимодействие между эукариотами и прокариотами в ЖКТ носит симбиотический характер. Бактерии обитают в среде, которая богата пищей и отличается постоянством температуры, что позволяет им наилучшим образом выполнять биохимическую функцию, участвуя в метаболизме определенных витаминов и расщеплении желчных кислот.
Поверхность слизистой оболочки, обращенная непосредственно к организму хозяина, представляет собой биологическую систему, очень чувствительную к микроорганизмам и продуктам их жизнедеятельности. Внешняя и внутренняя части слизистой оболочки разделены однослойным цилиндрическим эпителием.
Этот эпителиальный слой имеет площадь примерно 200 м 2 за счет огромного количества инвагинаций (крипт) и эвагинаций (ворсин). Стволовые клетки, расположенные в основании крипт, пролиферируют и дифференцируются в энтероциты, которые затем мигрируют к верхушкам кишечных ворсин, где энтероциты подвергаются апоптозу (аноикису) и занимают свое место в люминальном слое. Процесс обновления всего эпителия происходит каждые 5 дней. Таким образом, способность к пролиферации и саморегенерации поверхностного эпителиального слоя представляет собой одну из форм защиты от его повреждения.
В эмбриологическом и топологическом отношении кишечный эпителий, подобно коже, образует границу с окружающей средой. Как и кожа, монослой эпителия благодаря своим особым физическим свойствам обладает способностью защищать себя от экзогенных воздействий.
Субапикально расположенные соединительные системы способствуют образованию плотных контактов эпителиальных клеток друг с другом, в результате создается барьер, задерживающий даже маленькие молекулы и ионы. Селективно контролируя перенос ионов малого размера через этот монослой, энтероциты используют Сl- и секрецию воды (секреторную диарею) для элиминации нежелательных для организма патогенов или токсинов с люминальной поверхности слизистой оболочки кишечника.
Более того, специализированные энтероциты (бокаловидные клетки) секретируют небольшое количество муцина (смесь сложных гликопротеинов), образующего толстый защитный слой на поверхности слизистой оболочки кишечника. Этот муциновый слой препятствует непосредственному контакту эпителия и микроорганизмов, агрегирует прилипшие бактерии и ускоряет их удаление, воздействуя на скорость продвижения содержимого по кишечнику. Таким образом, зрелому эпителию в некоторой степени свойствен механизм адаптации к факторам, угрожающим состоянию люминального слоя.
Роль кишечного эпителия и врожденный иммунный ответ
Дисбиоз, наблюдаемый при ВЗК, может быть связан с изменением эпителия кишечника, который уже не способен выполнять свою барьерную функцию, а также с нарушением регуляции местного врожденного иммунного ответа, способствующим воспалению. Пояснения и особое внимание к антимикробным пептидам.
Следите за сообществом микробиоты
Раздел для широкой публики
en_sources_title
Делиться - значит заботиться
Возможно, эта тема заинтересует ваших коллег. Почему бы не поделиться ею?
Разделы
Об этой статье
Изменение кишечного барьера, наблюдаемое у больных с ВЗК, может объяснять патофизиологию дисбиоза: изменяется не только этот механический рубеж, но и его первая линия иммунной защиты.
Помимо функции всасывания ионов, воды и других питательных веществ, кишечный барьер служит преградой на пути бактерий в просвет кишечника. Однако в острой фазе болезни Крона (БК) его проницаемость усиливается, что способствует транслокации бактерий через слизистый слой и развитию местного воспаления5.
ЗНАЧЕНИЕ КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА
Возможные причины: изменение плотности соединения кадгеринов кишечного эпителия (гликопротеинов, играющих ключевую роль во внутриклеточной ад- гезии); вовлечение в патологический процесс некоторых транскрипционных факторов 11 , связанных с регенерацией эпителия. Также рассматриваются другие механизмы, в том числе слизистый слой кишечника, толщина которого сдерживает патогенные бактерии, но у больных с ВЗК она значительно уменьшается. Это явление можно объяснить изменениями в продуцирующих слизь бокаловидных клетках, повреждение которых вызывает развитие колита в мышиных моделях. У больных с БК это можно объяснить так- же нарушением функции клеток Панета, располагающихся на дне крипт тонкого кишечника, которые, как известно, участвуют в гомеостазе и защитной функции слизистого слоя кишечника, секретируя противомикробные вещества 5,11 .
ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ЗАЩИТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
В научной литературе также упоминаются некоторые механизмы, связанные с врожденным иммунитетом, а именно с дендритными клетками, макрофагами, врожденными лимфоидными клетками и нейтрофилами. Эти клетки, которые дополняют описанную ранее систему, выступают в качестве первой линии защиты иммунной системы. В кишечнике здоровых людей макрофаги гипореактивны (снижена пролиферация и активность) и вырабатывают противовоспалительные цитокины 11 . У больных с ВЗК дисбаланс в клеточных популяциях врожденного иммунитета, напротив, может быть связан с несколькими явлениями 11 : бактериями, проникающими через слизистый слой, который становится проницаемым из-за снижения активности макрофагов и привлечения дефектных нейтрофилов; воспалением в связи с продуцированием большого количества провоспалительных цитокинов (ФНО-α и IL-6) специфическими макрофагами и привлечением воспа- лительных Т-клеток за счет скопления дендритных клеток, вызывающих адаптивный иммунный ответ.
Общий анализ крови в гастроэнтерологии
Желудочно-кишечный тракт представляет собой очень сложный орган, который включает слой кишечного эпителия, собственную пластинку, слизь, микроорганизмы, пищевые материалы, энтеральную нервную систему и местную иммунную систему. Заболевания желудочно-кишечного тракта распространены в первичной медицинской помощи, на них приходится около 10% работы врачей общей практики. В эпоху быстрых изменений в среде здравоохранения и с упором на сдерживание расходов врачи первичной медико-санитарной помощи (PCP) сталкиваются с особыми проблемами в своем ведении, например, экономически эффективным лечением диспепсии и гастроэзофагеального рефлюкса. Кроме того, тесная взаимосвязь расстройств пищеварения с привычками образа жизни и их огромное влияние на качество жизни требует целостного подхода с вниманием не только к органическим, но и к психосоциальным аспектам желудочно-кишечных заболеваний.Учитывая, что желудочно-кишечный тракт является основным каналом взаимодействия микробов и хозяина с наибольшей численностью микробиоты в организме, кишечный микробиом явно изучался в первую очередь с точки зрения желудочно-кишечных заболеваний.
Подсчитано, что в среднем толстая кишка человека содержит приблизительно 10 11 бактериальных клеток на один грамм фекального содержимого. Более поздние исследования оценили их количество примерно в 10 12 бактерий на коже и 10 13 в кишечнике. Говорят, что это огромное количество превосходит количество клеток нашего собственного тела в 10 раз . Баланс кишечного микробиома является ключевой особенностью. Состав кишечного микробиома не является статичным во времени. Он претерпевает постоянные изменения, которые зависят от различных факторов, таких как общее состояние здоровья, воздействие окружающей среды (например, состав диеты, курение или физические упражнения) и местная среда, окружающая человека .
Эритроциты
Одним из наиболее частых признаков желудочно - кишечных заболеваний является анемия. У пациентов с аутоиммунным гастритом значительно более низкие значения как витамина B12, так и ферритина. У пациентов с раком желудка средние значения RDW выше (14,9 ± 3,9), чем у здоровых людей (12,2 ± 0,7). Поэтому было высказано предположение, что повышенный RDW в сочетании с симптомами рака может использоваться в качестве предупреждения в плане необходимости эндоскопии верхних отделов желудка для раннего выявления рака желудка. Низкий уровень гемоглобина, часто при наличии других симптомов, используется для направления пациентов на дальнейшее обследование на колоректальный рак. У пациентов с колоректальным раком с длительностью заболевания от 0 до 6 месяцев более низкое количество эритроцитов, гемоглобина и средний корпускулярный объем, а также более высокое количество лейкоцитов, ширина распределения эритроцитов, количество тромбоцитов и средний объем тромбоцитов, чем у пациентов с доброкачественными колоректальными полипами.
Нейтрофилы
Дельта-нейтрофильный индекс (DNI) представляет собой отношение количества незрелых гранулоцитов к общему количеству нейтрофилов в периферической крови. DNI предшествует изменениям количества лейкоцитов или нейтрофилов в связи с дифференцировкой гранулярных лейкоцитов при инфекционных и воспалительных состояниях, начиная с образования незрелых гранулоцитов. DNI оценивается путем вычитания доли зрелых полиморфноядерных лейкоцитов из суммы миелопероксидазо-реактивных клеток. В результате это биомаркер, отражающий количество незрелых нейтрофилов в периферической циркуляции.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (алло-HCT) является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения ряда гематологических заболеваний, которые невозможно вылечить обычной химиотерапией. На сегодняшний день во всем мире выполнено более 1 миллиона HCT, из которых 40% были аллогенными. Наиболее частым опасным для жизни осложнением после алло-HCT и основным фактором, ограничивающим ее успех, является острая реакция «трансплантат против хозяина» (GVHD)
Нейтрофилы не гомогенно инфильтрируют кишечный тракт в начале после алло-HCT. Скорее, они образуют скопления в терминальном отделе подвздошной кишки, но отсутствуют в толстой кишке. Подвздошная кишка является наиболее уязвимым местом для бактериальной транслокации, где нейтрофилы рекрутируются и затем попадают в мезентериальные лимфатические узлы (mLNs), где они взаимодействуют с донорскими Т-клетками и способствуют их активации. Истощение нейтрофилов на основе антител уменьшало размножение донорских Т-клеток и тяжесть острой GVHD.
Эозинофилы
Примечательно, что желудочно-кишечный тракт содержит наибольшее количество резидентных эозинофилов в организме, а эозинофилия и активация эозинофилов связаны с дисфункцией кишечника при различных воспалительных заболеваниях, таких как эозинофильные желудочно-кишечные заболевания (EGID) и воспалительные заболевания кишечника (IBD), а также другие невоспалительные состояния, такие как нарушения взаимодействия головного мозга и кишечника (DBGI). Пластичность эозинофилов и способность связываться с нервной системой поддерживают дополнительные пути, с помощью которых эозинофилы способствуют гомеостазу кишечника, а также механизмам заболевания. Желудочно-кишечный тракт постоянно подвергается многофакторному давлению (как внутреннему, так и внешнему), которое в конечном итоге отвечает за формирование и разнообразие кишечных эозинофилов, предположительно с различным воздействием на функцию кишечника и исходы заболевания.
Различия в морфологии эозинофилов, поверхностных фенотипах и локализации в желудочно-кишечном тракте были описаны как на макроуровне (тонкая и толстая кишка), так и на уровне тканевых микродоменов (крипты или ворсинки, интраэпителиальные клетки и собственная пластинка). Кишечные эозинофилы можно отличить от эозинофилов костного мозга и кровообращения по поверхностным рецепторам, которые они экспрессируют. Устойчивые кишечные эозинофилы конститутивно экспрессируют повышенные уровни CD11c, Siglec F (Siglec 8 у людей) и CD11b, напоминая воспалительные эозинофилы, рекрутированные в дыхательные пути в контексте аллергической астмы.
Привлечение эозинофилов к слизистой оболочке кишечника критически зависит от местной продукции хемоаттрактантов, наиболее селективным из которых является хемокин эотаксин-1 (лиганд 11 мотива CC, CCL11), конститутивно экспрессирующийся вдоль желудочно-кишечного тракта , за которым следуют эотаксин-2 (CCL24), эотаксин-3 (CCL26), RANTES (CCL5) и хемоаттрактантный белок-3 моноцитов (MCP-3), которые связываются со своими хемокиновыми рецепторами CC (CCR) (CCR1, CCR3, и CCR4) (Weller P., et.al., 2017). Кроме того, молекулы адгезии также участвуют в рекрутировании кишечных эозинофилов в направлении желудочно-кишечного тракта. В то время как эозинофилы, экспрессирующие поверхностный рецепторный интегрин α4β7, преимущественно направляются в тонкую кишку с помощью молекулы клеточной адгезии 1 (MadCAM1) слизистой оболочки сосудов, рекрутирование эозинофилов в толстую кишку, по-видимому, в большей степени зависит от молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM1) (Forbes E., et.al., 2006).
Кишечный эпителий выполняет широкий спектр функций, начиная от простого физического барьера для содержимого просвета и заканчивая прямым содействием активному защитному иммунитету, достигаемому благодаря существованию двунаправленной связи между кишечными эпителиальными клетками и всем множеством резидентных иммунных клеток слизистой оболочки. Индуцированное эозинофилами усиление защиты кишечного барьера, по-видимому, зависит от обилия эозинофилов, низкое соотношение эозинофилов и эпителиальных клеток связано с повышенной целостностью барьера , в то время как полное истощение кишечных эозинофилов связано с нарушением барьера. , как экспериментально продемонстрировано лечением диетой с высоким содержанием жиров. Замечательным исключением из этого паттерна является случай здорового пищевода, где повышенное количество эозинофилов в EoE связано с хроническим воспалением и нарушением барьера . Примечательно, что непосредственная близость эозинофилов и эпителиальных клеток кишечника облегчает взаимодействие между этими двумя типами клеток, которые могут вызывать широкий спектр эффектов, в конечном итоге способствуя поддержанию гомеостаза или барьерной дисфункции.
Лимфоциты
Кишечник содержит как врожденные, так и адаптивные лимфоциты. В желудочно-кишечном тракте распределяются врожденные лимфоциты, включая врожденные лимфоидные клетки (ILC), эозинофилы, тучные клетки, инвариантные Т-клетки и интраэпителиальные лимфоциты (IEL). ILCs, идентифицированные совсем недавно, представляют собой тип врожденных лимфоцитов, которые в основном локализуются в тканях слизистой оболочки, таких как кишечник. ILC1, ILC2 и ILC3 напоминают Th1, Th2 и Th17, соответственно, с точки зрения экспрессии их цитокинов и вовлеченных факторов транскрипции. ILC кишечника получают иммуностимулирующие сигналы от микробов, метаболитов или пищевых антигенов для выработки цитокинов, которые значительно влияют на гомеостаз кишечника и воспаление . Ряд эозинофилов и тучных клеток всегда присутствует в желудочно-кишечном тракте и способствует множеству фаз иммунного ответа, включая врожденный иммунитет, адаптивный иммунитет и восстановление тканей.
Читайте также: