Влияние гипоталамуса и гипофиза на желудок. Эффекты АКТГ на желудок

Обновлено: 08.05.2024

Адренокортикотропный гормон или АКТГ – это гормон, вырабатываемый гипофизом – небольшой железой в основании мозга. Он стимулирует секрецию стероидных гормонов в коре надпочечников – двумя маленькими железами, расположенными над почками . Его основной эффект – повышение выработки гормона кортизола надпочечниками.

Кортизол играет важную роль, помогая: реагировать на стресс; бороться с инфекцией; регулировать уровень сахара в крови; поддерживать артериальное давление; регулировать метаболизм – использование пищи и энергии. Недостаток и избыток кортизола может вызвать серьезные проблемы со здоровьем.

Адренокортикотропный гормон используется в качестве лекарственного и диагностического средства. АКТГ – важный компонент гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и часто вырабатывается организмом в ответ на биологический стресс.

Что такое адренокортикотропный гормон? Химическая структура и синтез

Адренокортикотропный гормон или АКТГ – полипептид с молекулярной массой 5250, состоящий из 39 аминокислотных остатков в одной цепи, без дисульфидных поперечных связей. Его биологическая активность проявляется в последовательности первых 24 N-концевых аминокислотных остатков, и эта последовательность идентична у всех изученных видов.

Адренокортикотропный гормон вырабатывается кортикотропными клетками передней доли гипофиза. АКТГ секретируется в ответ на выработку кортикотропин-рилизинг-гормона или CRH из гипоталамуса. Действие CRH на высвобождение АКТГ усиливается другим гипоталамическим гормоном – вазопрессином. Производство и секреция АКТГ регулируются глюкокортикоидной обратной связью, при этом АКТГ находится в центре гомеостатической сети, включающей гипоталамус и гипофиз.

Он секретируется в течение дня несколькими прерывистыми импульсами и транспортируется кровью по всему телу. Как и кортизол, уровень адренокортикотропного гормона обычно высокий утром при пробуждении и самый низкий во время сна. Это называется суточным или циркадным ритмом.

На синтез, хранение и высвобождение АКТГ гипофизом влияет стресс, уровни циркулирующих кортикостероидов и 24-часовой циклический ритм, который медленно реагирует на смену дня и ночи и на режим сна. Считается, что все эти регуляторные эффекты опосредуются гипоталамическим рилизинг-фактором кортикотропина или CRF. На уровень АКТГ также воздействуют сон, физические нагрузки и беременность.

Продукция АКТГ может происходить в четырех основных классов опухолей: карцинома бронхов, карцинома яичников, феохромоцитома и эндокринные опухоли передней кишки, такие как карциноид бронхов или тимуса, медуллярная карцинома щитовидной железы и островковые опухоли поджелудочной железы.

Функции адренокортикотропного гормона

Адренокортикотропный гормон достигая надпочечников связывается с рецепторами, заставляя надпочечники секретировать больше кортизола, что приводит к более высокому уровню кортизола в крови. Он также увеличивает производство химических соединений, вызывающих повышение уровня других гормонов – адреналина и норадреналина.
АКТГ стимулирует синтез и высвобождение кортизола в пределах от 2 до 3 мин, увеличивая образование свободного холестерина, как следствие повышенного холестерина и снижение эфиров холестерина.
АКТГ ускоряет транспорт холестерина через митохондриальные мембраны, способствует связыванию холестерина с цитохромом P450scc и высвобождению вновь синтезированного прегненолона из митохондрий.
АКТГ стимулирует высвобождение минералокортикоидов надпочечников и андрогенов, а также высвобождение различных промежуточных продуктов.
Хроническое действие АКТГ оказывает влияние как на структуру надпочечников, так и на стероидогенез. АКТГ постоянно стимулирует поглощение и метаболизм липопротеинов низкой плотности или ЛПНП, синтез рецептора ЛПНП и других факторов. Поэтому он оказывает стимулирующее воздействие на все известные ранние этапы стероидогенеза.
Постоянные эффекты АКТГ на стероидогенез возникают в основном за счет стимуляции транскрипции генов, кодирующих стероидогенные ферменты, и других факторов. АКТГ увеличивает транскрипцию генов P450scc, P450c17, P450c21 и P450c11 и стимулирует накопление мРНК P450scc человека и активность P450scc человека. Точные механизмы стимуляции АКТГ фермента расщепления боковой цепи P450scc еще неизвестны.
АКТГ способствует как гипертрофии клеток надпочечников, так и гиперплазии. АКТГ в физиологических концентрациях может способствовать синтезу инсулиноподобного фактора роста-II или IGF-II, синтезу основного фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста, действующих вместе с IGF-II для стимуляции роста надпочечников.
АКТГ играет роль в метаболизме глюкозы и иммунной функции.

Механизм действия АКТГ

CRH высвобождается из гипоталамуса. CRH стимулирует выделение АКТГ передней долей гипофиза. АКТГ действует на кору надпочечников, высвобождая кортизол и андрогены. Повышение уровня кортизола обеспечивает систему отрицательной обратной связи для уменьшения количества CRH, высвобождаемого из гипоталамуса.

Циркадный ритм влияет на секрецию кортизола. Самый высокий уровень кортизола наблюдается рано утром, а самый низкий — вечером. Эта концепция важна для диагностического тестирования.

Как контролируется выработка адренокортикотропного гормона?

Секреция адренокортикотропного гормона контролируется тремя взаимосвязанными областями тела:

гипоталамусом;
гипофизом;
надпочечниками.

Это называется осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники или HPA. Когда уровень кортизола в крови низкий, группа клеток гипоталамуса выделяет гормон, называемый кортикотропин-рилизинг-гормоном или CRH. Он стимулирует гипофиз к секреции адренокортикотропного гормона в кровоток.

Высокий уровень адренокортикотропного гормона определяется рецепторами надпочечников. Это стимулирует секрецию кортизола, вызывая повышение его уровня в крови. По мере повышения уровня кортизола начинается снижение высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса и адренокортикотропного гормона из гипофиза. В результате начинает падать уровень адренокортикотропного гормона и, как следствие, кортизола. Это называется петлей отрицательной обратной связи.

Стресс, как физический, так и психологический, стимулирует выработку адренокортикотропных гормонов и, следовательно, повышает уровень кортизола.

Что такое кортизол? Химическая структура и синтез

Кортизол – это стероидный гормон, синтезируемый в коре надпочечников из холестерина. Кортизол – производное изопентенилпирофосфата или IPP.

Синтез кортизола

В митохондриях коры надпочечников происходит синтез прегненолона – обычного предшественника стероидных гормонов, например, кортизола. Фермент, катализирующий образование прегненолона через промежуточное соединение 20α-дигидроксихолестерин, называется холестерин десмолазой и представляет собой монооксигеназу. В ее состав в качестве кофактора входим НАДФН. Ему необходим гемсодержащий цитохром P450 в качестве кофермента.

Однако основное вещество в биосинтезе кортизола – это не десмолаза холестерина, а транслоказа холестерина, расположенная на внешней мембране митохондрий. Она транспортирует необходимый холестерин на внутреннюю мембрану митохондрий. Этот белок, известный как «белок StAR» – стероидогенный белок острой регуляции.

Синтез прегненолона начинается с холестерина. Прегненолон покидает митохондрию и превращается в прогестерон 3β-гидроксистероиддегидрогеназой. В эндоплазматическом ретикулуме этот прогестерон превращается в 17α-гидроксипрогестерон под действием фермента 17-стероид- гидроксилазы.

Дальнейшее гидроксилирование с катализом 21-гидроксилазы дает 11-дезоксикортизол. Он превращается в кортизол в митохондрии с помощью стероидной 11бета-гидроксилазы.

Образование кортизола в фасцикулярной зоне коры надпочечников стимулируется адренокортикотропным гормоном или АКТГ гипофиза.

Физиологический эффект

Кортизол активирует катаболические метаболические процессы и обеспечивает организм высокоэнергетическими соединениями.

Кортизол обладает широким спектром действия и оказывает метаболическое воздействие на:

углеводный баланс – способствует глюконеогенезу в печени;
липидный обмен – способствует липолитическому эффекту адреналина и норадреналина;
белковый обмен – катаболический.

Кортизол задерживает выведение воды и оказывает противовоспалительное действие.

Кортизол участвует в регулировании роста человека.

Цель метаболической активации с помощью кортизола – увеличение доступной энергии в организме, чтобы иметь возможность лучше противостоять одноразовым или повторяющимся физическим и психологическим стрессам. Таким образом, кортизол тесно связан с физическим и психическим стрессом и может считаться наиболее важным гормоном стресса.

Так как, под влиянием кортизола:

повышается температура тела;
энергетический метаболизм активизируется;
подавляются болевые реакции.

Зачем нужен тест на АКТГ и кортизол?

Этот тест может понадобиться, если у пациента наблюдаются симптомы слишком большого или слишком низкого уровня кортизола.

Симптомы высокого уровня кортизола:

увеличение веса;
накопление жира в плечах;
розовые или фиолетовые растяжки на животе, бедрах и груди;
легко появляющиеся синяки на коже;
увеличение волос на теле;
мышечная слабость;
усталость;
прыщи.

Симптомы низкого уровня кортизола:

потеря веса;
тошнота и рвота;
понос;
боль в животе;
головокружение;
потемнение кожи;
тяга к соленой пище;
усталость.

Этот тест может понадобиться, если у пациента есть симптомы гипопитуитаризма. Симптомы будут различаться в зависимости от тяжести заболевания, но могут включать следующее:

потеря аппетита;
нерегулярные менструации и бесплодие у женщин;
выпадение волос на теле и на лице у мужчин;
снижение полового влечения у мужчин и женщин;
чувствительность к холоду;
частое мочеиспускание;
усталость.

Подготовка к анализу, процедура теста и его риски

Рекомендуется голодать в течение ночи перед тестированием. Тесты обычно проводятся рано утром, потому что уровень гормона меняется в течение дня.

Что происходит во время теста на АКТГ?

Медицинский работник возьмет образец крови из вены на руке с помощью небольшой иглы. После того как игла будет введена, небольшое количество крови будет собрано в пробирку. Может возникнуть легкое покалывание при введении и удалении иглы. Обычно процедура занимает менее пяти минут.

Есть ли риски для теста?

Риск сдачи анализа крови очень невелик. Может появиться легкая боль или синяк в месте введения иглы, но большинство симптомов быстро проходят.

Что означают результаты?

Нормальные результаты АГТГ в крови:

Взрослые: 6-76 пг / мл (1,3-16,7 пмоль / л);
Нормальные значения для образца крови, взятого рано утром, составляют от 9 до 52 пг / мл (от 2 до 11 пмоль / л).

Нормальные результаты уровня кортизола в крови:

Концентрация кортизола в сыворотке крови

от 45 до 225 мкг / л

С 15 до 17 часов

от 30 до 165 мкг / л

Кортизол присутствует в крови в разном количестве в разное время дня, с пиком концентрации между 6 и 8 часами утра и до минимума около полуночи.

Нормальные утренние уровни кортизола в сыворотке крови демонстрируют типичные колебания в течение дня – циркадный ритм. Наивысшее значение достигается вскоре после пробуждения утром – реакция пробуждения кортизола, CAR. Из-за сильных циркадных колебаний однократное измерение кортизола не имеет смысла. Поэтому для проверки функции коры надпочечников необходимо определить дневной профиль кортизола.

Нормальные диапазоны значений могут незначительно отличаться в разных лабораториях. Некоторые лаборатории используют разные измерения или могут тестировать разные образцы.

Причины дефицита АКТГ:

Вторичная надпочечниковая недостаточность – подавление выработки АКТГ из-за дисфункции гипофиза или гипоталамуса;
Третичная надпочечниковая недостаточность – гипоталамическое заболевание со сниженным высвобождением кортикотропин-рилизинг-гормона или CRH.
Синдром Кушинга – избыточная выработка кортизола, вызванная опухолью надпочечников. При этом уровень АКТГ понижен.
Длительный прием стероидных препаратов при других заболеваниях.
Заболевания, влияющие на гипофиз, например, гипопитуитаризм.
Побочный эффект операции на гипофизе или лучевой терапии.

Слишком мало адренокортикотропного гормона может привести к плохой работе надпочечников из-за недостаточной выработки кортизола.

Причины повышенного уровня АКТГ:

Первичная надпочечниковая недостаточность или болезни Аддисона. Продукция кортизола надпочечниками хронически недостаточна, поэтому уровень кортизола низкий, уровень адренокортикотропного гормона повышен.
Болезнь Кушинга, вызванная незлокачественной опухолью гипофиза, называемой аденомой или опухолью эктопического адренокортикотропного гормона. Она производит избыточное количество адренокортикотропного гормона и как следствие повышается уровень кортизола – гиперкортизолизм.
Врожденная гиперплазия надпочечников – генетическое заболевание с недостаточной выработкой кортизола, альдостерона или их обоих.
Внематочная секреция – выработка АКТГ вне его нормального физиологического механизма, то есть вне гипофиза, обычно в легком. Доброкачественные или злокачественные опухоли органов выделяют гормоны.

Таким образом, результаты теста на АКТГ часто сравнивают с результатами тестов на кортизол и при отклонениях от нормы могут показать следующие результаты:

Влияние гипоталамуса и гипофиза на желудок. Эффекты АКТГ на желудок

Влияние надпочечников на желудок. Преднизолоновая или стероидная язва

О наличии взаимосвязи между надпочечниками и желудком накоплено значительное число клинических и экспериментальных исследований (Grawitz, Hirschowitz a. oth., Gray, В. Н. Туголуков, Г. С. Зсфирова, О. С. Радбиль, Kirsner, Plamieniak, С. М. Рысс, Соффер с соавт., О. С. Радбиль и С. Г. Вайнштейн, С. М. Рысс и Е. С. Рысс, Е. М. Гажала и Ж. Г. Кассиль, С. Г. Генес и Н. Г. Лесной). Получены данные, характеризующие влияние гормонов коры надпочечников на секреторную и трофическую функции желудка, а также на структурные процессы и дифференцировку клеточных элементов в его слизистой оболочке.

Большая часть исследований была посвящена изучению механизмов воздействия глюкокортикоидов, в то время как значение минералокортикоидов в регуляции секреции и трофики не нашло достаточного освещения в литературе. Для выяснения взаимосвязи инкретов адреналовой системы с желудком были использованы разнообразные экспериментальные модели, как, например, частичная или тотальная адреналэктомия у различных видов животных, и особенно у крыс, а также введение гормональных препаратов, продуцируемых надпочечниками.

Несмотря на то, что значительная часть исследователей, работавших в этом направлении, утверждает, что глюкокортикоиды активируют секреторный процесс в желудке человека, другие авторы не смогли установить ни нарастания пепсина, ни повышения кислотности после введения АКТГ или стероидов. Есть основание думать, что ответные реакции со стороны желудка на кортикостероиды не всегда стереотипны. Это зависит от многих причин, но главным образом от исходного состояния организма, а также от характера, количества и длительности применения вводимого препарата.

Клиническими наблюдениями и некоторыми экспериментальными исследованиями была показана способность отдельных кортикостероидов вызывать деструктивные нарушения в слизистой оболочке желудка с развитием инфарктоподобных и геморрагических очагов, эрозий и изъязвлений. Однако противоречивость выводов ряда авторов о характере влияния кортикостероидов на секреторный процесс, экскрецию уропепсиногена, а также отсутствие данных о механизме их воздействия на трофику желудка побудили нас (С. М. Липовский, С. М. Липовский, В. Г. Лисочкин и Е. В. Мясникова) провести ряд дополнительных исследований. С этой целью была использована предложенная нами модель «преднизолоновой» язвы желудка, а кроме того — метод тотальной адреналэктомии.

«Преднизолоновая» язва вызывалась следующим образом. Крысам (вес 160—180 г) вводили внутримышечно ежедневно по 0,5—1 мг преднизолона на 100 г веса животного. Если после появления язв продолжать вводить препарат, тогда они длительное время (дет 60—70 дней) сохраняются на слизистой оболочке желудка и не проявляют тенденции к заживлению. Указанная модель позволила изучить генез «стероидной» язвы желудка, наблюдаемой в клинике при лечении ряда заболеваний гормонами коры надпочечников, а также — значение последних в регуляции секреторного процесса.

В результате выполненных исследований установлено, что введение преднизолона на протяжении длительного периода времени (свыше 2 месяцев) не вызывало достоверных изменений в базальной желудочной секреции, несмотря на то, что у большинства животных при патологоанатомическом вскрытии были обнаружены изъязвления в секреторном отделе желудка.

Введение преднизолона не только не приводит к повышению в моче концентрации протеолитического фермента, а наоборот, последняя несколько снижается; что же касается общего количества экскретирусмого уропепсиногеиа, то оно практически не отличается от нормы.

Гистологическими и гистохимическими исследованиями установлено, что преднизолоновые язвы у крыс развиваются на фоне дистрофических изменений поверхностного эпителия, извращения и ослабления секреции мукополисахаридов и нарушения синтеза рибонуклеиновой кислоты. Не менее важная роль в возникновении дистрофических изменений принадлежит сосудистым нарушениям, о чем свидетельствуют кровоизлияния, а также набухание эндотелия, мукоидный отек, изменение аргирофильных и эластических волокон стенок сосудов.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что кортикостероид преднизолон существенно не влияет на секрецию желудка. В основе развития патологических нарушений лежат: гистологические изменения, наступающие в сосудах, уменьшение и извращение секреции мукополисахаридов, что приводит к ослаблению устойчивости слизистого барьера. Следует полагать, что избыточное поступление в организм глюкокортикоидов, обладающих катаболитическими свойствами, способствует интенсивному распаду белка и отрицательному азотистому балансу. Одновременно происходит мобилизация больших количеств углеводов. Это усиление углеводного обмена, по-видимому, отрицательно сказывается на трофике слизистой оболочки желудка.

Число работ, касающихся изучения взаимосвязи гипофиза и желудка, невелико. Заслуживают внимания исследования Spence и Witts, Pereman, Abrams и Baker, Baker, Crean, Robert и oth. Воздействие гипофиза на секреторный процесс желудка осуществляется посредством адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего выработку кортикостероидов корой надпочечников.

В свою очередь, по современным представлениям, гипофиз находится под регулирующим влиянием гипоталамуса (Hume a. Wittenstein, Lofgren, Б. В. Алешин и М. С. Демиденко, Slusher a. Roberts, В. И. Михайлова, И. А. Эскин, Serially a. oth., Sun a. oth., М. Юллес и И. Холле, И. А. Эскин и Р. Н. Щедрина, Brodish, Jacobson a. oth., С. В. Аничков и И. С. Заводская, Mason a. Nelsen, П. Г. Богач, А. Ф. Косенко, С. М. Рысс и Е. С. Рысс8). Brodish электролитически повреждал у крыс с обеих сторон разные области вентрального отдела гипоталамуса, используя стереотаксический прибор. Локализация повреждений устанавливалась гистологическим методом на серийных срезах мозга. Он показал, что одним из последствий повреждения гипоталамуса было замедление секреции АКТГ.

Данные многих авторов, исследования которых выполнялись с применением стереотаксического метода вживления электродов, позволяют думать о существовании двух путей гипоталамической регуляции секреторного процесса желудка: 1) нервный, по которому любые стрессорные воздействия, в том числе и эмоциональные, передаются через переднюю область гипоталамуса к центрам блуждающего нерва, а затем по нему к желудку, и 2) гуморальный, осуществляющийся благодаря инкреции задней частью гипоталамуса гипофизотропного вещества, ускоряющего выделение АКТГ из гипофиза. В качестве доказательства наличия второго пути можно привести исследования Porter и Rumsfeld, которые показали, что электрическое раздражение гипоталамуса у обезьян вызывает через 2—3 часа увеличение секреции соляной кислоты. Этот эффект снимается адреналэктомией но не ваготомией, или же нижней перерезкой шейного отдела спинного мозга.

П. Г. Богач указывает, что гипоталамус представляет собой фокус, откуда идут нервные и гуморальные пути регуляции вегетативных функций, в том числе секреторной деятельности желудочных желез. Посредством сетевидной формации гипоталамус связан с различными отделами мозга и периферическими анализаторами.

По современным представлениям, гипоталамус является основным центром регуляции и интеграции вегетативных функций организма и обладает двумя важнейшими особенностями. Во-первых, гипоталамус является отделом головного мозга, в котором сконцентрированы нервные механизмы вегетативных функций, имеющие нисходящие нервные связи с другими отделами центральной нервной системы, в том числе с симпатическими и парасимпатическими центрами. Во-вторых, нейроны определенных ядер гипоталамуса одновременно выполняют нейросекреторную функцию, в результате которой гипофиз снабжается трофными гормонами.

Таким образом, следует полагать, что гипоталамус выступает как промежуточное звено между всеми отделами центральной нервной системы и железами внутренней секреции и влияния, осуществляющиеся через него, носят как бы характер нейрогуморальных цепных реакций. Взаимоотношения между передней долей гипофиза и рядом периферических эндокринных желез складываются по принципу обратной связи. Суть ее, как указывает М. М. Лейтес и Н. Н. Лаптева, состоит в том, что продуцируемые гипофизом АКТГ, тиреотропный и гонадотропные гормоны специфически активируют соответствующие железы.

Вырабатываемые последними гормоны оказывают тормозящее влияние на секрецию соответствующих же тропных факторов гипофиза. Это достигается путем воздействия на гипоталамические нервные образования, инкреты (нейрогормоны) которых регулируют синтез тропных гормонов. Следовательно, устанавливается как бы относительное динамическое равновесие между гипофизом, надпочечниками, щитовидной и половыми железами. Отсюда вытекает, что нарушение функций гипоталамо-гипофизарной системы последовательно отражаются на функциях упомянутых желез. В свою очередь патология последних сказывается на деятельности гипофиза.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ). Регуляция секреции и физиологические эффекты кортикотропина. Болезнь Иценко - Кушинга (кушингоит).

Кортикотропин является продуктом расщепления крупного (239 аминокислот) гликопротеина проопиомеланокортина, образующегося базофильными кортикотрофами. Этот белок делится на две части, одна из которых при расщеплении служит источником кортикотропина и меланотропина, а вторая, называемая липотропином,— расщепляясь, дает, кроме меланотропина, пептид эндорфин, обладающий морфиноподобным действием и играющий важнейшую роль в антиноцицептивной (антиболевой) системе мозга и в модуляции секреции гормонов аденогипофиза.

Секреция кортикотропина происходит пульсирующими вспышками с четкой суточной ритмичностью. Наивысшая концентрация гормона в крови отмечается в утренние часы (6—8 часов), а наиболее низкая — с 18 до 2 часов ночи. Механизм регуляции секреции представлен прямыми и обратными связями. Прямые связи реализуются кортиколиберином гипоталамуса и вазопрессином. Усиливают эффекты кортиколиберина адреналин и ан-гиотензин-II, ацетилхолин, норадреналин, адреналин, серотонин, холецистокинин, бомбезин, атриопептид, а ослабляют — опиоидные пептиды, гамма-аминомасляная кислота. Глюкокортикоиды, циркулирующие в крови (кортизол), в гипоталамусе тормозят секрецию кортиколиберина, а в гипофизе — секрецию кортикотропина (обратная связь). Обратная связь имеет отрицательную направленность и замыкается как на уровне гипоталамуса (подавление секреции кортиколиберина), так и гипофиза (торможение секреции кортикотропина). Продукция кортикотропина резко возрастает при действии на организм стрессорных раздражителей, например холода, боли, физической нагрузки, повышения температуры тела, эмоций, а также под влиянием гипогликемии (снижение сахара в крови), при этом суточная ритмика секреции изчезает.

Рис. 6.6. Гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковая ось регуляции.
Сплошные стрелки — стимуляция, пунктирные стрелки — отрицательная обратная связь. Основным стимулятором секреции кортикотропина аденогипофизом является гипоталамический нейропептид — кортиколиберин, слабый стимулирующий эффект на секрецию кортикотропина оказывает вазопрессин. Кортикотропин стимулирует секрецию глюкортикоидов (кортизо-ла) корой надпочечников. Содержание в крови кортизола по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию кортикотропина аденогипофизом и кортиколиберина гипоталамусом.

Физиологические эффекты кортикотропина принято делить на надпочечниковые и вненадпочечниковые. Надпочечниковое действие гормона является основным и заключается в стимуляции (через системы аденилат-циклаза—цАМФ и Са2+ с последующей активацией протеинкиназы А) клеток пучковой зоны коры надпочечников, секретирующей глюкокортикоиды (кортизол и кортикостерон). Значительно меньший эффект кортикотропин оказывает на продукцию минералокортикоидов и половых стероидов клетками клубочковой и пучковой зон коры надпочечников. Под влиянием кортикотропина не только усиливается стероидогенез (синтез гормонов) за счет повышения образования и активности ферментов, но и синтез белков ткани за счет избирательной активации транскрипции генов, что при избытке гормона вызывает гипертрофию и гиперплазию ткани коры надпочечников. При этом происходит и перестройка структуры коры, с преимущественным увеличением массы клеток пучковой зоны, в ткани уменьшается содержание холестерина и аскорбиновой кислоты, опосредующей синтез гормонов. Таким образом, кортикотропин является основным звеном гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковой регуляторной оси.

Вненадпочечниковое действие кортикотропина заключается в прямых эффектах гормона: 1) липолитическом действии на жировую ткань, 2) повышении секреции инсулина и соматотропина, 3) гипогликемии из-за стимуляции секреции инсулина, 4) увеличении захвата аминокислот и глюкозы мышечной тканью, 5) повышенном отложении меланина с гиперпигментацией из-за родства молекулы гормона с меланотропином.

Избыток секреции кортикотропина сопровождается развитием гипер-кортицизма с преимущественным увеличением секреции надпочечниками кортизола и носит название болезни Иценко—Кушинга. Дефицит кортикотропина ведет к недостаточности синтеза и секреции в кровь глюкокортикоидов с выраженными метаболическими сдвигами и снижением устойчивости организма к стрессорным влияниям среды.

АКТГ-эктопический синдром ( Синдром эктопической продукции АКТГ )

АКТГ-эктопический синдром – это полисимптомная нейроэндокринная патология, при которой эктопическая опухоль продуцирует адренокортикотропный гормон и/или кортикотропин-рилизинг-гормон, что сопровождается усилением производства кортикостероидов корой надпочечников. Характерными признаками являются гиперпигментация кожи и слизистых оболочек, прогрессирующая мышечная гипотония, ожирение, артериальная гипертония, суставные боли. Диагностика включает анализ крови на АКТГ и кортизол, рентгенографию и другие методы визуализации, позволяющие определить расположение неоплазии. Лечение направлено на ликвидацию новообразования (радиотерапия, химиотерапия, операция).

МКБ-10

Общие сведения

В 1928 году впервые была описана симптоматика гиперкортицизма у пациентки с раком легких. Лишь спустя несколько десятков лет, в 1960 году исследователям удалось доказать, что новообразования за пределами гипофиза могут секретировать АКТГ-подобные соединения. Это позволило выделить самостоятельную нозологическую единицу – синдром эктопической продукции АКТГ или АКТГ-эктопический синдром (АКТГ-ЭС). Распространенность данного заболевания невелика – 4-12 случаев на 10 миллионов людей из общей популяции. Среди диагностированных случаев эндогенного гиперкортицизма его доля составляет 12-20%. Эпидемиологические показатели существенно выше среди лиц от 50 до 60 лет, половое распределение равномерное.

Причины

Основой формирования синдрома является эктопическая секреция адренокортикотропного гормона (реже – кортикорелина) внегипофизарными опухолями различной локализации и происхождения. Все новообразования являются злокачественными, большинство из них характеризуется агрессивным развитием с тенденцией к распространению метастазов и развитию рецидивов:

Патогенез

Кортикорелин – гормон гипоталамуса, который воздействует на переднюю долю гипофиза и стимулирует в ней секрецию адренокортикотропина. АКТГ влияет на активность коркового вещества надпочечников, опосредованно активизируя производство глюкокортикоидов. При АКТГ-ЭС адренокортикотропин выделяют клетки опухолей, локализованных вне гипофиза. Кроме этого, они в небольших количествах синтезируют кортикорелин, пролактин, серотонин, гастрин, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормон. Доминирующим нарушением является гиперкортизолемия, которая угнетает функции гипоталамо-гипофизарной системы согласно принципу действия «обратной связи». При этом гиперфункция АКТГ усиливает активность пучковой и сетчатой зоны коркового слоя надпочечников. Избыток кортикостероидов объясняет происхождение симптомов заболевания – пигментации кожи, диспластического ожирения, артериальной гипертонии, остеопороза, нарушений метаболизма углеводов. На уровне патанатомии определяется значительное увеличение надпочечников за счет гиперплазии и гипертрофии пучковой зоны.

Симптомы

Клиническая картина представлена характерными проявлениями гиперкортицизма. На первый план выходит артериальная гипертензия, прогрессирующая слабость мышц в проксимальных отделах нижних конечностей и гиперпигментация. Периоды повышения артериального давления зависят от активности гормонпродуцирующей опухоли, могут быть волнообразными, продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней или недель. Мышечная слабость проявляется быстрой утомляемостью, постоянным чувством физической усталости. Большинство пациентов отмечают гипотонию мышц ног – неспособность подняться по лестнице, встать со стула, пройти на привычное расстояние. Кожные покровы становятся сухими, шелушащимися, багровыми. Пигментация усиливается в местах трения. Кожа истончается, заметны сетки кровеносных сосудов. Утрачивается ее эластичность, поэтому в области ягодиц, бедер, живота и подмышечных впадин образуются стрии – сине-фиолетовые и темно-красные полосы.

У части больных развивается диспластическое ожирение – неравномерное распределение избыточной жировой ткани. Основными местами отложения жира становятся туловище, лицо и шея. Живот увеличивается, конечности остаются тонкими, иссушенными. Лицо приобретает округлость, внешне напоминает полную луну – «лунообразное лицо». Нарушения со стороны костной системы представлены остеопорозом. Изменяется размер и форма костей лица, черепа, позвоночного столба, ступней и кистей. Пациенты жалуются на чувство суставной скованности и боли. Учащаются переломы и деформации костей.

В результате дисбаланса половых гормонов у женщин нарушается менструальный цикл, развивается гирсутизм – оволосение по мужскому типу. У мужчин снижается потенция, формируется гинекомастия, изменяется тембр голоса. Длительное повышение кортикостероидов провоцирует сбои в работе поджелудочной железы, возникает состояние стероидного сахарного диабета с соответствующими симптомами – полиурией, усилением чувства жажды, слабостью, утомляемостью, общим плохим самочувствием.

Осложнения

При длительном течении АКТГ-ЭС осложняется нарушениями со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, костной, пищеварительной и мочевыделительной систем. Физическая слабость приводит к развитию астенического синдрома – больные становятся эмоционально неустойчивыми, плаксивыми, раздражительными, рассеянными. Под действием глюкокортикоидов снижается иммунитет, увеличивается риск возникновения бронхита, пневмонии, туберкулеза, пиелонефрита, нарушается целостность слизистой оболочки желудка и кишечника («стероидная язва»). Высокое артериальное давление провоцирует стенокардию, инфаркт миокарда, инсульт.

Диагностика

Обследование больных проводит врач-эндокринолог, реже – онколог. Диагностика ориентирована на решение нескольких задач: специалисту необходимо выявить повышенный уровень АКТГ, определить источник секреции гормона и дифференцировать АКТГ-эктопический синдром с болезнью Иценко-Кушинга. Обязательными методами исследования являются:

Клинический опрос и осмотр. При сборе анамнеза врач выясняет наличие онкологического заболевания или факторов риска развития рака (наследственность, курение, ионизирующие облучения, легочные болезни). Характерно предъявление жалоб на мышечную слабость, повышенное кровяное давление, пигментацию, прибавку в весе, дискомфорт и боль в суставах. При осмотре может отмечаться диспластичность телосложения, «луновидное лицо», сухость, шелушение и локальное покраснение кожи, стрии.
Анализы крови и мочи. В плазме крови определяется повышенное содержание АКТГ, средние показатели – от 100 до 1000 пг/мл. Уровень кортикотропина увеличен до 200 пг/мл и выше. В моче обнаруживаются белки, эритроциты, цилиндры, повышенная концентрация кортизола, глюкокортикоидов и их метаболитов (17-ОКС, 17-КС). С целью дифференциальной диагностики исследуется АКТГ в различных венах, выполняются пробы с дексаметазоном.
Топическая диагностика. Используются томографические методики. Поиск начинают с области грудной клетки, так как она является наиболее частой зоной локализации эктопической опухоли. Применяется компьютерная томография, ультразвуковое и рентгенографическое исследование легких. Топические исследования – важное звено диагностики, иногда они проводятся в течение 3-5 лет, но не всегда позволяют получить информацию о расположении объемных образований.

Лечение АКТГ-эктопического синдрома

Этиотропная терапия предусматривает устранение новообразования, производящего АКТГ. Параллельно проводятся мероприятия, направленные на нормализацию функции коры надпочечников, восстановление нормального уровня глюкокортикоидов. Выбор лечебных методов определяется локализацией неоплазии, характером онкологического процесса, состоянием здоровья больного. В настоящее время в эндокринологии и онкологии применяются следующие методы:

Хирургическое удаление опухоли. Операция является самым эффективным методом лечения синдрома. Перед процедурой состояние пациента должно быть оптимизировано, поэтому проводится курсовая медикаментозная коррекция гиперкортицизма при помощи ингибиторов стероидогенеза. После хирургического вмешательства назначается лучевое лечение для снижения риска рецидива.
Химиотерапия, лучевая терапия. Консервативные методы используются в случаях, когда операция по удалению опухоли не может быть проведена из-за обширного распространения онкологического образования, метастазирования или наличия иных противопоказаний. Схема лечения подбирается врачом индивидуально, определяется типом онкопатологии.
Адреналэктомия. Если источник эктопической секреции гормонов не получается идентифицировать, пациентам показано двустороннее удаление надпочечников. После адреналэктомии назначается пожизненная гормонозаместительная терапия.
Симптоматическое лечение. Для компенсации нарушения углеводного обмена, ликвидации белкового дефицита и электролитного дисбаланса используется медикаментозная терапия. Применяются гипотензивные средства, антагонисты альдостерона, препараты калия, гипогликемизирующие и противоостеопоротические медикаменты.

Прогноз и профилактика

Исход АКТГ-ЭС зависит от выраженности гиперкортицизма, злокачественности опухоли, ее размеров и агрессивности. Благоприятный прогноз возможен при ранней диагностике заболевания и своевременном обнаружении АКТГ-секретирующего новообразования. Профилактика основана на мероприятиях, снижающих риск развития онкологической патологии. Ввиду того, что частой причиной синдрома становится опухоль, локализованная в грудной клетке, рекомендуется отказаться от курения, уделять внимание раннему выявлению и лечению легочных заболеваний, при наличии наследственной отягощенности регулярно проходить скрининговые обследования.

1. АКТГ-эктопированный синдром: клиника, диагностика, лечение (обзор литературы)/ Кузнецов Н.С., Латкина Н.В., Добрева Е.А.// Эндокринная хирургия. – 2012 - №1.

2. Сравнительная оценка методов топической диагностики и отдаленные результаты хирургического лечения АКТГ-эктопического синдрома: Диссертация/ Добрева Е. А. – 2015.

3. АКТГ-эктопический синдром циклического течения; нейроэндокринная опухоль червеобразного отростка/ Воронкова И.А.// Проблемы эндокринологии. 2013 - 59(4).

Читайте также: