Сахароснижающие сульфаниламидные препараты. Бигуаниды при сахарном диабете
Обновлено: 01.05.2024
Подбор адекватной комплексной терапии инсулиннезависимого сахарного диабета представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью патогенеза данного типа заболевания.
В нашей стране бигуданиды не получили широкого распространения из-за некоторых осложнений при лечении, но в странах Запада занимают 25% рынка.
Частота развитий осложнений и лактацидоза, в частности, неодинакова. Так, метформин является наиболее безопасным препаратом группы бигуанидов.
В статье обсуждаются клинические преимущества применения метформина при лечении сахарного диабета.
BIGUANIDES: INTEREST IS REVIVING
L.V. Roslyakova, A.S. Ametov
Department of Endocrinology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow
To choose an adequate complex treatment regimen for non-insulin-dependent diabetes mellitus presents certain difficulties due to the heterogeneity of the pathogenesis of the disease. In our country, biguanides have not found wide application due to some complications of treatment, but they make up 25% of sales in Western countries. The incidence of complications and lactacidosis in particular varies. Thus, metamorphine is the most safe agent of the biguanide class.
The paper discusses the clinical benefits of metamorphine used in the treatment of diabetes mellitus.
Широкая распространенность инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), тяжесть связанных с ним метаболических и сосудистых осложнений, определяют приоритетное направление исследований, имеющих своей целью изучение патогенетических аспектов и поиск оптимальных методов лечения данного заболевания.
Подбор адекватной комплексной терапии представляет определенные трудности, обусловленные гетерогенностью патогенеза сахарного диабета II типа.
Лечебная тактика определяется целями достижения оптимального метаболического контроля и предотвращения сосудистых осложнений, направленными на устранение факторов риска.
Традиционные гипогликемические средства при ИНСД включают в себя препараты сульфонилмочевины (ПСМ), ингибиторы a-глюкозидазы (акарбоза), инсулинотерапию в случае “вторичной неудачи” и бигуаниды.
К сожалению, в нашей стране применение бигуанидов еще не получило достаточно широкого распространения (в связи с риском лактацидоза в результате усиления анаэробного гликолиза в стенке кишечника), в то время как в странах Европы, США и Канады они занимают более 25% рынка таблетированных сахароснижающих средств. Однако частота развития данного осложнения у разных препаратов неодинакова. Так, метформин – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. По данным Gerald M.Reaven [1], уровень лактата после 3-месячного приёма метформина составил 1,23±0,09 ммоль/л против 0,95±0,08 ммоль/л, наблюдаемого до лечения. Согласно другому исследованию (H.G.Wahl и соавт.), уровень лактата изменился с 1,22±0,04 до 1,68±0,31 ммоль/л после приема метформина в дозе от 850 до 2250 мг в сутки в течение 10 нед. Таким образом, вероятность лактацидоза на фоне приёма метформина крайне мала (0 – 0,084 случая на 1000 пациентов в год). Этот риск повышается у больных с гипоксическими состояниями, тяжелой почечной, печеночной, сердечной недостаточностью и у лиц, злоупотребляющих алкоголем.
В настоящее время механизм сахароснижающего действия бигуанидов продолжают изучать. Актуальными являются исследования, направленные на изучение влияния метформина на инсулинорезистентность - одну из основных характеристик ИНСД. Показано, что метформин существенно не изменяет секрецию инсулина, однако, в присутствии последнего, усиливает периферическую утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями. Повышение чувствительности тканей к инсулину как на периферии, так и на уровне печени (работы Rosas Y. и соавт., Мехико и H.G.Wahl, Германия), обусловлены усилением инсулин опосредованного перехода GluT4 транспортёров глюкозы в плазменные мембраны микросом, стимуляцией синтеза переносчиков типа GluT1 [2]. Кроме того, на уровне рецепторов препарат улучшает связывание инсулина, способствует увеличению числа рецепторов на поверхности клеток. Другими механизмами действия метформина являются снижение гастроинтестинальной абсорбции глюкозы, повышение анаэробного гликолиза, уменьшение продукции глюкозы печенью.
Основными показаниями к применению бигуанидов при сахарном диабете II типа являются: избыточная масса тела, отсутствие эффекта монотерапии ПСМ, комбинированные режимы с ПСМ, акарбозой или инсулином в случае неудовлетворительного метаболического контроля.
В качестве монотерапии метформин используется у больных с избыточной массой тела при небольшой длительности заболевания. Показано, что препарат способствует снижению массы тела и тощаковой инсулинемии без влияния на уровень лептина (Y.Folling и соавт., Норвегия). Метформин предпочтителен у больных с постпрандиальной гиперинсулинемией (A.N.Kamel и соавт.). Метформин также может применяться для профилактики сахарного диабета у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам, ожирением, дислипидемиями (H.Khanina-Drozdov, Израиль). Данные, приведенные G. Reaven [1], указывают на положительную динамику липидного спектра плазмы на фоне терапии метформином: снижение триглицеридов за счет уменьшения содержания в плазме холестерина липопротеидов очень низкой плотности, общего холестерина, повышение липопротеидов высокой плотности. Особенно снижаются показатели постпрандиальной гипертриглицеридемии.
Комбинация метформина с акарбозой улучшает показатели постпрандиальной гликемии, способствует большей потере массы тела у тучных больных, позволяет использовать небольшие дозы метформина, что снижает риск развития лактацидоза.
Сочетание метформина с ПСМ – единственный шанс отсрочить инсулинотерапию у пациентов со вторичной резистентностью к ПСМ. Такой режим терапии вызывает снижение базальной гликемии на 20 – 40 %, что обусловлено различными механизмами действия препаратов. Одновременно происходит снижение атерогенности липидного спектра плазмы, что играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и поздних осложнений диабета.
Метформин хорошо переносится, практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.
Учитывая сказанное, метформин может широко применяться для лечения сахарного диабета и способен занять достойное место в арсенале современных сахароснижающих средств.
Литература:
1. “Diabetologia”.1997;40:1.
2. Жан Жирар “ИНСД и перенос глюкозы в клетках”, Glucoscope, 1995.
3. Gerald M. Reaven “Effect of Metformin on various aspects of Glucose, Insulin and Lipid Metabolism in patients with NYDDM with varying degrees of Hyperglycemia”, Diabetes / Metabolism Reviews, 1995.
Сахароснижающие сульфаниламидные препараты. Бигуаниды при сахарном диабете
Подбор инсулина при сахарном диабете. Побочные эффекты инсулина
Дозы инсулина определяются высотой гипергликемии и глюкозурии. Одна единица инсулина способствует усвоению 4—5 г сахара. Расчет производят на основании суточной глюкозурии. Если больной теряет в сутки 100 г сахара, то назначают 16 или 20 единиц, инсулина во избежание гипогликемии. В случае необходимости дозу инсулина увеличивают, постепенно прибавляя но 6—8—10 единиц препарата. Если необходимо вводить за сутки 100—110 единиц инсулина, то вводят его троекратно. Распределение дозы инсулина в течение суток проводится в зависимости от гликемического и глюкозурического профиля.
При введении инсулина быстрого действия количество сахара в крови снижается через 15—20 минут после введения. Максимум его действия 1—2 часа, длительность действия 6 часов.
Выпускается инсулин во флаконах по 5 мл. В каждом флаконе содержится 200 единиц, в 1 мл — 40 единиц препарата. Быстродействующий инсулин показан при тяжелых некомпенсированных формах сахарного диабета, при кетоацидозе. При диабетической коме необходимо вводить большие дозы быстродействующего инсулина. Если необходимо, инсулин может быть введен внутривенно с 5% раствором глюкозы. Женщинам, страдающим сахарным диабетом в период беременности, лучше всего пользоваться быстродействующим инсулином.
При хирургическом вмешательстве, тяжелых инфекционных и воспалительных заболеваниях целесообразнее применять дробно быстродействующий инсулин.
Препараты пролонгированного действия инсулин-ленте (английский), семи-ленте (голландский) и ультралепте (датский) оказывают хороший гипогликемизирующий эффект. В России имеются аналогичные препараты пролонгированного действия, которые нашли широкое применение в клинике и поликлинической практике.
Наиболее часто применяется препарат протамин-цинк-инсулин. Действие препарата постепенно нарастает к 5—6-му часу после введения. Максимум действия отмечается через 10—12 часов, длительность действия 24 часа. Протамин-цинк-инсулин можно комбинировать с введением быстродействующего инсулина, который будет содействовать снижению уровня сахара в крови в течение первых 4—5 часов. В настоящее время для лечения больных сахарным диабетом пользуются следующими препаратами. Инсулин-цинк-суспензия — аморфный (ИЦС-А).
Максимум действия наступает через 5—7 часов после инъекции, начало действия отмечается через 1 — 1,5 часа, длительность действия 10- 12 часов.
Иисулин-цинк-суспензия — кристаллический (ИЦС-К).
Максимум действия наступает через 12—18 часов после инъекции. Начало действия с 6-го часа, длительность действия свыше 24—30 часов.
Иисулин-цинк-суспензия (ИЦС). Смесь аморфного и кристаллического инсулинов-цинк-суспензий. Соотношение 3:7. Максимум действия наступает через 5—7 часов, а затем через 12—18 часов с постепенным снижением действия к 24 часам.
Возможна комбинированная терапия с инсулином и пероральными препаратами — сульфаниламидными и бигуанидами.
При введении инсулина в редких случаях наблюдаются аллергические реакции. Возможны липодистрофические изменения, когда на месте инъекции инсулина образуются впадины вследствие перераспределения жиpa. При инсулинорезистеитном сахарном диабете компенсация достигается путем введения больших доз инсулина свыше 200 единиц в сутки.
Необходимо отличать тяжелую форму сахарного диабета с большой потребностью в инсулине, но с положительной реакцией не вводимый инсулин, от инсулинорезистентности, когда при введении инсулина количество сахара в крови снижается. При наличии в крови контринсулярных факторов, антагонистов инсулина или антител, связывающих молекулы инсулина, как эндогенный инсулин, так и экзогенный, инактивируются и утрачивают способность содействовать утилизации глюкозы клетками организма.
Для снятия и устранения инсулипорезистентности применяются стероидные препараты — преднизолон, кортизон. Учитывая их гипергликемическое действие, необходим контроль за количеством сахара в крови.
При наличии аллергических факторов, на фоне которых возникает инсулинорезистептность, применяют антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен, супрастин).
У некоторых инсулинорезистентных больных переход на сульфаниламидные препараты устраняет процессы разрушения инсулина и потенцирует действие вводимого инсулина.
В настоящее время при сахарном диабете средней тяжести применяют сахароснижающие сульфаниламидные препараты и бигуаниды. Они особенно эффективны у больных пожилого возраста, склонных к полноте. Возможно применение сульфаниламидных препаратов в сочетании с инъекциями инсулина при тяжелой форме сахарного диабета у молодых с целью уменьшения количества инъекций инсулина. При инсулинорезистентных формах сахарного диабета применение сульфаниламидных препаратов в ряде случаев дает положительный эффект, потенцируя действие инсулина и устраняя действие контринсулярных факторов и ингибиторов инсулина. При детском и подростковом сахарном диабете в случаях абсолютной инсулинной недостаточности сахароснижающие сульфаниламидные препараты неэффективны.
Отрицательное действие сахароснижающих сульфаниламидных препаратов относительно невелико, однако в ряде случаев в крови может наблюдаться снижение лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов.
Некоторые больные отмечают появление тошноты. Возможны аллергические проявления. Применение сахароснижающих сульфаниламидных препаратов противопоказано при беременности и в раннем детском возрасте, при тяжелых поражениях почек и циррозе печени. В подростковом и юношеском возрасте обострение сахарного действия СТГ. В этих случаях сахароснижающие сульфаниламидные препараты могут способствовать снижению гипергликемии и их можно комбинировать с препаратами инсулина.
В настоящее время выпускаются следующие сахароснижающие сульфаниламидные препараты: BZ-55 (падизан, оранил, инвепол, карбутамид, глюцидорал, букарбан); Д-860 (растинон, толбутамид, бутамид, артозин, ориназа, орабет, долипол и др.).
В настоящее время многочисленными исследованиями установлено, что BZ-55 (надизан и его аналоги) обладают более выраженным сахароснижающим действием но сравнению с препаратами группы Д-860. Однако препараты группы Д-860 (растинон и его аналоги) менее токсичны.
Сахароснижающие сульфаниламидные препараты назначают по 0,5 г 1—2—3 раза в день. Можно увеличить дозу до 3 г в день. Но лучше придерживаться умеренных доз во избежание токсического действия препарата.
Препарат р-607 (хлорпропамид, диабенез, орадиан) применяется в таблетках по 250 мг. Средняя суточная доза 250—500 мг. Препарат р-607 является наиболее активным по сравнению с другими сахароснижающим и сульфаниламидными препаратами.
Цикламид (К-386) по своей структурной формуле стоит ближе к толбутамиду (Д-860).
Для перорального лечения сахарного диабета используются бигуаниды, которые по химической структуре могут быть разделены на три группы: фенетилбигуаниды (ДВИ, фенформин, диботин), бутилбигуаниды (силубин, буформип, адебит) и днметилбигуаниды глюкофаж, метформин). ДВВИ выпускается в таблетках по 25 мг, суточная доза 125 мг, высшая суточная доза 150 мг. Глюкофаж дозируется в таблетках по 0,5 г 2— 3 раза в сутки. Высшая суточная доза 3 г.
Препарат бутилбигуанид (силубин) дозируется в таблетках по 50 мг. Суточная доза 150 мг. Высшая суточная доза 300 мг. Аналогом силубина является венгерский препарат адебит. В настоящее время в Англии получен препарат силубина длительного действия — на 24 часа (Silubin retard).
Бигуаниды вызывают гипогликемию, потенцируя действие инсулина. Повышают потребление глюкозы тканями. Повышают содержание молочной и пировино-градной кислоты в крови при введении глюкозы и понижают глюконеогенез. Кроме того, бигуаниды способствуют усилению окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Имеются наблюдения, что бигуаниды у больных сахарным диабетом, склонных к ожирению, понижают чрезмерный выброс инсулина, уменьшают аппетит, содействуют похуданию. В отличие от сахароспижающих сульфаниламидных препаратов бигуаниды эффективны при юношеском и детском сахарном диабете, когда резко снижена продукция эндогенного инсулина.
Токсическое воздействие бигуанидов незначительно, однако наблюдаются тошнота, рвота, боли в эпигастральной области. У некоторых больных при длительном применении бнгуанидов отмечалась слабость, похудание. Комбинированная терапия с инсулином содействует нормализации обменных процессов. Препараты бнгуанидов в комбинации с сахароснижающими сульфаниламидными препаратами дают хороший эффект при инсулипорезистентпостных формах сахарного диабета.
Основное внимание в терапии ретинопатии должно быть направлено на компенсацию сахарного диабета. Рекомендуются анаболические стероидные препараты, витаминотерапия; лидаза улучшает проницаемость, сосудов, по не рекомендуется при наличии кровоизлияний. В этих случаях показан хлористый кальций, рутин, викалин. При наличии диабетической ретинопатии и гипертонии показано снижение артериального давления гипотензивными препаратами.
При диабетической нефропатии сложно компенсировать сахарный диабет, если иметь в виду возможность гипогликемических состояний. Назначение малых доз инсулина, вводимых дробно, основано па уровне сахара крови, так как в анализах мочи сахар отсутствует. В питании необходимо ограничивать соль, жиры, мясо употреблять в отварном виде. Для улучшения синтеза белкоп назначают анаболические стероидные препараты (нерабол, ретаболил и др.). При явлениях уремии применяют промывание желудка, кислород, переливание крови, сердечные средства.
При лечении полиневритов рекомендуется физиотерапия, массаж, лечебная физкультура. Правильное проведение инсулинотерапии, витаминотерапии (комплекс B1, В6, В12, и С) улучшает состояние больных.
Дифференциация и диагностика форм диабета. Диета и питание при сахарном диабете
Дифференциальный диагноз между несахарным и сахарным диабетом, почечной глюкозурией уточняется при исследовании диуреза, анализов мочи, удельного веса и при проведении проб па фильтрационную и реабсорбционную способность почек.
Необходимо указать на возможность сочетания несахарного и сахарного диабета, когда первично происходит поражение гипоталамуса и гипофиза.
Выявление скрытых форм сахарного диабета возможно при проведении теста толерантности к глюкозе.
Исследование гликемической кривой с нагрузкой сахаром позволяет выявить скрытые патологические изменения углеводного обмена. Тест с преднизолоном и кортизоном также помогает выяснить, в какой степени под воздействием глюкокортикоидных препаратов повышается гликемия.
За последние годы приобрели большое значение новые методы определения инсулина в крови с помощью радиоактивных изотопов, а также методы, определяющие инсулинную активность.
Особое внимание уделяется инсулинорезистентным формам сахарного диабета, когда эндогенный и экзогенный инсулин не вызывает снижения уровня сахара крови.
Проба Химсворта с применением инсулина и глюкозы позволяет выявить инсулипочувствительность данного больного.
В настоящее время больным сахарным диабетом рекомендуется физиологическая диета, которая основывается па индивидуальных данных больного и степени компенсации сахарного диабета (С. Г. Генес и Е. Л. Резницкая, Н. Р. Пясецкий, Г. С. Зефирова и др.). При легкой форме сахарного диабета достаточно только диетотерапии. При сахарном диабете средней тяжести и тяжелой его форме необходима инсулинотерапия или терапия сульфаниламидными пероральными препаратами.
При составлении диеты необходимо учитывать степень физиологической нагрузки больного, характер работы по затрате физического труда, степень истощения или ожирения и сопутствующие заболевания, требующие особых коррективов диеты. При наличии кетоаци-доза уменьшают количество жиров. При диабетической пефропатии ограничивают количество соли в пище.
Диету составляют, исходя из физиологических потребностей организма больного в количестве белков, жиров п углеводов и общего количества калорий, идеального веса больного, на основании соотношений роста и веса.
В специальных таблицах имеются данные по содержанию белков, жиров и углеводов в продуктах питания. Имеются расчеты диет на различный калораж и примерные меню, которые используются в условиях стационара и при условиях домашнего питания. Обычно в больничный рацион на 2000 калорий больного сахарным диабетом входит 300 г углеводов, 56 г жиров и 80 г белков. Сахарная ценность состоит из всего количества углеводов и половины белков, т. е. больной в данном случае имеет сахарную ценность в 340 г.
При наличии ожирения у больных диабетом рекомендуется значительное ограничение калоража до 1800— 1600 калорий, что устраняет глюкозурию, снижает уровень сахара крови и содействует похуданию.
При резко повышенном аппетите, если нет противопоказаний, можно применить анорексигенные препараты. Отечественный препарат фепранон при приеме его в дозе 25 мг 1—2 раза в день перед едой хорошо снижает аппетит. Этот препарат аналогичен венгерскому препарату дезопимону и др.
Сульфаниламидные препараты для лечения сахарного диабета
С 50-х годов нашего века в лечении больных сахарным диабетом применяют таблетированные сахаропонижающие препараты сульфанилмочевины (сульфаниламиды) и бигуаниды.
Сульфаниламидные препараты представляют собой производные сульфанилмочевины. Они повышают чувствительность b-клеток к выделению инсулина при увеличении уровня глюкозы крови, активируют поглощение глюкозы в мышцах и в печени; тормозят глюконеогенез и липолиз, ингибируют секрецию глюкагона, повышают чувствительность инсулина к периферическим тканевым рецепторам.
В клинической диабетологии применяют сульфаниламидные препараты I и II генераций. Препараты II генерации обладают более выраженным гипогликемизирующим эффектом и вызывают меньше побочных реакций.
Сульфаниламидные препараты, I генерации
- 1-я группа - Д-860 (коммерческие препараты: бутамид, орабет, растинон, толбутамид). Выпускаются в таблетках по 0,25 и 0,5 г, максимальная терапевтическая доза - 2 г в сутки. Эти препараты - самые слабые по гипогликемизирующему эффекту. Они могут вызвать побочные реакции в виде диспептических расстройств, кожных высыпаний.
- 2-я группа - В-55 (коммерческие препараты: букарбан, карбутамид, оранил). Выпускаются в таблетках по 0,5 г, максимальная терапевтическая доза - 1,5 г в сутки. Следует отметить, что, если при приеме 1,5 г в сутки нет эффекта, дозу препарата повышать нецелесообразно, так как сахаропонижающий эффект при этом возрастает незначительно, а в большей степени проявляются побочные действия, к которым, кроме диспептических расстройств и кожных высыпаний, относится угнетение костно-мозгового кроветворения с развитием агранулоцитарной реакции.
- 3-я группа - Р-607 (коммерческие препараты: хлорпропамид, диабенез). Выпускаются в таблетках по 0,1 и по 0,25 г, максимальная доза - 0,5 г в сутки. Обладают наиболее сильным гипогликемизирующим действием в I генерации. Побочные эффекты те же.
- 4-я группа - К-386 (коммерческие препараты: цикламид, диаборал). Выпускаются в таблетках по 0,25 и 0,5 г, максимальная суточная доза - 2 г.
- 5-я группа - Н-717 (коммерческие препараты: редул, гликодиазин). Выпускаются в таблетках по 0,5 г, терапевтическая доза - 1,5 г в сутки.
Сульфаниламидные препараты II генерации
Сульфаниламидные препараты II генерации дают достаточный гипогликемизирующий эффект при применении их в небольших дозах (от 5 до 15 мг). К сахароснижающим препаратам II генерации относятся:
- 1-я группа - НВ-419 (глибенкламид, баонил, манинил, эуглюкон). Выпускаются в таблетках по 0,005 г, суточная доза - 0,015 г. Максимальное действие наступает через 4 ч после приема, продолжительность - до 12 ч. Эффект лечения следует учитывать через 5 суток после начала терапии.
- 2-я группа - В-4563 (глиборунид). Выпускается в таблетках по 0,025 г, суточная доза - 0,05 г.
- 3-я группа - К-4024 (глипиазинамид). Выпускается в таблетках по 0,005 г, суточная доза - 0,01 г.
Сульфаниламидные препараты III генерации
В последние годы синтезированы сульфаниламидные препараты III генерации, отличающиеся от предыдущих способностью оказывать двоякое фармакологическое действие - метаболическое (гипогликемизирующее) и гемоваскулярное (ангиопротекторное). Из них широкое распространение в мире получили предиан, диамикрон (син.: гликлазид, диабетон). Они выпускаются в таблетках по 0,04 г, суточная доза - 0,16 г.
Перспективны препараты, которые выводятся желудочно-кишечным трактом. Их представитель - глюренорм, выпускаемый в таблетках по 0,03 г. Он может применяться при нарушении функции печени и почек.
Препараты сульфанилмочевины являются основными (после диеты и физических упражнений) в лечении больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с нормальной и избыточной массой тела.
"Сульфаниламидные препараты для лечения сахарного диабета" и другие статьи из раздела Заболевания поджелудочной железы
Читайте также: