Спектр действия антибиотика. Резистентность к антибиотику

Обновлено: 25.04.2024

От редакции
Создание антибактериальных препаратов является одним из наиболее важных достижений ХХ века. Пенициллин, синтезированный более 60 лет назад, открыл новую эру в борьбе с инфекционными болезнями. Сегодня известно около 20 групп антибиотиков, которые продаются под 1000 торговых наименований. Без них невозможно представить себе современную медицину, благодаря им спасены миллионы человеческих жизней. Эволюция создания антибактериальных препаратов во многом отражает уровень развития общества, возможности научно-технического прогресса.
Настоящей публикацией мы попытались освежить в памяти провизоров и фармацевтов знания, которые они приобрели ранее, а заодно дополнить их сведениями, возможно, недостаточно известными работникам аптек.

Что такое антибиотики?
Это вещества, избирательно подавляющие жизнедеятельность микробов. Антибактериальные средства подразделяют на природные, являющиеся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, и получаемые искусственным путем в результате химического синтеза, – так называемые полусинтетические. Как следует из определения, антибиотики активны только в отношении микроорганизмов и грибов. Они не действуют на вирусы.

Антибиотик и микроб, антибиотик и организм человека… Насколько сложны и контролируемы эти отношения?
Антибиотик и микроорганизм — это две противоборствующие силы. Изобретатели антибиотиков каждый раз придумывают все более изощренные методы уничтожения микробов, а микробы, эволюционируя, создают порой уникальные, абсолютно непостижимые механизмы защиты. Пенициллины, цефалоспорины поражают микробы, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Макролиды, тетрациклины, линкозамиды ингибируют синтез белка в рибосомах микроорганизмов. Хинолоны, фторхинолоны дезорганизуют репликацию ДНК микробной клетки, а нитрофураны — синтез ДНК.
Микроорганизмы, защищаясь, способны вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотик. Они укрепляют, по сути, «замуровывают» клеточную стенку, и антибиотик не может проникнуть внутрь. Есть микроорганизмы, которые создали нечто подобное насосу и «выкачивают» проникший в них антибиотик.
А «полем боя» является человеческий организм, который реагирует и на микроб, и на антибиотик, и на их противостояние.
Реакция организма зависит как от его индивидуальных особенностей (иммунитета, способности метаболизировать продукты обмена, устойчивости центральной и вегетативной нервной систем), так и от характеристики микроба, его инвазивности — умения преодолевать защитные барьеры и диссеминироваться в организме, патогенности — способности вызывать болезнь.
Таким образом, лечение инфекционного заболевания антибиотиками — сложная задача, и, решая ее, нужно с большой ответственностью подходить к выбору антибактериальных препаратов.

Выше уже упоминалось, что существует около 20 групп антибиотиков. Как из этого количества правильно выбрать группу, а в группе — конкретный препарат?
Для этого принципиально важно знать, что определенные микроорганизмы высокочувствительны к одним препаратам и устойчивы к другим.
Например, известный всем гентамицин, ставший «народным» препаратом, высокоактивен в отношении энтерококков, синегнойной палочки, но безопасен для пневмококков. А ведь его сплошь и рядом назначают при пневмонии, а потом недоумевают, почему нет эффекта?
Макролиды, родоначальником которых является синтезированный 50 лет тому назад эритромицин, активны в отношении таких атипичных микробов, как хламидии, микоплазма, легионелла, тогда как пенициллин и его многочисленные «последователи» не представляют угрозы для этих микроорганизмов.
Зато пенициллин, аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины — это «могильщики» таких опасных микробов, как стафилококк, пневмококк, гемофильная палочка.
Знание врача — вот ключ к правильному выбору антибактериального препарата.

Вы свободно оперируете понятиями «известный микроб», «известный антибиотик», как будто легко можно выявить этот микроб…
Определить микроб трудно, причем как в нашей стране, так и в любой другой, даже самой экономически развитой. Хотя порой это удается и нам (реже), и им (чаще). И здесь снова на помощь приходят знания, которые по крупицам накапливались десятилетиями.
Убедительно доказано, что между определенным заболеванием и микроорганизмом существует тесная связь. Оценив эпидемиологическую ситуацию, в которой возникла болезнь (ее дебют, другие клинические данные), можно с высокой степенью вероятности предположить, какой микроб стал причиной болезни, и эмпирически назначить антибиотики. Это общепринятый международный подход к стартовой антибиотикотерапии. Ее эффективность оценивают в течение 72 часов от начала лечения. Попали в точку — очень хорошо. Нет эффекта — меняйте антибиотик. Но медлить с началом антибиотикотерапии нельзя – это чревато серьезными последствиями.

Часто из уст врачей можно услышать: «Антибиотик широкого спектра действия». А что, есть антибиотики узкого спектра действия?
Выражение «антибиотик широкого спектра действия» сегодня уже не актуально. Оно появилось в конце 50-х – начале 60-х годов прошлого столетия, когда синтез и производство антибиотиков были поставлены на поток. У большинства созданных в то время препаратов был более широкий, чем у пенициллина, спектр угнетающего влияния на микроорганизмы. По сравнению с пенициллином они действительно были препаратами широкого спектра действия.
В настоящее время, приступая к созданию антибиотика, ученые ставят перед собой задачу: создать продукт, влияние которого будет распространяться на максимально большой пласт различных патогенов.
Однако в почете те антибактериальные средства, которые, действуя на многие патогены, в отношении некоторых из них все же более агрессивны. Например, разработаны препараты, избирательно действующие на резистентные, устойчивые микроорганизмы, но при этом они уничтожают и другие патогены.

Что означает выражение «устойчивые, резистентные микроорганизмы» и опасны ли они для человека?
Согласно международному определению «микроорганизм считается резистентным к антибиотику, если он имеет механизмы защиты к данному препарату и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, нет клинического эффекта даже при использовании максимальных доз антибиотика».
Различают природную и приобретенную резистентность. Природная — это генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к антибактериальным средствам. Например, вирусы генетически не чувствительны к антибиотикам, большинство грамотрицательных бактерий — к пенициллину, анаэробных — к цефалоспоринам I поколения.
Приобретенная резистентность возникает вследствие мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов микроорганизмов или в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информации между бактериями.
Проблема резистентности к антибиотикам достигла глобального масштаба. С ней связаны неудачи в лечении различных инфекций. Резистентность к антибиотикам приводит к увеличению смертности, значительному повышению расходов на лечение.
По данным статистики, в России резистентность бета-гемолитического стрептококка к тетрациклину составляет 46,6%, к макролидным антибиотикам — около 12%. К комбинации сульфаметоксазола и триметоприма устойчивы 32,4% пневмококков, к тетрациклину — 27,1%. В Европе, по данным авторитетного мониторингового документа Alexander Project (1998–2000), резистентность S. рneumoniae к пенициллину составляет 18,2%, кларитромицину — 24,1%. Результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что устойчивость к цефазолину S. рneumoniae, выделенного у больных пульмонологического отделения в 2000–2001 гг. (г. Винница), составила 39,2%, доксициклину — 42,3%. Цифры говорят сами за себя.

Что приводит к развитию резистентности?
Наиболее весомой причиной является нерациональная антибиотикотерапия, а также применение антибактериальных препаратов при вирусных инфекциях, гриппе, назначение антибиотиков в низких дозах, короткими курсами, частая их смена. Часто неправильное назначение антибиотиков объясняется тем, что врачи не знают механизма их действия. Большой «вклад» в развитие антибиотикорезистентности вносит неграмотное самолечение больных. Несмотря на то, что антибиотики следует отпускать только по рецептам, в аптеках их продают по требованию клиента. Определенную лепту в развитие антибиотикорезистентности вносит их использование в животноводстве и сельском хозяйстве.

Можно преодолеть антибиотикорезистентность?
На современном этапе развития медицины для этого существуют два пути. Первый — это создание принципиально новых лекарственных средств – дорогостоящий и длительный. Второй — это усовершенствование уже имеющихся антибиотиков с учетом причин и механизмов, которые привели к потере чувствительности к тем или иным микроорганизмам.
Один из наиболее удачных проектов – создание около 30 лет тому назад защищенных аминопенициллинов. Долгое время они были препаратами № 1 в борьбе с инфекционными заболеваниями. Но многие микробы к ним приспособились и стали вырабатывать бета-лактамазу – фермент, разрушающий аминопенициллины. В ответ на это к «молекуле» аминопенициллина присоединили клавулановую кислоту. Получился уникальный антибиотик амоксициллин/клавулановая кислота. Бета-лактамазы, соединяясь с клавулановой кислотой, теряют свою разрушающую способность. Практически фермент полностью нейтрализуется этой кислотой, а амоксициллин беспрепятственно выполняет свою благородную миссию – уничтожает патогены.
Амоксициллин/клавулановая кислота является самым назначаемым антибиотиком в мире. Это препарат № 1 при лечении пневмонии, обострений хронической обструктивной болезни легких, отита, синусита. Большинство микробов, несмотря на свою изобретательность, так и не смогли защититься от этого препарата, и резистентность к нему минимальная.

В последнее время все чаще можно услышать: «Ступенчатая антибактериальная терапия». Что это за методика?
Многие антибактериальные препараты выпускаются в двух лекарственных формах: инъекционных и таблетированных. Достигнув положительного эффекта путем внутривенного введения препарата, лечение продолжают таблетками. Налицо существенная экономия, повышенная комфортность лечения, сокращение срока пребывания больных в стационаре.

Какова ситуация с антибиотиками на украинском фармацевтическом рынке?
В Украине представлены антибиотики, которые есть в аптеках большинства стран Европы. Следует отметить, что отечественные производители стали выпускать аналоги многих известных препаратов. Правда, рынок макролидов явно перенасыщен — перечислить около 10 наименований макролидных антибиотиков не составит большого труда. В основном их производят не очень известные в мире фармацевтические компании. Думаю, 3–4 для нашей страны вполне бы хватило. Нечто подобное происходит и с фторхинолоновыми антибиотиками.
Как представляется, соответствующим государственным структурам следует более избирательно подходить к регистрации генерических продуктов в нашей стране и стимулировать их выпуск отечественными производителями.

Спектр действия антибиотика. Резистентность к антибиотику

Выбор антибиотика основан на механизме его действия, эффективности, токсичности и фармакокинетических свойствах. Последние приведены в таблицах, помещенных в тексте после описания отдельных классов антибиотиков. Каждый антибиотик имеет собственный путь введения и фармакокинетические характеристики, помогающие определить применимость антибиотика в каждом конкретном случае.

Резистентность к антибиотику

Антибиотик может иметь широкий или узкий спектр действия против бактерий различных видов. Антибиотики, активные против бактерий многих видов, называют антибиотиками широкого спектра действия. Антибиотики, которые активны лишь против некоторых видов, относят к антибиотикам узкого спектра действия. Однако такое деление до некоторой степени условно.

Резистентность к антибиотикам бывает естественной (врожденной) или приобретенной. Естественная резистентность бактерий к антибиотику является их изначальным свойством и основана на механизме действия или других характеристиках антибиотика. Например, у анаэробных бактерий отсутствует механизм кислородозависимого транспорта, необходимого для транспортировки аминогликозидов в бактериальную клетку, поэтому анаэробы обладают естественной резистентностью к аминогликозидам.

С другой стороны, приобретенная резистентность относится к приобретению гена, придающего это качество бактериям, не обладающим естественной резистентностью. Здесь антибиотик выполняет роль фактора, оказывающего избирательное эволюционное давление на бактерии, у которых развивается резистентность, чтобы обеспечить их выживаемость. Однако вероятность развития специфической резистентности зависит как от антибиотика, так и от самих бактерий.

В некоторых случаях для возникновения клинически значимой резистентности достаточно лишь одиночной мутации в бактериальном геноме. В других случаях для приобретения фенотипа резистентности необходимы множественные мутации.

Известны три основных биохимических механизма приобретенной резистентности:
• снижение проницаемости бактерий по отношению к антибиотику вследствие изменений клеточной мембраны у грамотрицательных бактерий;
• продукция бактериальных ферментов, изменяющих молекулярную структуру антибиотика. Эти ферменты могут быть гидролитическими (например, Р-лактамазы) или негидролитическими (например, ферменты, модифицирующие аминогликозиды);
• изменение мишени для антибиотика в результате одиночной мутации гена, кодирующего участок, связывающий антибиотик, может быть достаточным для возникновения клинически значимой резистентности (например, у Staphylococcus aureus, резистентных к метициллину, MRSA).

Существуют значительные различия структуры клеточной стенки и клеточной мембраны у грамположительных и грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии содержат наружную клеточную стенку, состоящую из многих слоев пептидогликана, под которой находится клеточная мембрана. Эти слои пептидогликана не являются существенным препятствием для проникновения антибиотиков. Грамотрицательные бактерии обладают наружной клеточной мембраной, содержащей большое количество липополисахарида, а также истинной внутренней цитоплазматической мембраной.

Последняя покрыта меньшим, чем у грамположительных бактерий, числом полигликановых слоев и отделена от наружной мембраны периплазматическим пространством. Наружная мембрана состоит из фосфолипидного бислоя, пронизанного водными каналами, образованными белками наружной мембраны, которые называют поринами. Таким образом, грамотрицательные бактерии обладают серьезным барьером на пути проникновения лекарств. Липофильные препараты или водорастворимые вещества с низкой молекулярной массой могут проходить через пориновые каналы. Изменения содержания или состава пориновых белков или липополисахаридов наружной мембраны могут обусловить возникновение резистентности вследствие снижения проницаемости к антибиотикам. Мутации, в результате которых уменьшается проницаемость мембраны бактериальной клетки по отношению к одному антибиотику, часто сопровождаются снижением проницаемости к другим антибиотикам, вследствие этого развивается полимедикаментозная резистентность.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Проблема антибиотикорезистентности. Бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС)

В настоящее время четко определены основные серьезные проблемы, связанные с антибиотикорезистентностью бактерий, ответственных за развитие НКИ: MRS A, MRS-КНС, VRE, штаммы грамотрицатсльных палочек, продуцирующих БЛРС (Klebsiella pneumoniae и Е. Coli), мультирезистентные и папрезистентные штаммы энтеробактерий, неферментирующих грамотрицательных палочек А. baumannii и P. aeruginosa, появление штаммов стафилококков и энтерококков, резистентных к ванкомицину и линезолиду (Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices).

Термины "мультрезистентность" (МDR, резистентность бактерии к трем классам антибиотиков и более), «экстенсивная или чрезвычайно высокая резистентность» (XDR, резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков кроме одного или двух классов) и «панрезистентность» (PDR, резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков) все чаще используются в литературе для описания различного уровня антим и кробной резистентности бактерий.

Ключевая роль лаборатории клинической микробиологии состоит в своевременном и точном выявлении MDR у микроорганизмов, представляющих возбудителей НКИ. Существуют различные доступные в настоящее время методы диагностики резистентности (стенотипический, молекулярный, микробиологические анализаторы MDR, составляет 19 и 33% соответственно. Назначение хиполонов и антипсевдомонадных пенициллинов служит независимым фактором риска резистентности к карбапенемам у зитеробактерий.

Инфекции, вызванные штаммами PDR-Enterobacteriaceае, связаны с высокой летальностью. Общая летальность при PDR-К. pneumoniae составляет 100% с атрибутивной летальностью 25 %. К. pneumoniae в последние годы считают наиболее «проблемным» микроорганизмом из семейства Enterobacteriaceae, у которого часто выявляется XDR или даже PDR.

По нашим данным, Е. coli, К. pneumoniae и Е. cloacae — это основные виды грамотрицательных палочек из семейства зитеробактерий, которые вызывают послеоперационные РИ у онкологических больных. Все три вида имеют свои особенности, которые необходимо учитывать при назначении антибактериальных препаратов.

При определении чувствительности грамотрицательных палочек семейства Enterobacteriaceae весьма важен поиск штаммов, способных вырабатывать ферменты, объединенные в группу бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС). Инфекции, обусловленные микроорганизмами, продуцирующими такие ферменты, поддаются терапии ограниченным количеством антимикробных препаратов. Обоснованные рекомендации по выявлению БЛРС фенотипическими методами распространяются только на штаммы Klebsiella spp. и Е. coli. Выработка БЛРС может быть выявлена практически у всех видов этого семейства и даже у целого ряда других грамотрицательных палочек.

Продуценты бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС) устойчивы ко всем пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам, даже когда in vitro эти препараты эффективны, Существуют различные методы выявления микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС), доступные практическим лабораториям. Ориентировочно можно предположить способность грамотрицательных палочек к продукции бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС), если in vitro отмечается снижение чувствительности к таким препаратам, как цефподоксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим или азтреонам.

Далее, при выявлении подавления действия b-лактамаз ингибиторами (например, сульбактамом, клавулановой кислотой, тазобактамом) можно утверждать, что данный штамм вырабатывает БЛРС (CLSI, M100-S18, 2003).

При выявлении продуцентов бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС) препаратами выбора служат карбапенемы (имипенем, меропенем). Доля продуцентов бета-лактамаз расширенного действия (БЛРС) у пациентов хирургических отделений отечественных стационаров высока и примерно одинакова как для К.pneumoniae (46,2 %), так и для Е. coli (48,2%). По данным мониторинга антибиотикорезистентности в Европе при НКИ за 2005 2008 гг. (SMART), БЛРС — продуценты Е. coli составляют 10,8% (298 из 2764 штаммов), К. pneumoniae - 19,3% (128 из 662), что статистически значимо ниже частоты выделения подобных штам мов в отечственных клиниках.

Следует отметить высокую чувствительность всех штаммов энтеробактерий отечественных клиниках к карбаненемам. При этом к имипенему отмечается более низкая по сравнению с меропенемом чувствительность, особенно в группе Proteus spp., где чувствительность к меропенему достоверно выше по сравнению с имипенемом (97,7% против 54,2% соответственно).

In vitro чувствительность энтеробактерий к препаратам группы аминогликозидов от 30 до 100% и весьма зависит не только от рода, по и от вида энтеробактерий, что подтверждает необходимость организации микробиологических исследований на высоком уровне, который может быть обеспечен в современных условиях.

Такие же выводы можно сделать и в отношении фторх и полонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин). В крупных международных исследованиях отмечается высокий процент устойчивых к ципрофлоксацину штаммов E. coli, что наблюдается и в отечественных клиниках: около половины штаммов кишечной палочки устойчивы к ципрофлоксаципу. Многофакторный анализ показал, что профилактика фторхиполопами достоверно связана с увеличением устойчивости микроорганизмов к фторхинолонам и с продукцией БЛРС Е. coli.

Кроме того, монотерапия фторхинолонами в сравнении со всеми другими антимикробными препаратами статистически значимо чаще связана с развитием бактериемии на фоне антибиотикотерапии (так называемая «бактериемия прорыва» — breakthrough bacteriemia), обусловленной P. aeruginosa, Е. coli, а также MRSA.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Причины устойчивости к антибиотикам. Механизмы

Устойчивость к действию антибиотиков отмечают в случае, когда ранее восприимчивые микроорганизмы теряют свою чувствительность к антибактериальному препарату при использовании клинически безопасной дозы. Это происходит в результате генетических изменений, часто возникающих в быстро делящихся клетках с гаплоидным набором хромосом.

Кроме того, микроорганизмы могут обмениваться генетической информацией внутри и между видами. Развитие устойчивости происходит в результате случайной «генетической лотереи», т.е. спонтанных мутаций. Назначение антибиотиков приводит к выживанию и размножению организмов, у которых случайно возникли механизмы защиты.

Факторы определяющие устойчивость бактерий к антибиотикам

Трансформация бактерий и утойчивость к антибиотикам. Трансформация — процесс захвата бактериями свободной цепи ДНК и встраивания её в собственный геном.

Например, Streptococcus pneumoniae способен захватывать у близкородственных видов часть генов, кодирующих пенициллинсвязывающие белки (обладают меньшим сродством к лекарственному препарату). При продукции изменёнными генами этих белков чувствительность к действию пенициллина заметно снижается, т.е. бактерии продолжают синтезировать пептидогликан, сохраняя структуру клеточной стенки, даже в присутствии препарата.
Устойчивость к действию бензилпенициллина у Neisseria gonorrhoeae развивается по такому же механизму.

Конъюгация бактерий и утойчивость к антибиотику

Плазмиды — кольцевые структуры ДНК, расположенные в цитоплазме бактерий. Их может быть достаточно много. Именно поэтому при делении клеток одни и те же плазмиды обнаруживают у всех дочерних микроорганизмов. Плазмиды содержат информацию о различных генах бактерии, в том числе о генах, кодирующих метаболические ферменты, и факторах, определяющих вирулентность и устойчивость к действию антибиотиков.

Конъюгация — процесс передачи плазмид от одной бактерии к другой. В этом случае гены, кодирующие устойчивость, быстро распространяются среди бактерий, находящихся в одной среде обитания (например, в кишечнике). Комбинированное воздействие отдельных антибиотиков (например, в госпитальных условиях) приводит к появлению мультирезистентных штаммов.

Транспозоны и интегроны бактерий и утойчивость к антибиотику

Транспозоны и интегроны — подвижные гены, способные кодировать транспозицию (внутрихромосомную транслокацию). Они могут перемещаться как между хромосомами и плазмидами, так и между бактериями и содержат большое количество генетической информации (например, антибиотикорезистентность).

Считают, что в основе развития устойчивости к метициллину у Staphylococcus aureus и к тетрациклину у Neisseria gonorrhoeae лежит передача именно этих генетических структур. Интегроны играют важную роль в передаче мультирезистентности у грамположительных микроорганизмов. Кроме того, передачу генов резистентности могут осуществлять бактериофаги.

Механизмы возникновения утойчивости к антибиотикам

Изменение структуры антибактериального препарата. Ферментативная инактивация. Наиболее распространённый механизм развития устойчивости к действию антибиотика — спонтанное продуцирование фермента, разрушающего препарат.

Большинство штаммов Staphylococcus aureus продуцирует экстрацеллюлярный фермент бета-лактамазу, которая инактивирует пенициллины, разрушая бета-лактамное кольцо в их структуре. Ферменты, разрушающие пенициллины и цефало-спорины, синтезируют многие микроорганизмы, в том числе Escherichia coli, Haemophilus influenzae и некоторые представители рода Pseudomonas.

Гены, кодирующие эти ферменты, обычно расположены в подвижных генетических элементах (транспозонах) и могут передаваться как между бактериями одного вида, так и между видами. Распространение различных видов бета-лактамаз расширенного спектра (например, CTXm или АтрС) среди представителей семейства энтеробактерий приводит к возникновению устойчивости к эффектам пенициллинов и цефалоспоринов широкого спектра действия и возникновению внутрибольничных инфекций. Кроме того, эти микроорганизмы могут вызывать опасные внебольничные заболевания.

Ферментативное присоединение. Бактерии могут вырабатывать ферменты, способные угнетать активность антибиотиков путём присоединения к последним различных химических групп. Например, устойчивость к действию аминогликозидов возникает в результате присоединения ацетилового, аминового или аденозинового радикала к молекуле препарата.

Влияние такой модификации на эффективность лекарственных средств группы аминогликозидов различно. Так, амикацин наименее восприимчив к этому способу инактивации. Присутствие ферментов, обусловливающих устойчивость к действию аминогликозидов, характерно как для грамположительных (Staphylococcus aureus), так и для грамотрицательных (микроорганизмы рода Pseudomonas) возбудителей.

Непроницаемость клеточной стенки и утойчивость к антибиотику

Устойчивость некоторых бактерий к действию антимикробных средств связана с непроницаемостью их клеточной стенки для молекул препарата. Например, клеточная стенка грамо-трицательных микроорганизмов (особенно рода Pseudomonas) непроницаема для некоторых бета-лактамов.

В то же время аминогликозиды проникают внутрь бактерии посредством кислородозависимой транспортной системы (а потому анаэробы к ним невосприимчивы), в связи с этим анаэробы обладают небольшой чувствительностью к аминогликозидам.

Механизмы выведения веществ из бактериальной клетки и утойчивость к антибиотику

Некоторые бактерии, например Е. coli, становятся невосприимчивыми к действию тетрациклинов, когда приобретают внутримембранный белок, активно выводящий антибиотик из клетки. Устойчивость стрептококков к действию макролидов обусловлена подобным механизмом.

Альтернативные пути метаболизма и утойчивость к антибиотикам

Один из наиболее распространённых механизмов возникновения устойчивости к действию антибактериальных препаратов — развитие альтернативных путей метаболизма, помогающих обходить метаболический блок, вызываемый антибиотиком. Так, Staphylococcus aureus становится невосприимчивым к метициллину или флуклоксациллину, когда у него появляется ген тесА, кодирующий альтернативный пенициллинсвязывающий белок (РВР2), не чувствительный к метициллину.

Несмотря на то что состав бактериальной клеточной стенки изменяется, микроорганизм сохраняет способность к делению. Снижение восприимчивости к бензилпенициллину у Streptococcus pneumoniae также вызвано наличием пенициллинсвязывающих белков.

Изменение участка связывания антибиотика

В основе механизма действия рифампицина лежит угнетение бета-субъединицы РНК-полимеразы. Устойчивость возникает при изменении гена РНК-полимеразы в результате точечных мутаций, инсерции или делеции.

При этом новая РНК-полимераза невосприимчива к рифампицину.

Механизмы резистентности S. pneumoniae и стратегии применения антибиотиков

Американские фармакологи и инфекционисты опубликовали обзор, посвященный механизмам устойчивости пневмококка к антибактериальным препаратам разных фармакологических групп. От этих механизмов зависит, как быстро наличие генетических маркеров антибиотикорезистентности у бактерий становится клинически значимым, насколько легко они распространяются в популяции, можем ли мы преодолеть резистентность изменением режима применения тех же самых антибиотиков. В конечном счете выбор препарата «первой линии» для эмпирической терапии определяется не только текущим уровнем чувствительности S. pneumoniae, но и влиянием такого выбора на дальнейшую эволюцию антибиотикорезистентности.

Бета-лактамы

Устойчивость S. pneumoniae к пенициллину и другим бета-лактамам развивается вследствие мутации, приводящей к структурным изменениям пенициллин-связывающего белка (ПСБ). К семейству ПСБ относятся ферменты, отвечающие за синтез пептидогликанов бактериальной клетки. При их блокировании пенициллином нарушается целостность клеточной стенки, что ведет к лизису клетки и ее гибели. У S. pneumoniae описаны 6 видов ПСБ; три из них имеют наибольшее значение для развития резистентности: ПСБ1а, ПСБ2х и ПСБ2b, при этом мутация гена ПСБ1а приводит лишь к снижению чувствительности к пенициллину.

Чувствительность бактерий к антибиотикам in vitro оценивается по значению минимальной подавляющей концентрации (МПК) — это та концентрация препарата, которая приводит к видимому подавлению роста возбудителя в тестовой среде. Так как у пневмококка присутствует несколько видов ПСБ, единичной мутации еще недостаточно для формирования высокого уровня резистентности к пенициллину. Накопление мутаций приводит к постепенному и ступенчатому нарастанию МПК, и для развития клинически значимой резистентности к пенициллинам необходимо сочетание нескольких мутаций. Такой механизм в значительной степени может преодолеваться увеличением дозы препарата или изменением режима его применения. Сниженная чувствительность или резистентность S. pneumoniae к пенициллину распространяется и на другие бета-лактамные антибиотики. В меньшей степени нарушается связывание парентеральных цефалоспоринов 4 и 5-го поколений и карбапенемов.

Макролиды

Группу макролидов объединяет наличие в структуре молекулы лактонового кольца, которое может состоять из 12–16 атомов. Механизм действия этих антибиотиков связан с блокированием рибосомальной РНК бактерий и подавлением РНК-зависимого синтеза белка. Уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам в США в настоящее время варьирует от 20 до 40 %. Формирование нечувствительности к этой группе антибиотиков может быть связано с двумя независимыми механизмами:

Первый механизм связан с эффлюксом — способностью микроорганизма активно выводить антибиотик из клетки. Этот механизм кодируется геном mef(A) бактерий и реализуется за счет работы внутриклеточного насоса — эффлюксной помпы. Он характерен для 14- и 15-членных макролидов; 16-членные макролиды эффлюксу не подвержены. В прежние годы эффлюкс приводил к небольшому увеличению МПК и низкому уровню резистентности пневмококка к макролидам. Создание высоких концентраций препарата в очаге инфекции иногда помогало преодолеть работу эффлюксной помпы. Однако в последние годы МПК для изолятов S. pneumoniae, обладающих механизмом эффлюкса, увеличились еще в 2–4 раза, и это практически лишило макролиды способности действовать в очаге инфекции, вызванной устойчивыми к ним возбудителями.

Второй механизм, связанный с наличием гена erm(B), состоит в модификации области связывания антибиотика с его мишенью — 23S РНК, компонентом 50S субъединицы бактериальных рибосом. Приобретение бактерией этого гена сразу приводит к развитию высокого уровня устойчивости к 14-, 15- и 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В (MSLB-фенотип). MSLB-фенотип резистентности пневмококка превалирует во всем мире, хотя в отдельных регионах, в частности, в США, преобладает вариант, связанный с геном mef(A). Также описаны изоляты, имеющие сразу оба механизма резистентности. Их доля в последние годы нарастает, и при этом они обычно устойчивы к целому ряду антибиотиков.

Линкозамиды

Единственный препарат из этой группы, который в настоящее время используется в клинической практике — это клиндамицин. Механизм его действия обусловлен связыванием с 50S субъединицей рибосом микробной клетки и, таким образом, ингибированием синтеза белка. В результате невозможности формирования пептидных связей нарушается строение клеточной стенки, что приводит к уменьшению адгезии S. pneumoniae к клеткам хозяина и увеличению фагоцитарной активности в отношении самой бактерии. Клиндамицин относится к бактериостатическим препаратам, но в отношении некоторых штаммов S. pneumoniae действует бактерицидно. Из-за высокой активности против стрептококков и стафилококков клиндамицин используется для лечения вторичных внебольничных инфекций, развивающихся на фоне инфекции S. pneumoniae, и в качестве альтернативного препарата при наличии устойчивости к бета-лактамным антибиотикам.

Хотя линкозамиды и макролиды имеют разную химическую структуру, для них характерен один и тот же механизм резистентности пневмококка, связанный с геном erm B. Данные исследования SENTRY, проведенного в 2008 году, показывают, что лишь 80 % штаммов S. pneumoniae в США чувствительны к клиндамицину. В 2011 году этот показатель оказался еще ниже — 78 %. Для клиндамицина характерен феномен индуцибельной резистентности, развивающейся в ходе терапии, поэтому его не следует использовать для эмпирической терапии тяжелых пневмококковых инфекций при отсутствии данных диско-диффузионного теста на подавление чувствительности бактерий к клиндамицину в присутствии макролида.

Фторхинолоны

На момент открытия фторхинолонов повсеместно наблюдалась высокая чувствительность S. pneumoniae к этим антибиотикам. Тем не менее, ципрофлоксацин сегодня не рассматривается в качестве противопневмококкового препарата, так как его фармакокинетические параметры в терапевтических дозах не препятствуют селекции резистентных изолятов. В 2007 году Американское общество инфекционных болезней (IDSA) и Американское торакальное общество (ATS) исключили ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны из перечня препаратов для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae. Фторхинолоны последнего поколения обладают высокой противопневмококковой активностью, доступны как в парентеральной, так и в пероральной форме и играют важную роль в лечении пневмококковых инфекций, устойчивых к другим антибиотикам.

Фторхинолоны непосредственно подавляют синтез ДНК бактерий. Для репликации ДНК микроорганизма необходимо наличие двух ферментов — ДНК-гиразы и топоизомеразы, которые блокируются хинолоновым кольцом этой группы антибиотиков. У отдельных фторхинолонов отмечается разное сродство к ферментам, участвующим в репликации, при этом большинство препаратов имеют большее или меньшее сродство к обоим из них. Первое и второе поколения фторхинолонов действуют преимущественно на топоизомеразу II, а последующие поколения — на топоизомеразу IV, что увеличивает их активность в отношении грамположительных бактерий, включая S. pneumoniae.

Описаны 3 механизма формирования резистентности пневмококков к действию фторхинолонов.

Первый из них связан с накоплением мутаций генов топоизомеразы (parC и parE) и ДНК-гиразы (gyrA и gyrB), приводящих к структурным изменениям активных сайтов ферментов. Для развития высокого уровня устойчивости к фторхинолонам 3–4-го поколений необходимо сочетание двух мутаций: gyrA и parC. Мутации генов gyrB и parЕ встречаются редко, и их клиническое значение неясно.

Второй механизм связан с действием эффлюксной помпы, которая удаляет антибиотик из бактериальной клетки. Способность бактерий к активному выведению антибиотика для разных фторхинолонов неодинакова — так, левофлоксацин подвержен эффлюксу в значительно меньшей степени, чем ципрофлоксацин.

Третий механизм — плазмидная резистентность, связанная с продукцией плазмидами белков, защищающих мишени действия фторхинолонов. Такой механизм распространен в США, Европе и Восточной Азии. Обычно он приводит к низкому уровню резистентности, но может вносить вклад и в развитие резистентности высокого уровня за счет кумулятивного действия при сочетании с другими механизмами.

Результаты исследования SENTRY (2008) показали, что в Северной Америке 99,4 % штаммов S. pneumoniae были чувствительны к «новым» фторхинолонам. Однако отмечаются и отдельные очаги более высокой резистентности — так, в Италии в период с 2001 по 2004 год устойчивыми к левофлоксацину были 5,6 % штаммов S. pneumoniae. Поэтому, несмотря на благополучную ситуацию в настоящий момент, при назначении и использовании фторхинолонов последних поколений должна сохраняться бдительность и осторожность, чтобы сохранить их как «препараты резерва».

Тетрациклины

Доксициклин, препарат из группы тетрациклинов, был введен в практику как недорогой препарат для эмпирической терапии внебольничной пневмонии в 1940-х годах. К 2002 году 16,6 % пенициллин-резистентных S. pneumoniae были устойчивы к тетрациклину. В последние десятилетия количество устойчивых к тетрациклину штаммов пневмококка повсеместно нарастает.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Комбинация триметоприма и сульфаметоксазола известна с 1968 года. Целесообразность создания такой комбинации была связана с синергичным воздействием этих двух препаратов на метаболизм фолиевой кислоты бактерии. Сульфаметоксазол блокирует фермент дигидроптероат-синтетазу, а триметоприм — дигидрофолат-редуктазу, которые участвуют в образовании нуклеиновых кислот. Таким образом, ко-тримоксазол препятствует размножению бактерий, т. е. обладает бактериостатическим действием.

Первоначально комбинация использовалась для лечения инфекций мочевыводящих путей, однако в дальнейшем показания для ее применения расширились и стали включать острый синусит, острый средний отит и обострение хронического бронхита. В силу низкой цены ко-тримоксазол был включен ВОЗ в перечень жизненно важных препаратов. Уже в 1980-х годах были описаны первые случаи устойчивости S. pneumoniae к триметоприму/сульфаметоксазолу. В дальнейшем ее быстрый рост был связан с очень частым назначением этих препаратов для лечения острого среднего отита у детей и профилактики СПИДа у взрослых — показание, в то время считавшееся оправданным. Триметоприм и сульфаметоксазол — препараты разных фармакологических групп, к ним существуют разные механизмы бактериальной резистентности, однако, поскольку они применяются в комбинации, то соответствующие генетические маркеры у одного и того же штамма обычно сочетаются. По данным эпидемиологических исследований, 1/3 штаммов S. pneumoniae в США устойчивы к ко-тримоксазолу, и этот показатель в разных регионах варьирует от 25 до 45 %. На данный момент подобная картина характерна как для развитых, так и для развивающихся стран. В силу этого ко-тримоксазол не должен рассматриваться как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae.

Распространение устойчивости S. pneumoniae к большинству антибиотиков для современной медицины приобрело характер эпидемии. Выбор препарата для эмпирической терапии пневмококковых инфекций должен диктоваться как текущим уровнем антибиотикорезистентности, так и риском ее дальнейшего распространения в популяции. Наряду со строгим контролем использования антибиотиков должны прорабатываться альтернативные стратегии для уменьшения формирования резистентности микроорганизмов, включающие и возможности вакцинации.

Читайте также: