Синдромы Хантер, Санфилиппо, Моркио, Марото — Лами. Орган слуха при мукополисахаридозах
Обновлено: 28.04.2024
Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.
Мукополисахаридоз IV типа (Синдром Моркио) - (синонимы: болезнь Моркио, спондило-эпифизарная дисплазия, хондроостеодистрофия, деформирующая остеохондродистрофия, Моркио - Брайлсфорда синдром, Моркио - Ульриха синдром, К - мукополисахаридоз, эксцентрохондроплазия, Дугве - Мелхиора - Клаузена синдром) - наследственная болезнь накопления, обусловленная дефицитом лизосомных гидролаз: галактозамин-6-сульфат-сульфатазы (МПС IVА) или β-галактозидазы (МПС IVВ), обусловлена отложением в соединительной ткани кератансульфата и характеризуется значительной деформацией скелета и отставанием в росте. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу 3.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Подключено 300 клиник из 4 стран
- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Подключено 300 клиник из 4 стран
- 1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц
Мне интересно! Свяжитесь со мной
13-15 октября, Алматы, "Атакент"
600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.
Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей
Классификация
• Мукополисахаридоз IVА типа. Стеноз шейного и верхнегрудного отдела позвоночного канала. Миелопатия шейного отдела спинного мозга. Вальгусная деформация нижних конечностей, состояние после оперативного лечения. Правосторонний экссудативный отит. Аденоиды I степени. Правосторонняя кондуктивная тугоухость II степени. Двусторонний экссудативный отит. Левосторонняя сенсоневральная тугоухость I степени. OU катаракта вторичная начальная, смешанный астигматизм. OD начальная стадия помутнения роговиц. Недостаточность митрального и трикуспидального клапанов. ХСН 0ст. Состояние после надмыщелковой корригирующей остеотомии обеих бедренных костей от 2012г., медиального гемиэпифизеодеза дистальной зоны роста левой бедренной кости от 2015г.
В зависимости от первичного генетического дефекта, приводящего к снижению активность лизосомных ферментов выделяют несколько типов мукополисахаридозов.(табл. 1).
Таблица 1 - Классификация (номенклатура) МПС.
Этиология и патогенез
МПС IVА, ген GALNS локализован в хромосомной области 16q24.3. МПС IVВ -, ген GBS локализован в хромосомной области 3q21.33. Важно отметить, что мутация гена, кодирующего β-галактозидазу, вызывает также ганглиозидоз типа I.
Тип наследования: Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Эпидемиология
Распространенность МПС IVА 1:250 000 новорожденных, МПС IVВ встречается еще реже.
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Основные клинические проявления: значительные деформации скелета, особенно конечностей и грудной клетки 2.
Внешний вид: дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1-3 года; к 7-8 годам клиническая картина уже полностью выражена. Отмечается отставание в росте и физическом развитии. Кожа утолщена, ее тургор и эластичность снижены. Могут наблюдаться широкий рот, короткий нос, редкие зубы, возможно истончение зубной эмали. Аномалия грудной клетки, общая слабость мышц, Х-образная деформация ног, дисплазия тазобедренных суставов, укорочение шеи. Интеллект сохранён.
Костная система: болезнь характеризуется карликовостью (рост взрослого больного около 80-115 см), непропорциональным телосложением (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея). Выражена деформация скелета, особенно грудной клетки (куриная, бочкообразная, килевидная). Отмечается кифосколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника, при тугоподвижности крупных суставов определяется расслабление связочного аппарата в мелких суставах, что приводит к их гипермобильности. Выявляются контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах; вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие.
Центральная нервная система: наиболее частым неврологическим осложнением у пациентов с МПС IV типа является шейная миелопатия. Причиной сдавления спинного мозга у этой группы пациентов является нестабильность шейных и грудных (реже) позвонков. В случае компрессии спинного мозга в шейном отделе отмечается поражение пирамидной системы, что может привести верхнему вялому и нижнему спастическому парапарезу. При грубых изменениях возникают условия для компрессии каудального отдела спинного мозга, что приводит к развитию вялого парапареза ног. Также могут иметь место нарушения тазовых функций. Интеллект обычно не нарушен или умеренно снижен. Характерно снижение слуха, с возрастом развивается глухота. Синдром запястного канала для пациентов с МПС IV типа не характерен.
Сердечно-сосудистая система: поражение сердца наблюдается довольно редко у детей. Типична недостаточность аортального клапана, реже митрального. Кардиомегалия обычно носит вторичный характер. На позднем сроке болезни проявления более выраженные.
Желудочно-кишечная система: отсутствует гепатоспленомегалия. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота.
Диагностика
Диагноз МПС IV устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа (Приложение Г1).
В отличие от других типов, мукополисахаридозов IV тип характеризуется отсутствием снижения интеллекта, помутнения роговицы, гепатоспленомегалии 3.
• При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события 5:
Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта различных подтипов МПС IV, представлены в Приложении Г2.
Основные физикальные проявления - значительные деформации скелета, особенно конечностей и грудной клетки 2.
• Рекомендовано исследование активности галактозамин-6-сульфат-сульфатазы (в случае МПС IVA), β-галактозидазы (в случае МПС IVB) в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге.
Комментарий: у пациентов МПС IV типа выявляется снижение активности ферментов в зависимости от подтипа
• Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в генах GALNS (для МПС IVA) и GBS (для МПС IVB).
• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, селезенки, почек.
Комментарии: выявляются деформации скелета, особенно грудной клетки (куриная, бочкообразная, килевидная), кифосколиоз грудного и поясничного отделов позвоночник. Выявляются уплощение и расширение тел позвонков, чем объясняется характерное укорочение туловища и необычно короткая шея. Выраженный углообразный кифоз. Рентген длинных трубчатых костей выявляет недоразвитость эпифизов, укорочение костей предплечья: локтевая кость не достигает лучезапястного сустава. Изменены кости таза: вертлужные впадины плоские и широкие, их крыша скошена, крылья подвздошных костей неправильной формы; контуры всех костей неровные; головки бедренных костей уплощены.
Комментарии: исследование позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи; стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.
Комментарии: осуществляют для контроля изменений функции коры головного мозга и глубинных мозговых структур, своевременной диагностики эпилепсии.
Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин).
Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточного мониторинга артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.
Комментарии: клиническая картина неврологических проявлений и результаты объективных методов обследования не всегда коррелируют. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с МПС не являются диагностически значимыми для определения когнитивного дефицита.
Скрининг на клинические и визуализационные признаки компрессии спинного мозга. Нестабильность атлантоаксиального сустава может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с нагрузкой, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек требуется проведение МРТ.
• Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) головного мозга
Проводится с различными вариантами нанизма, наследственными заболеваниями скелета, сопровождающимися спондилоэпифизарными нарушениям,, 2.
Лечение
Очень важно симптоматическое лечение 3.
• Рекомендована коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и применение ортопедических устройств.
• При симптоматической эпилепсии рекомендовано назначение антиконвульсантов, однако дозировки рекомендуется использовать меньше среднетерапевтических для снижения риска развития возможных нежелательных эффектов.
Комментарии: подбор антиконвульсанта осуществляется психоневрологом в зависимости от вида приступов, локализации очага патологической активности.
• Коррекцию сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии рекомендуется проводить стандартными методами консервативного лечения, принятыми в детской кардиологии.
• Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, по показаниям - антибактериальной терапии при отсутствии показаний к хирургическому вмешательству. При снижении слуха – подбор и ношение слуховых аппаратов.
• При офтальмологических нарушениях рекомендовано проведение лечения по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании общепринятых рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.
• При развитии сдавления спинного мозга, нестабильности атланто-аксиального сочленения рекомендовано хирургическое вмешательство.
• При наличии показаний к оперативному лечению шейной миелопатии и деформаций конечностей, первой рекомендовано производить оперативную декомпрессию спинного мозга. Только при благоприятном исходе данного вмешательства рекомендована оперативная коррекция деформаций конечностей. По показаниям рекомендовано осуществлять хирургическую коррекцию деформаций конечностей, исправление оси нижней конечности
• Несмотря на то, что нестабильность краниоцервикального перехода играет ведущую роль в патологии спинного мозга, рекомендовано рассмотреть вопрос проведения оперативной декомпрессии без окципитоцервикальной стабилизации, что может обусловить хорошие постоперационные результаты. Успешные результаты изолированной ламинэктомии с непродолжительном периодом наблюдения указывают на роль перманентного повреждения спинного мозга на фоне утолщения экстрадуральных мягких тканей, доказывая сочетанный патогенез изменений краниоцервикального перехода.
• В случае проведения спондилодеза после проведение оперативного вмешательства в течение длительного времени рекомендовано ношение гало-аппарата.
• При наличии показаний рекомендовано проведение других хирургических вмешательств: аденотомии, тонзиллэктомии, грыжесечения.
Медицинская реабилитация
Пациенту с мукополисахаридозом IV типа физиотерапевтом и врачом-ЛФК разрабатывается индивидуальный курс реабилитации, включающий массаж, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры (магнитотерапию, термотерапию, ударно-волновую терапию, метод биологической обратной связи и другие процедуры).
Реабилитационные курсы (массаж, ЛФК, физиопроцедуры, психолого–педагогическая помощь) желательно проводить в условиях дневного стационара проводится с частотой 3-4 раза в год, длительность – определяется тяжестью состояния и ответом на проводимые мероприятия.
Психолого-педагогическая помощь
Проводится в комплексе реабилитационных мероприятий. Коррекционно-педагогическое воздействие определяется в зависимости от тяжести и длительности течения болезни, структуры нарушений здоровья, степени недоразвития познавательной деятельности, типа эмоционального реагирования, особенностей поведения ребенка. Включение коррекционно-педагогического сопровождения в комплекс восстановительных мероприятий обеспечивает дополнительную оценку динамики психического развития как одного из важных показателей состояния здоровья, повышает эффективность терапевтических вмешательств, снижает экономическое бремя данной патологии за счет социализации пациентов и сохранения психологического потенциала трудоспособных членов семьи.
Необходимо оказание всесторонней помощи (медицинской, психосоциальной и материальной) детям с неизлечимыми ограничивающими срок жизни заболеваниями. В состав паллиативных служб входят врачи, медицинские сестры, психологи и социальные работники. Несмотря на тяжелое состояние и постоянную потребность в мониторинге, все пациенты преимущественно находятся дома в кругу своей семьи и друзей. Основной целью работы паллиативных служб является создание всех необходимых условий для обеспечения нахождения больных в домашних условиях, а не в стенах лечебного учреждения, что позволяет не только улучшить качество жизни больных и их семей, но и существенно снизить государственные затраты на постоянное стационарное лечение таких пациентов.
При проведении общей анестезии необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих ОРИТ, так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.
Прогноз
Летальный исход наступает до достижения возраста 20 лет вследствие сердечно-легочной недостаточности, развивающейся на фоне интеркуррентных заболеваний. Возможна внезапная смерть в результате смещения атланто-окципитального сочленения и повреждения ствола мозга.
Профилактика
Семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью разъяснения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при МПС тип IV, для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики. С этой целью генетик рекомендует родителям соответствующие диагностические лаборатории и медицинские центры.
Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности ферментов в биоптате ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики.
Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (оториноларингологами, хирургами-ортопедами, офтальмологами, кардиологами, пульмонологами, невропатологами, стоматологами), но и физиотерапевтами, логопедами, психологами и работниками паллиативных служб 2.
Пациенты с данной нозологией должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре / дневном стационаре 21-28 дней.
Наблюдение больных по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении Г3.
Синдромы Хантер, Санфилиппо, Моркио, Марото — Лами. Орган слуха при мукополисахаридозах
Диагностика, патология, наследственность и течение мукополисахаридозов
Рентгенологически при всех формах МПС, кроме синдрома Моркио, выявляются выраженные в различной степени множественные дизостозы. Наиболее тяжелые формы наблюдаются при синдромах Гурлер (МПС-1-Г) и Марото — Лами (МПС-VI). Череп больных становится большим и деформированным, турецкое седло принимает У-образпую форму. Ребра становятся широкими, а тела позвонков — диспластичными с двояковыпуклыми концевыми пластинками. Тела позвонков нижнегрудного и верхнепоясничного отделов после 12—18 мес жизни приобретают крючковидную конфигурацию. В длинных трубчатых костях отмечаются расширение диафизов, искривление и деформация эпифизов.
Диафизы коротких трубчатых костей пережаты. Фаланги и II—V пястные кости имеют пулевидную форму.
Рентгенологические изменения при синдроме Шейе незначительны. Отмечаются когтеобразная деформация пальцев и маленькие обильные кисты в костях запястья.
При синдроме Хантера (МПС-II) отмечаются менее резко выраженные, чем при синдроме Гурлер, множественные дизостозы.
При синдроме Санфилиппо (МПС-III) свод черепа утолщается позже, сосцевидный отросток склерозирован, а тела позвонков имеют яйцевидную форму. Руки нормальные.
Рентгенологические изменения при синдроме Моркио (МПС-IV) включают: платиспопдилшо, гипоплазию зубовидного отростка, вальгусную деформацию бедер, расширение подвздошной кости и дисплазию головки бедра. Основания II—V пястных костей имеют исчерченный вид, а кости запястья малы и имеют неправильную форму.
Установлены дефектные энзимы. При синдромах Гурлер и Шсйе отмечается недостаточность a-L-идуронидазы. Оба типа синдрома Хантер характеризуются недостаточностью сульфоидуронат-сульфатазы. При синдроме Санфилиппо (МПС-III-А) имеется недостаточная активность гепаран-N-сульфатазы, при МПС-III-Б — недостаточность N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы. При МПС-VI отмечается дефект арилсульфатазы-В. Различные синдромы характеризуются избыточным выделением с мочой следующих мукополисахаридов: МПС-1 — дерматан-сульфата и гепараи-сульфата, главным образом первого, МПС-II — дерматан-сульфата и гспаран-сульфата в равных количествах, МПС-III — гепараи-сульфата, МПС-IV — кератап-сульфа-та, МПС-VI — дерматан-сульфата.
Наследственность. За исключением синдрома Хантер, при котором наследование осуществляется Х-сцепленным путем, все другие рассмотренные на нашем сайте мукополисахаридозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Диагноз. Мукополисахаридозы чаще всего путают с муколипидозами. В последней группе заболеваний не наблюдается ни накопления кислых мукополисахаридов, ни выделения их с мочой. Дифференциальный диагноз среди классических мукополисахаридозов очень труден. У больных с синдромами Гурлер и Хантер обычно наблюдается умственная отсталость, но на первом году жизни они выглядят вполне полноценными. При синдроме Марото — Лами умственное развитие больных нормальное, но отмечается помутнение роговицы. При синдроме Хантер роговицы совершенно чистые.
Лечение. Предложить эффективную длительную терапию при мукополисахаридозах не представляется возможным.
Прогноз. Смотри выше, в обсуждении.
Выводы. Общая характеристика этих синдромов включает: 1) аутосомно-рецессивное наследование, кроме Х-сцепленного синдрома Хантер; 2) грубые черты лица и множественные дизостозы, кроме синдрома Моркио; 3) накопление и выделение с мочой одного и более специфических мукополисахаридов и 4) глухоту, различающуюся по типу и степени тяжести.
Синдром Хантер (МПС-II) встречается в виде легкой формы (тип А) и в виде тяжелой формы (тип Б). При типе А больные доживают до взрослого возраста. При типе Б быстро наступают психомоторные расстройства, и больные обычно гибнут до наступления пубертатного возраста. При типе А отмечаются легкие интеллектуальные нарушения. Рост задержан менее резко, чем при МПС-1-Г. В противоположность больным с синдромом Гурлер у детей с синдромом Хаптер обычно не наблюдается выраженного, бросающегося в глаза помутнения роговицы.
Синдром Санфилиппо (МПС-III) встречается в виде двух неаллельных форм. Изменения лица у больных выражены значительно менее резко, чем при синдроме МПС-1-Г, роговицы чистые, рост почти нормальный. В дошкольном возрасте дети становятся возбужденными и агрессивными. Смерть наступает обычно во втором десятилетии жизни.
Синдром Моркио (МПС - IV) характеризуется развивающимся со второго года жизни выраженным нарушением роста, короткой шеей, «птичьей грудью», прогрессирующей деформацией позвоночника и другими скелетными аномалиями, такими, как вальгусная деформация коленей и плоскостопие. Лицо нормальное, конечности диспропорционально длинные. Почти постоянно наблюдается чрезмерная подвижность суставов. Интеллект почти всегда нормальный.
Синдром Марото — Лами (МПС-VI). У больных отмечается резко выраженная гурлсроподобиая внешность, но интеллект нормальный. Существуют две формы — легкая и тяжелая. При легкой форме Характерные изменения впервые выявляются примерно в 6-летнем возрасте, когда замечают маленький рост и изменения со стороны позвоночника. Эти больные доживают до зрелого возраста. Тяжелая форма определяется уже в раннем детстве на основании резко выраженных изменений лица и скелета, выраженного дефекта зрения, потери слуха и порока сердца, ведущего к гибели больных в юности.
Во многих опубликованных случаях не упоминается о глухоте либо потому, что это не входило в цель исследования, либо потому, что не было замечено, так как дефект слуха был минимальным. Следовательно, за редким исключением, большая часть наших заключений являлась просто впечатлением. Мы надеемся, что это признание в невежестве послужит для благих намерений.
Мукополисахаридозы. Воздушные клетки крыши барабанной полости, заполненные ретикулярной тканью
У большинства больных с синдромом Гурлер, вероятно, отмечается легкий прогрессирующий дефект слуха по проводящему типу. Деформация носоглотки и повышенная восприимчивость к заболеваниям верхних дыхательных путей ведут к развитию воспаления в среднем ухе. Несмотря на то что большинство исследователей описывают проводящую потерю слуха, только Kelemen сообщает о патологических изменениях височной кости. У его больного отмечался дефект слуха, равный 60 дБ, главным образом в диапазоне средних частот. Воздушные клетки tegmen и epitympanum были заполнены ретикулярной ме зенхимальной тканью. Слизистая оболочка среднего уха была утолщена и папилломатозна, ниши овального и круглого окон, расположенные в костных разрастаниях, были замурованы. Эти изменения рассматривались как пренатальное проявление заболевания.
При синдроме Шейe систематические аудиометрические исследования не проводились. Согласно данным наших таблиц, нарушения слуха были обнаружены, возможно, не более чем у 10—20% больных. Они обычно были выражены не резко и выявлялись в среднем возрасте. Хотя адекватной документации и не имеется, тип нарушений слуха был, по-видимому, смешанным (Koskenoja, Suvanto, Murray, Scheie et al.).
Синдром Хантера примерно в половине случаев сопровождается глухотой, хотя дефект слуха обычно не глубокий (Leroy, Crocker). Несмотря на то что ряд исследователей утверждают, что при синдроме Хантер имеются нарушения слуха нейросенсорного типа, на основании наших ограниченных исследований мы предполагаем, что при этом заболевании дефект слуха чаще смешанный. Kittel проиллюстрировал смешанную глухоту у своего больного. Wolff не обнаружила сустава между молоточком и наковальней. Она не описала типичные отосклеротические участки в области круглого окна, но отмстила нерегулярные костные узелки, выпячивающиеся в самую нижнюю часть барабанной лестницы, а также изменения, напоминающие те, о которых сообщил Kelemen при синдроме Гурлср. Отмечались также изменения в кортиевом органе, но они выглядели как посмертные артефакты.
Zechner и Altmann нашли в среднем ухе отечную слизистую оболочку, содержащую большие пенящиеся клетки с ПАСК-положительной цитоплазмой. Молоточек и наковальня были нормальной формы, но содержали большие костномозговые полости, наполненные кровью. Стремя и система воздушных клеток выглядели нормальными. ПАСК-положительные клетки были обнаружены внутри воздушных клеток сосцевидного отростка, и толстый ПАСК-положительпый плащ окружал мелкие кровеносные сосуды. В области полукружных каналов были видны многочисленные голубые плащи. В области овального и круглого окон обнаружены отосклеротические фокусы. Кортиев орган был нормальным. В нижней части сосудистой полости отмечалась широкая ПАСК-положитсльная зона. Цитоплазма спирального и вестибулярного узлов была заполнена пенящимся ПАСК-положительным веществом.
При синдроме Санфилиппо очень редко сообщают о нарушениях слуха. Дефект слуха был обнаружен у 1 из 10 больных, описанных Spranger с сотр., и у 2 или, возможно, 3 больных из 8, изученных Rampini. Однако агрессивное поведение и нарушение контакта, наблюдающиеся у этих больных, создавали трудности вплоть до полной невозможности проведения аудиометрических исследований. Единичные данные позволяют предположить, что, когда при этом заболевании имеется дефект слуха, он выявляется в 6—7-летнем возрасте и в дальнейшем прогрессирует.
У большей части больных с синдромом Моркио наблюдается смешанная глухота. Выявляется она обычно в течение второго десятилетия жизни и в большинстве случаев не достигает резко выраженной степени (Robins et al, Von Noorden et al.).
Нарушения слуха, по-видимому, проводящего типа отмечаются почти у 25% больных с синдромом Марото — Лами. Выявляются они в 6—8 лет и развиваются в результате часто повторяющихся средних отитов (Liebenam, Stocckel, Maroteaux et al., Sarrouy et al., 1965; Fallis et al., Spranger et al.).
Вестибулярная система. Единственное исследование, имеющее отношение к больному с синдромом Хантера, в котором описана вестибулярная функция, указывает на двустороннее угнетение реакций.
Гипоталамо-гипофизарная карликовость с глухотой. Мукополисахаридозы: синдром Гурлер
О 2 сестрах с гипоталамо-гипофизарной карликовостью и нейросенсорной глухотой сообщили Winkelmann с сотр.
Клинические данные. Данные осмотра. Отмечалась пропорциональная карликовость. При рождении вес и рост были нормальными.
Отставание в росте впервые было замечено при поступлении в школу. У взрослых сестер рост был равен 139 и 146 см.
Эндокринная система. Ни одна из девочек не достигла половой зрелости, ни у той, пи у другой не появились волосы на лобке и не развились молочные железы. У обеих сестер отмечались первичная аменорея и инфантилизм наружных и внутренних гениталий.
Орган слуха. В возрасте около 6—8 лет была замечена быстро прогрессирующая потеря слуха. К 12 годам у обеих сестер отмечалась тотальная глухота.
Вестибулярная система. Результаты исследований не опубликованы.
Лабораторные данные. Рентгенологическое исследование выявило у взрослых сестер общую задержку окостенения (открытые черепные швы и отсутствие синостозирования эпифизов).
Радиоиммунологическое исследование уровня гормона роста в плазме крови показало резкое его снижение (3,0 нг/мл против 30 нг/мл в норме). При стимуляции инсулином уровень гормона роста повышался, но не выше чем до 5,0 нг/мл. Содержание фолликулин-стимулирующего (FSH) и лютеинизируюшего (LH) гормонов соответствовало препубертатному уровню.
Усвоение радиоактивного йода, а также выделение кортизола и кортикостерона были нормальными. Уровень 17-гидрокси- и 11-гидрокси-кортикостероидов в моче был нормальным, даже после стимуляции АКТГ.
Мукополисахаридозы: синдромы Гурлер и Шейе
Мукополисахаридозы — наследственные болезни мукополисахаридного обмена. Дефект активности различных генетически контролируемых путей лизосомалыюй деградации ведет к внутриклеточному накоплению недеградированных кислых мукополисахаридов и к относительно схожим клиническим и скелетным изменениям. Фенотип наиболее резко выражен при синдромах Гурлер и Марото— Лами и менее резко при других мукополисахаридозах (McKusick, Spranger).
В связи с малым объемом этого текста мы сможем только кратко в общих чертах представить клинические и лабораторные данные о тех мукополисахаридозах, которые сопровождаются глухотой.
Синдром Гурлер (МПС-I-Г) является классическим прототипом мукополисахаридозов. Его кардинальными симптомами являются: задержка роста со второго года жизни, выраженная умственная отсталость, прогрессирующее огрубение черт лица, начинающееся примерно в конце первого года жизни, помутнение роговицы, хронические выделения из носа и повторные инфекции верхних дыхательных путей, грыжи, прогрессирующая тугоподвижность суставов, приводящая к деформациям, например, «когтеобразная кисть», гепатоспленомегалия, выраженная соматическая и умственная отсталость, а также биохимические доказательства внутриклеточного накопления и выделения с мочой чрезмерных количеств кислых мукополисахаридов. Смерть обычно наступает до 10-летнего возраста от пневмонии и/или сердечной недостаточности.
При синдроме Шейе (МПС-1-Ш), аллельной форме синдрома Гурлер, черты лица несколько грубоваты, наблюдаются нижнечелюстной прогнатизм и опущенные углы рта. Нос широкий. Начинающееся в молодости прогрессирующее помутнение роговицы приводит обычно к снижению остроты зрения в четвертом десятилетии жизни. Больные слегка отстают по росту от сверстников. Интеллект нормальный. Кисти и стопы широкие, пальцы па руках и ногах фиксированы в «когтеподобном» положении.
Подвижность всех суставов ограничена. Часто наблюдается синдром «туннеля запястья». У большинства больных отмечается регургитация аорты.
Мукополисахаридоз VI типа у детей. Клинические рекомендации.
Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного энзима) пациентам с врожденным дефектом метаболизма.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото Лами) Наследственная лизосомальная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению ступенчатой деградации глюкозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата 3.
Синдром Марото-Лами является клинически неоднородным заболеванием с точки зрения распространенности и скорости прогрессирования поражения различных органов и систем . Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу.
1.2 Этиология и патогенез
Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению ступенчатой деградации гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы В обнаруживается во всех тканях, в том числе в культуре фибробластов. Ген ARSB, кодирующий арилсульфатазу В, локализуется в хромосомной области 5q14.
Синдром Марото — Лами наследуется по аутосомно-рецессивному типу [3].
1.3 Эпидемиология
МПС VI типа встречается с популяционной частотой 1:300 000.
1.4 Кодирование по МКБ-10
E 76.2 - Мукополисахаридоз VI типа
1.5 Примеры диагнозов
Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами). Органическое поражение головного мозга, внутренняя гидроцефалия в стадии компенсации, состояние после наложения вентрикулоперитонеального шунта от 2007г. Слепота вследствие тотального помутнения роговицы обоих глаз и частичной атрофии зрительных нервов. Расходящееся косоглазие. Диспраксия походки и мелкой моторики рук. Сужение позвоночного канала в шейном отделе, компрессия спинного мозга в шейном отделе. Вторичная кардиомиопатия. Недостаточность митрального и аортального клапана. НК 2А степени. Синдром обструктивного апноэ сна тяжелой степени. Деформация позвоночника. Деформация грудной клетки. Сгибательные контрактуры локтевых и коленных суставов. Деформация лучезапястных суставов. Плоскостопие комбинированное 2 ст. Аденоиды 2-3 степени. Гипоплазия зубной эмали. Пупочная грыжа.
1.6 Классификация
В соответствии с дефицитом / отсутствием метаболических лизосомальных ферментам и соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики выделяют несколько типов мукополисахаридозов (табл.1).
Таблица 1 - Классификация (номенклатура) МПС.
Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазы
Дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы
Дефицит гепаран-?-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы
Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы
В настоящее время выделяют 3 формы Мукополисахаридоза VI типа (синдрома Марото-Лами): при тяжелой форме дебют заболевания происходит в возрасте 1-3 года, при среднетяжелой проявления начинают беспокоить с 6 лет, при легкой – после 20 лет.
1.7 Клиническая картина
Синдром Марото-Лами является клинически неоднородным заболеванием с точки зрения распространенности и скорости прогрессирования поражения различных органов и систем (Приложение Г1). Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности 1.
Основными признаками болезни являются грубые черты лица при сохраненном интеллекте, контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы.
Внешний вид пациента характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный – 150 см), диспропорциональным телосложением - карликовостью с укорочением туловища. Отмечается изменение формы лица - большой нос с запавшей переносицей, пухлые губы, маленькие зубы с широкими зубными промежутками, позднее прорезывание зубов, макроглоссия. Возможна глухота, пупочная грыжа, паховая грыжа, уплотнение и утолщение кожи, грубые волосы, умеренный гирсутизм. На поздних стадиях развивается глухота, слепота.
Костная система: наблюдаются множественные дизостозы, умеренная тугоподвижность практически во всех суставах, сгибательные контрактуры межфаланговых суставов и клешневидная деформация кисти. Изменения тазобедренных суставов (дисплазия головки бедренной кости), деформация эпифизов бедренных костей с двух сторон ведет к прогрессирующей инвалидизации. Килевидная грудная клетка с широкими ребрами, дефект развития тел позвонков с передним переломом; Х-образное искривление ног; при рентгенографии - точечные пястные кости.
Органы дыхания: частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформаций грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.
Органы зрения: отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепных давлением. В случае изменения зрительного нерва или повышения внутриглазного давления следует провести исследование полей зрения. Зрительные вызванные потенциалы могут исследоваться для определения функции и сохранности зрительных нервов при затруднении фундоскопического исследования зрительного нерва выраженным помутнением роговицы.
Центральная нервная система: интеллект и поведенческие реакции у больных с данной нозологией обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата. Описаны случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря).
Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений
Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения.
У пациентов с тяжёлой формой заболевания иногда наблюдаются судороги. Они могут иметь как фокальный, так и генерализованный характер. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы.
Карпальный тоннельный синдром – нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.
Костные изменения при МПС VI типа приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга.
У пациентов наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, развиваются постепенно и в конечном итоге приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения мукополисахаридов в верхних и нижних дыхательных путях.
Сердечно - сосудистая система: отмечается прогрессирующая дегенерация клапанов сердца с образованием стеноза (наиболее часто митрального и аортального). Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни. Кардиомиопатия отмечается нечасто.
Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия.
2. Диагностика
Диагноз МПС VI устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа 1.
2.1 Жалобы и анамнез
При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:
Читайте также: