Теория мультицентрического канцерогенеза. Гормональные причины мультицентричных опухолей
Обновлено: 03.05.2024
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин и занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения России [2]. Успехи в диагностике в сочетании с прогрессивным ростом заболеваемости РМЖ приводят к более частому выявлению первично-множественных форм данной опухоли, одним из вариантов которой является мультицентрический (МЦ) РМЖ.
Актуальность проблемы МЦ РМЖ обусловлена особенностями клинического течения этой формы РМЖ, отсутствием единого мнения о прогностической значимости и выборе оптимальных методов лечения данного заболевания [1, 4-6]. До настоящего времени мультицентричность при РМЖ являлась абсолютным противопоказанием к органосберегающей операции [3, 5, 6-9]. Однако современные тенденции в лечении злокачественных опухолей различных локализаций, в том числе РМЖ, заключаются в более щадящем хирургическом этапе и более агрессивном лекарственном лечении 12.
Цель исследования - сравнительная оценка выживаемости при различных подходах к хирургическому лечению МЦ РМЖ.
Материал и методы
Проведен анализ результатов обследования и лечения 2221 больной первичным РМЖ, находящейся в ЦКБ УДП РФ в период с 1985 по 2010 г.
В том числе у 133 (5,9%) пациенток был выявлен МЦ РМЖ - два и более опухолевых узла в одной молочной железе. Средний возраст больных составил 53,2±8,7 года, при этом наиболее часто МЦ РМЖ выявлялся в возрастной группе от 40 до 60 лет.
Ранний (I-IIa стадии) МЦ РМЖ выявлен у большинства - 90 (67,6%) больных, местно-распространенный (IIб, IIIа-б стадии) - у 37 (27,8%) женщин. У 89 (66,9%) обследованных больных в молочной железе было 2 опухолевых узла, у 24 (18,0%) - 3, у остальных 20 (15,0%) - 4 и более опухолевых узлов. В расчет принимали и наблюдения сочетания инфильтративного рака с очагами неинвазивной карциномы in situ (9 больных).
Исследования показали, что больший опухолевый узел в 74,4% наблюдений локализовался в верхненаружном квадранте. Второй и третий опухолевые узлы также чаще обнаруживались в пределах верхненаружного квадранта (46,7 и 41,6% соответственно).
У 64 (48,2%) больных опухолевые узлы локализовались в пределах одного квадранта, у остальных 69 (51,8%) - в разных квадрантах.
Установлено, что при 3 и более опухолях чаще всего они локализовались в разных квадрантах на одной стороне от вертикальной срединной линии молочной железы (47,7%) либо в пределах одного квадранта (34,1%)
Из 133 больных МЦ РМЖ хирургическое лечение было выполнено 131. В целом комбинированное лечение получили 44 (33,6%) больных, комплексное - 80 (61,1%).
Органосохраняющие операции в объеме радикальной резекции были выполнены 32 (24,1%) женщинам, секторальная резекция - 2 (1,5%). Следует отметить, что из этих 34 пациенток I стадия заболевания была диагностирована у 24 (70,6%), IIА стадия - у 6 (17,6%), IIБ стадия - у 2 (5,9%), IIIБ стадия - у 2 (5,9%). Данный вид оперативного лечения пациенток с МЦ РМЖ применяли исключительно в связи с несогласием женщины на полное удаление молочной железы. У всех больных этой группы множественные очаги были выявлены в пределах одного квадранта. Во всех наблюдениях органосохраняющая операция была дополнена адъювантной лучевой терапией.
Остальным 99 (74,4%) больным была выполнена модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену.
Оценивали частоту возникновения рецидивов и выживаемость больных МЦ РМЖ в зависимости от использованного метода лечения.
Результаты
На этапах динамического наблюдения у 9 (6,9%) больных МЦ РМЖ были диагностированы локальные рецидивы РМЖ. В рамках настоящего исследования оценивали локализацию рецидивной опухоли, количество узлов и срок развития с момента оперативного лечения. Сравнение в зависимости от метода хирургического лечения показало, что после органосохраняющих операций рецидивы возникли у 2 (5,9%) из 34 больных, после радикальной мастэктомии - у 7 (7,1%) из 99 (рис. 1). Рисунок 1. Частота рецидивов у больных МЦ РМЖ в зависимости от вида хирургического лечения.
В 7 (77,8%) наблюдениях местные рецидивы опухоли были диагностированы в области послеоперационного рубца, в 2 (22,2%) - вне его области (в коже и мягких тканях, оставшихся квадрантах молочной железы после органосохраняющей операции). В 8 (88,8%) наблюдениях рецидив опухоли был представлен единичным узлом, в 1 (11,2%) отмечалось множественное опухолевое поражение.
Исследование показало, что выживаемость больных МЦ РМЖ I стадии после хирургического лечения достоверно не различалась в зависимости от вида вмешательства. Так, значение показателя кумулятивной доли выживших спустя 5 лет составило 87% после радикальной мастэктомии по Маддену и 93% после органосохраняющей операции (рис. 2). Рисунок 2. Выживаемость больных МЦ РМЖ в зависимости от вида хирургического лечения при I стадии заболевания.
Спустя 10 лет значение показателя после органосохраняющих операций составило 84%, тогда как кумулятивная доля выживших осталась прежней среди больных, которым была выполнена радикальная мастэктомия, составив 87%.
Не было выявлено значимых различий и при сравнении значений выживаемости больных МЦ РМЖ II стадии. Так, через 5 лет после хирургического лечения значение показателя кумулятивной доли выживших составило 89% в группе тех, кому была выполнена радикальная мастэктомия, и 100% после органосохраняющей операции (рис. 3). Рисунок 3. Выживаемость больных МЦ РМЖ в зависимости от вида хирургического лечения при II стадии заболевания. Спустя 10 лет значение показателя в последней группе снизилось до 82%, тогда как в группе женщин, которым была выполнена мастэктомия, кумулятивная доля выживших уменьшилась до 67%.
Спустя 15 лет выживаемость больных, которым была выполнена радикальная мастэктомия, составила 56%, после органосохраняющей операции снизилась до 42%.
Сравнение результатов лечения по показателю безрецидивной выживаемости больных МЦ РМЖ показало, что через 5 лет кумулятивная доля выживших больных после радикальной мастэктомии составила 87% (рис. 4). Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость больных МЦ РМЖ в зависимости от вида хирургического лечения. В то же время в группе больных, которым производили органосохраняющую операцию, значение показателя безрецидивной выживаемости в этот срок составило 94%.
Через 10 и 15 лет значение этого показателя в последней группе также было выше, составив 82% в оба срока наблюдения, тогда как для больных, которым была выполнена мастэктомия, кумулятивная выживаемость снизилась через 10 лет до 76%, спустя 15 лет - до 64%.
Отсутствие достоверных различий объясняется малым объемом выборки больных.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии различий показателей общей и безрецидивной выживаемости при использовании различных методов хирургического лечения мультицентрического рака молочной железы. При ранних стадиях заболевания, локализации опухолевых узлов в одном квадранте и соблюдении других условий для выполнения органосохранной операции последняя может считаться оправданной у этой категории больных.
Теория мультицентрического канцерогенеза. Гормональные причины мультицентричных опухолей
Мультицентрические множественные опухоли. Механизмы развития мультицентричных опухолей
Особый интерес представляют многочисленные первично множественные злокачественные опухоли, относительно которых могут быть высказаны определенные суждения об их вероятной закономерной связи. Данные экспериментальной и клинической онкологии позволяют выделить так называемые мультицентрические первично множественные злокачественные опухоли.
Теория мультицентричности происхождения последних исходит из предположения, что тот или иной бластомогенный фактор (химические канцерогены, лучевые воздействия, вирусы и др.) часто воздействует на весь организм в целом или благодаря чисто анатомическим связям (желудочно-кишечный тракт, мочевыводящая система, дыхательные органы), или в результате определенной функциональной связи отдельных органов между собой.
Поэтому появление предопухолевых изменений, а затем и опухолей необязательно должно характеризоваться строгой локальностью и может одновременно или последовательно иметь место в различных участках человеческого организма.
Можно предполагать, что такой механизм канцерогенеза в первую очередь будет проявляться в какой-либо одной определенной ткани в результате снижения общей устойчивости и выражаться в виде образования опухолей одной гистологической структуры. Наиболее убедительна теория мультицентрнчности возникновения первично множественных злокачественных опухолей в тех случаях, когда они располагаются в одном органе и имеют единое тканевое происхождение и гистологическую структуру (множественные опухоли кожи, пищевода, желудка, различных отрезков кишечника, мочевого пузыря, легкого и т. п.).
Подобное суждение вполне соответствует и экспериментальным данным, полученным при-воздействии химических канцерогенных веществ и иллюстрирующим возникновение опухолей одного гистологического строения в одном органе (Н. Н. Петров, 1947). Не менее убедительна также мультицентричность возникновения первично множественных злокачественных опухолей единой тканевой природы и гистологического строения в одной системе анатомически и функционально связанных органов (желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути, женские половые органы и др.), в том числе парных (молочные железы, почки, яичники, яички и др.).
Определенные трудности возникают по отношению к множественным злокачественным опухолям единой тканевой и гистологической структуры, локализующимся в органах различных систем. Некоторые исследователи (Moertel с соавторами, 1961) не считают возможным рассматривать опухоли подобной локализации с позиции их мультицентричности. Мы считаем, что безоговорочное исключение указанных опухолей из разряда мультицентрических пока еще не является обоснованным.
Общность тканевого происхождения и гистоструктуры опухолевых поражений заставляет предполагать, что патологический процесс является проявлением какой-то общей реакции данной ткани всего организма независимо от ее расположения в той или иной системе. Можно допустить, что одни и те же канцерогенные воздействия вызывают подобную реакцию, которая в конечном счете завершается возникновением первично множественных опухолей мультицентрического генеза.
Это предположение в определенной мере согласуется с новыми экспериментальными данными, которые показывают, что у животных при патологических поражениях различных органов образуются аутоантитела, воздействующие на одноименные ткани всего организма в целом (Грин, 1961; Канано, 1962; И. Н. Майский, Г. П. Айрапетян, Ы. Л. Козлова, М. Н. Ниловский, Г. В. Суворова, С. В. Сухоруких и Л. Л. Хунданова, 1963).
Допустимо предположить, что и в жизни человека неоднократно возникают причины, ведущие к образованию аутоантител к определенным тканевым структурам организма, что приводит к ослаблению жизнедеятельности одноименной ткани различных систем, а это в свою очередь способствует развитию множественных патологических процессов вообще, в том числе быть может и мультицентрическнх опухолей.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Множественные опухоли кишечника. Органы поражения множественными опухолями пищеварительной системы
Первично множественные раки с числом узлов более 2 встречаются и в других органах пищеварительного тракта.
Moertel была выявлена резко выраженная тенденция к локализации узлов в пределах одного органа, при этом, в отличие от рассмотренных ранее орофарингеальных опухолей, подобная тенденция проявляется при всех выделенных по числу узлов формах первично множественного рака. Из 40 случаев тройного рака в 32 узлы опухоли были расположены в одном органе: в толстой и прямой кишках (20), в желудке (10) и в подвздошной кишке (2).
При четырехкратном первично множественном раке в 12 из 13 случаев раковые узлы локализовались в толстой и прямой кишках: в 3 из 4 случаев пятикратного рака все пять узлов располагались в этих же органах. Наконец, единственный случай первично множественного рака с множеством узлов также характеризовался поражением, (карциноид) одного органа—тощей кишки. Наибольшая наклонность к опухолевому поражению толстой и прямой кишок проявляется и при анализе их сочетаний с карциномами других органов. В подавляющем большинстве случаев число опухолевых узлов в толстой и прямой кишках было наибольшим.
Таким образом устанавливается большая частота поражения прямой и толстой кишок, отмеченная при рассмотрении двойных первично множественных раков. Что касается приведенных в таблице сочетаний, то в них каких-либо закономерностей отметить не удается. Гистологическая структура отдельных узлов первично множественного рака в этой группе в подавляющем большинстве случаев была одинаковой; этим характеризовались опухоли, расположенные в одном органе. При расположении узлов в различных органах пищеварительного тракта гистоструктура отдельных узлов в одних случаях была одинаковой, в других—различной.
При объяснении механизма возникновения первично множественных злокачественных опухолей органов пищеварительной системы во многих случаях может быть применена теория мультицентрического канцерогенеза. Некоторые авторы (Collins и Gall, 1952) распространяют эту теорию даже и на те опухолевые процессы отдельных органов, которые клинически и анатомически представляются чисто солитарными. Они утверждают, что в более раннем периоде своего развития эти солитарные опухоли возникают и некоторе время существуют как первично множественные опухоли, сгруппированные на небольшом участке, и лишь в дальнейшем, по мере своего роста, эти мультицентрически самостоятельно возникшие отдельные узелки сливаются между собой, давая картину массивного солитарного ракового узла.
Под этим углом зрения делаются попытки пересмотреть уже укоренившиеся представления о рецидивах, например, рака желудка после радикального удаления солитарной опухоли. Допускается, что далеко не все возникающие на месте оперативного вмешательства новые опухоли являются истинными рецидивами рака, удаленного при первой операции. Можно предполагать, что патологический процесс в этих случаях связан с самостоятельным образованием новой опухоли, развившейся мультицентрически либо последовательно, либо существовавшей уже при первой клинически установленной опухоли, но не распознанной при оперативном вмешательстве, вследствие малых, быть может микроскопических, его размеров.
- Вернуться в оглавление раздела "гистология"
Первично множественные опухоли различных систем. Множественные опухоли пищеварительной системы
При рассмотрении первично множественных злокачественных опухолей по отдельным системам устанавливается, что важнейшие показатели (частота, распределение по органам, тканевая принадлежность, гистологическая структура и т. п.), характеризующие эти опухоли, существенно различны. Это объясняется анатомо-физиологическими особенностями каждой системы, анатомическими и функциональными связями отдельных ее органов, се связями с другими системами и с организмом в целом.
Немаловажное значение имеют также доступность данной системы в целом или ее отдельных органов для полноценного клинического обследования и степень изученности их опухолевых поражений вообще. В связи с этим по отношению к некоторым системам в литературе и практических наблюдениях имеются материалы, достаточные для составления определенных суждений о первично множественных злокачественных опухолях этих систем. Так, например, Mersheitner с соавторами среди изученных ими случаев первично множественных злокачественных опухолей обнаружили всего 4451 узел злокачественных опухолей; пораженность отдельных систем была неодинаковая. Наибольшее число узлов (1256) располагалось в системе пищеварения, затем в молочной железе (931), коже (921), женской половой системе (463), мочевой системе (241), мужской половой системе (204), дыхательной системе (162), кровеносной и лимфатической системе (129) и прочих системах (144).
При дальнейшем изложении в первую очередь нами разбираются те системы и органы, первично множественные злокачественные опухоли которых изучены более подробно.
Первично множественные злокачественные опухоли пищеварительной системы в подавляющем большинстве представлены раками. Они могут ограничиваться поражением лишь одного органа, но нередко первичные узлы множественного рака располагаются в различных органах этой системы, а иногда и других систем. Существование таких вариантов локализации устанавливается во всех крупных анатомических и клинических статистиках. При анализе сводных иатологоанатомических данных Г. Г. Непряхина (1926) удается установить, что двойные первично множественные злокачественные опухоли с поражением пищеварительной системы были обнаружены всего в 350 случаях. Локализация обеих опухолей в одном органе пищеварительной системы отмечена в 74 случаях, в различных органах этой системы — в 192 и в 84 — одна первично множественная злокачественная опухоль располагалась в пищеварительной системе, а вторая — в органе другой системы.
В большом клиническом материале Moerlel с соавторами (1961) приведено 1047 случаев двойных первично множественных злокачественных опухолей пищеварительной системы, из них локализация в одном органе отмечена в 295 случаях, в двух органах пищеварительной системы — в 244, а в 508 — опухолевое поражение пищеварительной системы сочеталось с поражением органа другой системы.
По клинической статистике в группе множественных опухолей, локализующихся в органах пищеварительной системы, обращает на себя внимание значительное различие частоты опухолевого поражения отдельных органов пищеварительной системы. На первом месте стоит поражение толстой кишки, на втором — губы, на третьем — полости рта и желудка; значительно реже встречались поражения языка. Первично множественные раки остальных органов — глотки, пищевода, топкой кишки, слюнных желез, печени, желчных путей и поджелудочной железы— представлены лишь немногочисленными наблюдениями.
На патологоанатомическом материале, в отличие от клинической статистики, на первом месте стоит желудок, на втором—пищевод, далее толстая и тонкая кишки, язык, желчный пузырь. Эти различия данных клинической и патологоанатомической статистик объясняются причинами, которые уже были разобраны ранее. Конкретно в данном случае обращает на себя внимание малое число поражений орофарингеальных органов в патологоанатомической статистике, что, по-видимому, связано с тем, что такие случаи не попадали на аутопсии.
Значительное преобладание в патологоанатомической статистике опухолевых поражений желудка и пищевода можно объяснить тем, что материал Г. Г. Непряхина собран в тот период, когда хирургия опухолей этой локализации еще не стояла на надлежащем уровне и многие такие больные погибали. Что касается группы опухолевых поражений толстой кишки, то низкий процент их в патологоанатомической статистике мы объясняем тем, что в использованных нами материалах Г. Г. Непряхина (1926) имеется большая группа опухолевых поражений кишечника без указания точной локализации; по-видимому, в эту недифференцированную группу было включено значительное количество и опухолей толстой кишки.
Наиболее подробные клинические данные о мультицентрических раках опубликованы Moertel с соавторами (1961), которые устанавливают 15 основных типов этой формы первично множественных злокачественных опухолей. Вместе с тем указанные авторы существенно ограничивают применение этой теории, настаивая на необходимости непрерывной анатомической тканевой связи органов, в которых развиваются злокачественные опухолевые процессы.
Следует отметить, что теория мультицентрического канцерогенеза находится в стадии разработки и многие ее вопросы остаются неясными и далеки от полного их разрешения. Мы считаем, что эта теория может быть использована при попытках объяснения канцерогенеза многих первично множественных злокачественных опухолей единой тканевой природы и одной гистологической структуры независимо от их локализации по органам и системам.
Дифференцированное статистическое изучение частоты первично множественных злокачественных опухолей позволило высказать определенное суждение о значении гормонального фактора как причины их возникновения; это относится, например, к симметричным поражениям половых желез (яичек и яичников), а также одновременным поражениям женских половых органов и молочных желез. Moore, TsuKada, Regelson, Pickren и Bross (1965) разработали специальный метод вычисления ожидаемой частоты возникновения синхронных первично множественных опухолей; при этом синхронными считали такие опухоли, которые диагностировали с интервалом не более чем 12 месяцев.
Статистическая обработка данных показала, что у женщин с локализацией обеих опухолей в гормонально зависимых органах (молочная железа, гениталии) наблюдаемая частота возникновения синхронных опухолей превышала ожидаемую, что, по мнению авторов, свидетельствует о наличии общих этиологических факторов в развитии синхронных первично множественных злокачественных опухолей этих органов. По-видимому, углубленное и детальное изучение данного вопроса позволит установить значение гормональных нарушений и при некоторых других локализациях первично множественных опухолевых поражений.
Известным обоснованием для такого предположения являются результаты экспериментальных исследований, проведенных в нашем институте (Д. М. Абдурасулов, И. Н. Димант, А. Г. Столярова, 1962; И. Н. Димант и Д. М. Абдурасулов, 1963). Изменением гормонального фона с одновременным воздействием канцерогенных веществ удалось получить истинные новообразования мозга и перевиваемые штаммы злокачественных опухолей головного мозга у крупных лабораторных животных (крысы, кролики, собаки), чего не удалось достигнуть до сих пор воздействием только одних канцерогенных веществ.
Непосредственное введение в мозг канцерогенных веществ вызывает, как правило, образование в нем опухолевого процесса, в который вовлекаются собственно ткани мозга и его оболочек. Лишь в одном случае нами (И. И. Димант, Д. М. Абдурасулов, 1963) наблюдалось развитие внечерепной фибросаркомы и внутримозгового новообразования (полиморфноклеточная глиобластома). Используя указанную методику (искусственного создания нарушений гормонального баланса), но при пероральном введении канцерогенных веществ (2 ФАА, мстилнитрозомочевина) сотрудниками нашего института (М. И. Ли, А. Г. Столярова, И. Н. Димант, 1966) были получены у крыс множественные опухоли различного тканевого происхождения, одновременно локализующиеся в головном мозгу и печени, головном мозгу и пищеводе, головном мозгу и кишечнике.
С. М. Слинчак (1966) в эксперименте также получил множественные опухоли молочной железы у крыс путем воздействия 9, 10-диметил-1,2-бснзантрацеиом (внутривенно по 10 мг в течение 6 недель) с последующим изменением гормонального фона (подопытным самцам крыс удаляли один яичник и большая часть второго). Контролем служили крысы, которые подвергались воздействию только канцерогенного вещества.
В этой группе из 50 крыс к концу введения канцерогена в живых остались 35, из них у 28 на 84-й день возникли опухоли молочной и цымбаловой желез, в том числе у 16 — поражение только молочной железы, из которых у 8 были множественные опухоли. В подопытной группе из 50 крыс к концу введения канцерогена в живых остались 48, а опухоли молочной и цымбаловой желез возникли на 53-й день опыта у 40 животных; в том числе у 35 — поражение локализовалось только в молочной железе, из которых у 30 крыс были множественные опухоли. В опытах С. М. Слинчака (1966) удаление опухоли молочной железы удлиняло жизнь крыс, но не предотвращало развитие последующих новых опухолей.
Таким образом, и в этих опытах изменение гормонального фона существенно повышало возникновение как одиночных, так и в особенности множественных опухолей молочной железы, значительно сокращало сроки их появления и не оказывало влияния на развитие последующих новых опухолей. Как утверждает С. М. Слинчак (1966), по-видимому, ненормальные гормональные влияния, вызванные как канцерогеном, так и субтотальной кастрацией, продолжают оставаться в организме в течение всей последующей жизни животного и способствовать или вызывать развитие все новых опухолей в молочных железах и других гормонозависимых органах.
Читайте также: