Рандомизированные контролируемые исследования в здравоохранении. Квазиэкспериментальные исследования в медицине
Обновлено: 06.05.2024
Моделирование результативности в здравоохранении. Позиции оценки медицинской помощи
Там, где события подвержены влиянию случайности, может быть задействован ряд вероятных значений величин, чтобы предсказать вероятное влияние решений на будущие события.
При проспективном исследовании (будь то РКИ или квазиэкспериментальные проекты) процесс его планирования и реализации, а также сбора и анализа данных требует определенного времени. И потому лица, принимающие решения, часто оказываются перед необходимостью сделать выбор между доступными видами вмешательств до получения выводов такого исследования. При подобных обстоятельствах бывает целесообразно прибегнуть к использованию методов моделирования для оценки возможного воздействия соответствующих вмешательств как на затраты, так и на результаты.
Пример такого подхода — сравнение применения клозапина с традиционной терапией нейролептиками при шизофрении, которое провели Дейвис и Драммонд (Davies & Drummond, 1993). Эти авторы сконструировали модель, применив методы анализа решений, а также использовали ранее опубликованные работы для оценки эффективности, пакетов получаемой помощи, затрат. Внося эти факторы в дерево решений, они смогли оценить затраты, эффективность и показатели прироста количества лет жизни для пациентов, которых лечили клозапином.
В другом исследовании — посвященном сравнению уровня затрат-результативности при лечении дотепином с аналогичными показателями при использовании сертралина в лечении депрессий — были задействованы оценки групп экспертов с применением дельфийского метода (в дополнение к имеющимся клиническим данным) и опять-таки методы анализа решений (Hatziandreu et al., 1994). Хотя результаты, полученные подобными способами, не имеют того же статуса, что экономическая оценка реальной клинической практики, они способны указать, где требуется более детальное изучение и где колебания затрат потенциально могут оказать существенное воздействие на стоимость лечения.
Позиции оценки медицинской помощи
Решения о приобретениях и поставках, принимаемые целым рядом государственных и других агентств (относящихся не только к здравоохранению, но и к системам социального обеспечения, снабжения жильем, образования, правоохранительных органов), оказывают значительное воздействие на благополучие людей с психиатрическими проблемами и на затраты, которые несут другие агентства, семьи и общество в целом. Методические рекомендации Министерства здравоохранения признают эти проблемы; там, в частности, указывается: «в идеале исследование должно разрабатываться и проводиться с общественных позиций, что подразумевает установление воздействия изучаемого фактора на все секторы общества, включая пациентов, Национальную службу здравоохранения и других поставщиков медицинского обслуживания, а также экономику в более широком смысле этого слова».
Например, неадекватное оказание помощи на первичном уровне может привести к экстренной госпитализации пациента, что связано с большими расходами и для его семьи, и для больницы. Нехватка кадров надлежащим образом обученных психологов в школах и дошкольных заведениях повлечет за собой необоснованные направления в детские психиатрические службы или увеличение нагрузки на службы охраны здоровья и благополучия детей. И наоборот — адекватное оказание помощи, обеспеченное одним поставщиком услуг, нередко способствует экономии ресурсов других поставщиков, а также семей.
Аналогичным образом воздействие помощи на любого индивидуума может иметь отраженное влияние на его семью. С одной стороны, смягчение психиатрических симптомов у одного из родителей улучшает благополучие других членов семьи. Но, с другой стороны, хороший результат для одного индивидуума может быть достигнут за счет снижения уровня благополучия других (Opit, 1988). Замена лечения в условиях стационара внебольничным обслуживанием может улучшить качество жизни пациента, но при этом утяжелить бремя семьи (Grad & Sainsbury, 1963).
И наоборот — временное освобождение от забот по уходу может снять стресс у того, кто заботится о психически больном, хотя не исключено, что результаты на уровне пациента при этом ухудшатся.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Рандомизированные контролируемые исследования в здравоохранении. Квазиэкспериментальные исследования в медицине
При экономической оценке с использованием данных уже завершенного рандомизированного контролируемого исследования (или, тем более, метаанализа нескольких ранее проведенных РКИ) возникают специфические трудности. Дело в том, что некоторые необходимые данные — например, сведения об использовании услуг (в особенности не связанных непосредственно с конкретным терапевтическим вмешательством), о потерях рабочего времени и о затратах времени на уход за больным родственником — редко собираются как часть протокола исследования.
И тогда экономист оказывается перед дилеммой: то ли попытаться собрать нужные данные ретроспективно, то ли прибегнуть к целому ряду допущений (а может, потребуется и то и другое)?
При другом варианте экономическое исследование может быть включено в протокол испытания, так что сбор экономических данных ведется параллельно с процессом сбора и оценки информации о медицинских вмешательствах и об их результатах. Проспективный подход зависит от того, проводится ли в данный момент подходящее клиническое исследование, и от готовности исследователей сотрудничать со специалистами, проводящими экономическую оценку.
Подобные благоприятные обстоятельства складываются не так уж часто, и даже в этом случае для получения и анализа результатов нередко требуется долгое время.
Как при проспективном, так и при ретроспективном подходе экономические оценки на основе рандомизированного контролируемого исследования имеют те же сильные и слабые стороны, что и клинические исследования, на которых они базируются. Специфическая проблема, связанная с РКИ, состоит в том, что они исследуют ограниченный набор вариантов форм лечения и реакций на него, который может и не соответствовать характерному для повседневной практики оказания помощи.
Испытания обычно проводятся на базе нетиповых учреждений (таких как учебная больница при университете), где и структура затрат, и режим лечения отличаются от присущих обычным заведениям. Часто РКИ критикуют за то, что они не обеспечивают достаточно длительного периода катамнестического наблюдения, необходимого для установления более отдаленного результата, — причем эта проблема не менее актуальна и при рассмотрении экономического воздействия вмешательств. Необычный профиль использования услуг, продиктованный протоколом испытаний, может повлиять не только на результаты, но и на стоимость помощи, и не исключено, что впоследствии результаты исследования окажутся невоспроизводимыми в обычных условиях реальной практики (Drummond, 1992).
И все же, несмотря на эти проблемы, РКИ предоставляют полезную основу для экономической оценки.
Экономическая оценка и квазиэкспериментальные исследования. Было бы нереально проводить РКИ для каждого вмешательства в области медицинской помощи. Исследователи сталкиваются с определенным затруднительным положением. При отсутствии ситуации, когда не имеется достаточно убедительных данных, которые позволяли бы утверждать, что какое-либо из терапевтических вмешательств эффективнее других, невозможно получить «добро» на проведение РКИ.
Если есть достаточные данные такого рода, то было бы неэтично предоставлять помощь, которая рассматривается как не дотягивающая до оптимальной. Есть и другие факторы, делающие РКИ трудным для реализации. Так, требуется получить от субъектов согласие на основе полной информации (т. е. участникам нужно объяснить характер эксперимента до его начала) — и при этом желательно, чтобы исследование было слепым (т.е. ни субъекты, ни профессионалы системы обслуживания, ни исследователи не должны быть осведомлены о том, кому какое лечение предоставляется).
Если рандомизированное контролируемое исследование неосуществимо, может быть целесообразно использовать квазиэкспериментальное исследование. Здесь существует ряд вариантов. Один из методов состоит в использовании хронологического контроля, когда когорта субъектов, получающих одну форму помощи, сравнивается со следующей когортой, которой предоставляется более инновационное вмешательство. Возможны также «естественные эксперименты», когда в аналогичных районах применяют разные вмешательства для сходных групп субъектов.
Примером этого типа исследования является ретроспективный проект, реализованный при оценке помощи, предоставляемой в районной больнице общего профиля, по сравнению с психиатрической больницей (Goldberg & Jones, 1980; Jones et al., 1980): были подобраны два сходных по демографическим характеристикам района обслуживания; в одном из них субъектов, впервые госпитализируемых по поводу шизофрении, помещали в районную больницу общего профиля, в другом — в психиатрическую больницу.
Однако проблема, связанная с подобными исследовательскими проектами, заключается в том, что другие факторы, влияющие на прогноз и исход заболевания, могут спутать результаты. В некоторых случаях политические решения по предоставлению помощи могут предшествовать оценке, и выбор доступных для исследователя проектов ограничивается. Характерный пример — ситуация с деинституциализацией: именно с такого рода ограничениями столкнулись исследователи в Северной Ирландии (Donnelly et al., 1994), в английской демонстрационной программе (Knapp et al., 1992) и в Северном Лондоне при изучении вопросов выписки из стационара бывших «долгосрочных пациентов».
Сравнение между больничной и внебольничнои помощью затруднено ввиду отсутствия контрольной группы. Но его можно провести до и после выписки путем тщательного подбора соответствующих пар из числа пациентов, пока (на первоначальных этапах) не переезжающих из больницы. Кроме этого, для контроля за множеством факторов, влияющих на благополучие, был применен многомерный анализ. В итоге исследователи получили полезные свидетельства воздействия, которое оказывают на пользователей разные условия жизни в сообществе и различные учреждения внебольничнои помощи.
Этика рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Проблемы
Рандомизированные клинические испытания (РКИ) остаются основным методом и «золотым стандартом» проверки безопасности и эффективности новых лекарственных и биологических препаратов, например, вакцин, хирургических и системных вмешательств. Рандомизированные клинические испытания (РКИ) имеют ряд характерных особенностей. Они являются контролируемыми, рандомизированными и обычно «ослепленными»; помимо этого, значимость результатов определяют с помощью статистических методов по заранее установленному алгоритму. В ходе рандомизированных испытаний обычно происходит сравнение двух и более методов лечения (например, препарата А с препаратом В) с целью выявления их сходных свойств или преимуществ одного над другим в лечении, диагностике или профилактике того или иного заболевания. Хотя лишь немногие из существующих кодексов исследовательской этики, рекомендаций или регуляторных документов содержат указания на специфические проблемы из области морали, возникающие при проведении рандомизированных клинических испытаний, организация таких испытаний создает целый спектр уникальных этических проблем.
«При работе над рандомизированными клиническими испытаниями среднестатистический представитель этического комитета бывает сбит с толку их сложностью и множеством возникающих проблем».
Этическое обоснование для проведения рандомизированного испытания обычно описывают как «нулевую гипотезу», или равновесие, или клиническое равновесие. В рандомизированном клиническом испытании свойства вмешательств А и В считают клинически уравновешенными, если не существует убедительных доказательств о превосходстве одного из них (например, свидетельств о том, что препарат А более эффективен или менее токсичен, чем В). Задачей рандомизированных клинических испытаний является нарушение этого равновесия путем получения обоснованных доказательств относительной ценности каждого из этих методов.
В основе идеи о «равновесии» лежит представление о том, что даже в ходе клинического исследования пациентам должно быть назначено более эффективное лечение, а не то, которое признано менее эффективным, и пациентам нельзя отказывать в доступном более эффективном лечении. В рандомизированных клинических испытаниях назначение каждой группе пациентов разного вида терапии является приемлемым с точки зрения этики, поскольку пациенты не знают о том, какое из них более или менее эффективно; по этой же причине все участники исследования имеют равные шансы получить именно эффективный метод лечения. Говоря о «равновесии», необходимо упомянуть ряд спорных моментов.
Некоторые утверждают, что «равновесие» возникает вследствие недопустимого слияния исследовательской работы с лечением пациентов, а потому такой подход следует запретить.
В рандомизированных клинических испытаниях существуют и другие спорные моменты. Например, не существует общепринятого представления О том, что такое «убедительные доказательства». Общепринятое определение статистической значимости результата при значении р = 0,05, означающего, что различия между вмешательствами в рандомизированных клинических испытаниях случайны менее чем в 5% случаев, создает возможность для исключения клинически значимых, но статистически недостоверных методов. Существуют разногласия и о степени влияния предварительных результатов, данных предыдущих исследований, неконтролируемых и пилотных исследований, а также исторических данных на баланс доказательств. В некоторых случаях существование данных такого типа делает «равновесие» невозможным. Однако применение данных небольших неконтролируемых исследований может привести к возникновению ошибочного впечатления о безопасности и эффективности методов лечения, которые на самом деле могут оказаться вредными.
Недостаточное количество убедительных доказательств о преимуществах того или иного метода лечения в долговременной перспективе в определенной группе пациентов не обязательно помешает принять решение о том, что будет лучшим для конкретного пациента в данный момент времени. Уникальные симптомы, побочные эффекты, преимущества, предпочтения и другие факторы могут привести к тому, что один из методов лечения будет более предпочтителен для данного пациента, чем другие; в таком случае пациент вряд ли является подходящим кандидатом для участия в рандомизированных клинических испытаниях. Врачи, ответственные за лечение пациента, всегда должны принимать во внимание эти факторы. Если врач в то же время является и исследователем в испытаниях, в которых участвует его пациент, может возникнуть ролевой конфликт. В такой ситуации для соблюдения прав пациента может потребоваться помощь других участников исследовательской группы, информирование пациента или в некоторых случаях разделение обязанностей исследователя и врача.
Другим важным научным и этическим вопросом является выбор переменных, которые будут результатами исследования, и оценка преимуществ того или иного метода. Использование различных параметров для оценки эффективности лечения, например, выживаемости, уменьшения размеров опухоли, регресса клинических проявлений, искусственных конечных точек качества жизни, может привести к различным выводам. Выбор конечных точек никогда не является чисто научным вопросом.
В рандомизированных клинических испытаниях пациентам назначают лечение в результате рандомизации. Это означает, что каждому участнику рандомизированных клинических испытаний лечение назначают случайным образом с помощью компьютерных программ или с использованием таблиц случайных чисел, а не исходя из индивидуальных потребностей и особенностей. Целью рандомизации является контроль вмешивающихся факторов путем создания двух или более групп лечения, сходных по релевантности и другим параметрам, которые нельзя контролировать иначе. Помимо рандомизации в исследованиях нередко применяют одинарное (пациент не знает, какое ему назначено лечение) или двойное ослепление (ни пациент, ни исследователь не знают, какое лечение было назначено).
Рандомизацию и ослепление применяют для уменьшения ошибок и получения более достоверных результатов. Хотя рандомизация и ослепление способствуют достижению целей исследования, они не всегда действуют в интересах пациента. Было показано, что в некоторых слепых плацебо-контролируемых исследованиях как исследователь, так и испытуемый могут догадаться (чаще, чем этого можно ожидать при случайном распределении), получает пациент лекарственный препарат или плацебо.37 Таким образом, необходимость и эффективность ослепления и рандомизации следует оценить еще на стадии планирования исследования и изучения протокола. Если рандомизация и ослепление признаны полезными и подходящими для применения в исследовании, возникают два основных этических вопроса: (1) предпочтение того или иного метода лечения и информация о том, какое лечение будет назначено, могут быть важными для принятия самостоятельного решения; (2) информация о проводимом лечении может потребоваться при оказании медицинской помощи при побочных эффектах и в других экстренных ситуациях.
Что касается первого пункта, когда пациент дает согласие на участие в рандомизированном исследовании, ему сообщают о целях исследования и просят согласиться с назначением случайного лечения и с тем, что он временно не будет знать, какое именно лечение получает. Чтобы найти баланс между научной объективностью и уважением к потребности человека в информации, необходимой для принятия решения, исследователи должны предоставить участникам испытаний достаточный объем данных о целях и методах рандомизации и ослепления, а также оценить, насколько участники исследования понимают их суть. Участникам исследования предлагают согласиться, что они не будут получать информации о проводимом лечении до его завершения или другого заранее установленного момента, после которого их полностью информируют.
Информация о принимаемых пациентом препаратах может потребоваться при оказании помощи при побочных эффектах и других осложнениях, вызванных лекарственными средствами, что является проявлением заботы о безопасности и здоровье участников исследования. Чтобы сохранить равновесие между требованиями научной объективности и безопасностью пациентов, исследователи должны заранее предусмотреть условия, допускающие прекращение «ослепления» для лечения нежелательных эффектов. В частности, в протоколе должно быть указано местонахождение кодов, обстоятельства, допускающие их раскрытие (если такие предусмотрены), лицо, имеющее полномочия это сделать, способ передачи информации (т. е. будут ли поставлены в известность исследователь, пациент, этический комитет и лечащий врач) и то, как раскрытие данных повлияет на анализ результатов. Участники исследования должны знать, к кому обратиться в экстренной ситуации. Этический комитет должен убедиться, что разработанный план действий отвечает требованиям безопасности пациентов.
В настоящее время большое внимание стали уделять вопросу о доступности для участников исследования изучаемых эффективных методов лечения после завершения испытаний. Существует мнение о том, что добровольцы, участвовавшие в рандомизированных клинических испытаниях, заслуживают гарантированного доступа к лечению, эффективность которого была доказана в исследовании. Т. е. участники исследования, которые попали в группу лечения, оказавшегося более эффективным, продолжат его получать, а те, кто попал в группу, где было назначено менее эффективное лечение, получат доступ к тому, что было признано лучшим. Существует ряд возражений по поводу обязанностей исследователей и спонсоров по обеспечению такого доступа. Требуется решение вопроса о практической реализации такого доступа и необходимых для этого ресурсах.
Дать согласие на рандомизацию для пациента может быть сложнее, если в одной из групп будет применяться плацебо. Многие пациенты тяжело воспринимают возможность назначения плацебо, поскольку это может лишить их возможности получать необходимое лечение. С другой стороны, при «клинической равноценности» препаратов и отсутствии доказательств преимуществ экспериментального лечения пациенты, получающие плацебо, просто оказываются избавленными от токсического воздействия бесполезного препарата. С точки зрения науки, сравнение экспериментального препарата или метода лечения с плацебо является наиболее результативным и надежным методом оценки его эффективности.
В качестве альтернативы в рандомизированных исследованиях может производиться сравнение нового метода лечения с уже существующим, что позволяет исследователям выявить преимущество одного над другим или их равноценность (т. е. отсутствие различий между экспериментальным препаратом и стандартной терапией, применяемой в группе контроля). Проведение пла-цебо-контролируемых исследований обосновано в том случае, когда никакое другое лечение не разработано, когда новые данные позволяют усомниться в эффективности стандартного лечения или при исследовании на пациентах, невосприимчивых к стандартной терапии или отказавшихся от нее.40 В исследованиях, соответствующих этим критериям, применение плацебо не наносит вреда его участникам и не является нарушением их прав. Под вопросом остается правомерность применения плацебо при наличии доступных альтернативных методов лечения. Некоторые авторы считают применение плацебо в таких случаях недопустимым в силу самого факта и противоречащим принципам Хельсинкской декларации.
Другие специалисты считают, что выбор наиболее подходящего метода контроля зависит от задач исследования, последствий назначения препаратов в каждой группе, достоверности доказательств эффективности существующей терапии, ожидаемой вариабельности исходов и роли, которую может сыграть эффект плацебо. Некоторые авторы занимают промежуточную позицию и предлагают считать научные задачи исследования и возможные риски основными факторами, определяющими приемлемость плацебо. Однако все согласны с тем, что в ситуации, когда отсутствие лечения или назначение плацебо может привести к смерти пациента, его инвалидизации или к развитию тяжелых заболеваний, применение плацебо в качестве контроля недопустимо.
Рандомизированное контролируемое исследование в медицине
Рандомизированные контролируемые исследования являются золотым стандартом получения научных данных о новых медицинских вмешательствах. Это означает, что выпуская новый лекарственный препарат на рынок, фармацевтическая компания обязана проверить как эффективность, так и безопасность своего препарата, проведя рандомизированное контролируемое исследование (РКИ).
Что же означают эти три слова в данном методе клинического анализа: рандомизированное контролируемое исследование?
Рандомизированное означает, что решение о том, в какую группу попадет пациент, в испытательную (ту, в которой будут испытывать новые препарат), традиционную (ту, в которой будет использоваться общепринятое лечение данного заболевания) или в контрольную (ту, в которой будут использовать плацебо, то есть пустышку) принимается совершенно случайным образом.
Контролируемое – означает, что в исследовании обязательно будет осуществляться контроль, путем сравнения с традиционным методом лечения, или с группой плацебо.
Исследование – напоминает, что препарат проходит испытание, в ходе которого он обязан показать как свою эффективность в лечении этой патологии, так и свою безопасность, в противном случае ему никогда не попасть в аптеки.
Почему в клинических исследованиях требуется рандомизация?
Случайный отбор кандидатов – крайне важен, поскольку в противном случае, если мы предоставим пациенту или врачу выбирать, в какую группу поместить участника исследования, это может сильно исказить полученные результаты.
Благодаря рандомизации мы избавляемся от всякой предвзятости, и делаем группы максимально однородными: по полу, возрасту, анамнезу, длительности заболевания, осложнениям, сопутствующим заболеваниям и тд, чтобы сократить количество искажений результатов исследования от посторонних факторов - до минимума. Скажем, если врач очень хочет получить положительные результаты от изобретенного им препарата, он может сознательно, или неосознанно, помещать более тяжелых пациентов в группу плацебо, а менее тяжелых пациентов – в группу, получающую экспериментальный препарат. Тогда он гарантированно получит в экспериментальной группе лучшие показатели лечения, но таким показателям совсем нельзя будет доверять.
А теперь представьте себе, что врач не просто хотел бы получить хорошие результаты, но и подкуплен фармацевтической компанией, напрямую заинтересованной в самых положительных результатах исследования их нового препарата. В таком случае ставки очень высоки, и финансовые потоки – тоже. Именно поэтому мы исключаем не только любую предвзятость, но и любое случайное искажение – проводя тщательную рандомизацию пациентов.
Зачем клинические испытания «контролируются»?
Это важно для того, чтобы четко понимать, какие преимущества (или риски) напрямую связаны с действием препарата, а какие являются следствием болезни, других препаратов, применяемых одновременно с исследуемым, или посторонних факторов.
«После того – не значит вследствие того», - говорили еще древние римляне. Если не проводить сравнение с группами контроля, то можно получить выраженный положительный, или выраженный негативный эффект, не имеющий ничего общего с исследуемым препаратом, и ошибочно утвердиться в мысли, что между приемом препарата и этим эффектом есть прямая причинно-следственная связь.
Еще одним обязательным свойством исследования, увеличивающим степень контроля, является наличие достаточно большого количества участников исследования. Это необходимо чтобы случайные различия и необычные случаи не оказывали большого влияния на полученные результаты.
Контрольная группа обычно получает плацебо: это препарат-пустышка, который выглядит, пахнет, имеет вкус - идентично настоящему препарату, однако не содержит действующего вещества.
Сравнение со стандартным лечением
Помимо группы плацебо, сравнение нередко происходит с группой, получающей стандартное и общепринятое при изучаемой патологии, лечение. Целью такого сравнения является определить, каковы преимущества и каковы риски экспериментальной терапии по сравнению со стандартной. Тот факт, что новый препарат оказывает терапевтический эффект при данном заболевании – недостаточен для его одобрения и широкого использования. Он должен доказать, что более эффективен, или более безопасен, нежели стандартная общепринятая терапия, хотя бы в некоторых случаях, при определенных известных условиях. А кроме всего этого, немаловажным является стоимость новой терапии, в сравнении со стоимостью стандартного лечения. Если препарат менее эффективен, но значительно более дешев – это может стать аргументом в его пользу.
Непрактичность и неэтичность плацебо в некоторых РКИ
Строгий научный дизайн исследования - не всегда является практичным. Бывает весьма сложно имитировать лечение в группе плацебо, чтобы пациент не мог определить, в какой он группе. Кроме того, существуют ситуации, когда терапия плацебо является неэтичной. Поэтому проведение РКИ может стать невозможным в следующих случаях:
- Многие агрессивные или инвазивные процедуры (с применением специального медицинского аппарата, или с применением хирургической операции) невозможно, или неэтично имитировать. Нельзя разрезать человеку ткани только чтобы он не догадался где находится, в лечебной, или в контрольной группах.
- Заболевание может быть слишком редким, и у ученых нет возможности набрать такое количество пациентов, которое обеспечит достоверность поученных научных данных.
- Подбор пациентов к конкретному исследованию может быть слишком трудным.
Нередко плацебо-контроль просто невозможен, поскольку промедление с лечением может нанести непоправимый ущерб организму пациента, или даже привести к его гибели. В таком случае совершенно недопустимо отказывать пациенту в стандартном лечении, какая бы высокая научная цель не стояла за таким экспериментом.
Если подобные препятствия не позволяют провести РКИ, то для такого исследования выбирается иной, более подходящий дизайн. Решение о допустимости проведения РКИ принимается специальным этическим комитетом. Клиническое испытание не может быть начато без одобрения этого комитета
Использованные материалы
Рандомизация в клинических испытаниях
Рандомизация является ключевым понятием анализа медицинских данных.
Термин «рандомизация» относится не к выборке, а к способу ее генерирования.
Говоря, что группа данного размера является простой случайной выборкой из большей группы, мы подразумеваем, что все возможные выборки этого размера извлекаются с равными вероятностями.
Говоря, что обработка назначается объектам случайно, мы подразумеваем, что вероятность назначения каждого вида обработки одинакова для всех объектов.
На необходимость рандомизации впервые указал Р.Фишер [Fisher, 1935].
Рандомизация преследует три цели:
гарантирует, что наши предпочтения не повлияют на формирование групп с различными видами обработки
предотвращает опасность, связанную с выбором на основе личных суждений
наконец, при случайном (рандомизированном) распределении обработок самый строгий критик не сможет сказать, что группы пациентов рассматривались по-разному вследствие наших предпочтений
Предположим, необходимо провести клинические испытания лекарственного препарата, чтобы установить его эффективность.
Для этого, например, 50 больным назначают лекарство, а другим 50 больным назначают нейтральный препарат («пустышку»),
Предположим еще, что больные поступают на испытания сериями, в течение некоторого времени, а не одновременно.
Рассмотрим два метода рандомизации.
В первом методе требуется выбрать 50 различных чисел между 1 и 100, активное лекарство должно быть назначено тем из 100 больных, чьи номера попали в этот набор. Остальные 50 пациентов будут получать нейтральный препарат.
Этот метод имеет два недостатка. Во-первых, если придется преждевременно завершить исследование, то общее число пациентов, принимавших активный препарат, с большой вероятностью не будет равно числу пациентов, принимавших нейтральный препарат.
Между тем статистические методы сравнения теряют чувствительность, если размеры выборок различаются.
Во-вторых, если клиническое состояние пациентов, включающихся в испытание в один момент времени, отличается от состояния пациентов, включающихся в другой момент, или меняются правила приема препаратов, то, несмотря на рандомизацию, две группы, возможно, будут отличаться по типу пациентов или по правилам приема лекарств (см. [Cutler et al., 1966, p. 865]).
Второй возможный метод рандомизации лишен недостатков, присущих первому.
С помощью этого метода проводится независимая последовательная рандомизация пациентов, поступающих в течение коротких промежутков времени, по группам лечений.
Предположим, что ежемесячно в испытаниях начинают участвовать десять больных.
Разумно случайно назначать пяти пациентам лечение одного вида, а остальным пяти пациентам— другого, повторяя случайное назначение каждый месяц, по мере поступления новых партий больных.
Реализацию этой процедуры можно осуществить, например, с помощью таблицы случайных чисел, сгенерированной в STATISTICA.
Будем вести просмотр по десяти цифрам от 0 до 9, поскольку выбор ведется из 10 больных. Нулем обозначим десятого больного.
Если мы начнем с пятого столбца, то первыми пятью различными цифрами окажутся 2, 5, 4, 8, 6. Значит, из десяти больных второму, пятому, четвертому, восьмому и шестому будет назначен активный, а остальным — нейтральный препарат.
Продолжая просматривать таблицу, увидим, что из следующих десяти больных первый, третий, пятый, восьмой и десятый будут принимать активный, а остальные — нейтральный препарат. Использовав первые цифры в столбце, можно продолжать просмотр по вторым цифрам этого столбца.
Для каждой следующей группы больных следует получать новый набор случайных чисел, чтобы избежать смещений, которые могут появиться вследствие скрытой периодичности типа больных или ввиду того, что сотрудникам клиники вскоре будет ясен вид лекарства (он должен быть неизвестен сотрудникам, контактирующим с пациентами).
Частный случай этого метода — испытания на парах пациентов, когда один из двух пациентов получает активный, а другой - нейтральный препарат.
В этом случае рандомизацию проводить очень просто.
Сначала каким-либо образом, например, по алфавитному порядку фамилий, выделяют одного из двух больных как первого.
Этот выбор надо сделать до проведения рандомизации. Затем, начиная с любого удобного места, просматривают однозначные числа в таблице случайных чисел.
Если цифра нечетная — 1, 3, 5, 7 или 9, то первый больной принимает активный, а второй — нейтральный препарат. Если цифра четная — 0, 2, 4, б или 8, активное лекарство назначают второму больному.
Читайте также: