Применение интерферона. Побочные эффекты интерферонов
Обновлено: 26.04.2024
Применение интерферона. Побочные эффекты интерферонов
Продолжительные антивирусные и другие биологические эффекты IFN опосредованы внутриклеточными процессами; их трудно ассоциировать с концентрацией IFN в сыворотке или другими обычными фармакокинетическими характеристиками этих молекул. После подкожного, внутримышечного (в/м) или внутривенного введения биодоступность IFN-a превышает 80%. Биодоступность IFN-(3, введенного п/к, составляет лишь около 10% этого показателя для rIFN-a вследствие медленной диффузии через лимфоидную систему и/или местного катаболизма лизосомными протеиназами мышечной ткани или связывания в тканях.
Системный клиренс почти полностью осуществляется путем элиминации через почки. Т1/2 IFN-a и IFN-P составляет 2-4 час. пег-IFN абсорбируется медленнее (максимальный Ту2 увеличен более чем в 7 раз), системный клиренс снижен, а Ту2 в сыворотке увеличен примерно в 10 раз.
rIFN-a эффективен при лечении хронических инфекций, вызванных HBV, HCV, HHV-8, а при инъекции в пораженную ткань — при остроконечных кондиломах (HPV-инфекция кожи). rIFN-(3 эффективен в терапии остроконечных кондилом как при системных, так и местных инъекциях, а также при лечении рассеянного склероза, хотя биологические основы последнего эффекта остаются невыясненными.
Многие вирусы изначально резистентны к IFN. Попытки преодолеть эту резистентность увеличением дозы IFN имеют ограниченный успех. Однако добавление рибавирина повышает ответ на IFN при хронической HBV-инфекции.
пег-IFN в дозе 180 мкг, вводимый п/к 1 раз в неделю, более эффективен, чем IFN-a-2a в дозе 6 х 106 ЕД 3 раза в неделю, при лечении хронической HCV-инфекции.
Побочные эффекты интерферонов
Побочное действие IFN зависит от вида и обусловлено их иммуномодулирующими и антипролиферативными эффектами, которые, как правило, являются слабыми и обратимыми, но могут быть и тяжелыми, дозолимитирующими и сохраняться многие месяцы после прекращения лечения. Экзогенные IFN обладают антигенными свойствами и стимулируют образование циркулирующих антител, ослабляющих клинический ответ на экзогенные IFN (однако ответ на эндогенные IFN может не снижаться).
У большинства пациентов, получающих IFN, развивается сходный с гриппом синдром, для которого характерны лихорадка (40-98%), утомление или недомогание (50-95%), миалгия (30-75%), озноб (40-65%), головная боль (20-70%) и артралгия (5-25%). Возможно, что эти симптомы опосредованы высвобождением и действием IL-1, эндогенного пирогена и других цитокинов. Устранить эти симптомы можно жаропонижающими анальгетиками; тяжесть симптомов уменьшается через несколько недель лечения. Однако утомление может быть глубоким, дозолимитирующим и даже после прекращения IFN-терапии сохраняться долгие месяцы.
Другие основные дозолимитирующие побочные эффекты IFN: миелосупрессия, вызывающая нейтропению и тромбоцитопению примерно у 70% пациентов, и нейротоксичность, проявляющаяся головной болью, раздражительностью, беспокойством, головокружением и нейропсихическими расстройствами. Имеются данные о возникновении депрессии (до 30% случаев), которая может быть значительной. Могут возникнуть расстройства сознания и психоз. До 50% пациентов страдают тошнотой, рвотой и диареей.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Интерферон бета-1a (Interferonum beta-1a)
Фармакологическая группа вещества Интерферон бета-1a
Нозологическая классификация
Характеристика
Рекомбинантный человеческий интерферон бета−1a, вырабатываемый клетками млекопитающих (культура клеток яичника китайского хомячка). Специфическая противовирусная активность — более 200 млн МЕ/мг (1 мл раствора содержит 30 мкг интерферона бета−1а, обладающих 6 млн МЕ антивирусной активности). Существует в гликозилированном виде, содержит 166 аминокислотных остатков и комплексный углеводный фрагмент, связанный с атомом азота. По аминокислотной последовательности идентичен натуральному (естественному) человеческому интерферону бета.
Фармакологическое действие
Фармакология
Связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток организма человека и запускает сложный каскад межклеточных взаимодействий, приводящий к интерферон-обусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров, в т.ч. комплекса гистосовместимости I класса, белка Мх, 2',5'-олигоаденилатсинтетазы, бета2-микроглобулина и неоптерина.
Маркеры биологической активности (неоптерин, бета2-микроглобулин и др.) определяются у здоровых доноров и пациентов после парентерального введения доз 15–75 мкг. Концентрация этих маркеров нарастает в течение 12 ч после введения и сохраняется повышенной на протяжении 4–7 дней. Пик биологической активности в типичных случаях отмечается через 48 ч после введения. Точные соотношения между плазменными уровнями интерферона бета−1а и концентрацией белков-маркеров, синтез которых он индуцирует, пока неизвестны.
Стимулирует активность супрессорных клеток, усиливает продукцию интерлейкина−10 и трансформирующего ростового фактора бета, оказывающих при рассеянном склерозе противовоспалительное и иммуносупрессорное действие. Интерферон бета−1а достоверно уменьшает частоту обострений и скорость прогрессирования необратимых неврологических нарушений при ремиттирующем типе течения рассеянного склероза (замедляется прирост числа и площади очагового поражения мозга по данным МРТ). Лечение может сопровождаться появлением антител к интерферону бета−1а. Они понижают его активность in vitro (нейтрализующие антитела) и биологические эффекты (клиническую эффективность) in vivo. При продолжительности лечения 2 года антитела обнаруживаются у 8% больных. По другим данным, спустя 12 мес лечения антитела появляются в сыворотке у 15% пациентов.
Мутагенного действия не обнаружено. Данные по изучению канцерогенности у животных и человека отсутствуют. При исследовании репродуктивной функции у макак-резус, получавших интерферон бета−1а в дозах, в 100 раз превышающих МРДЧ , у некоторых животных наблюдалось прекращение овуляции и понижение уровня прогестерона в сыворотке (эффекты имели обратимый характер). У обезьян, получавших дозы, в 2 раза превышающие недельные рекомендованные, этих изменений выявлено не было.
Введение беременным обезьянам доз, в 100 раз превышающих МРДЧ , не сопровождалось проявлениями тератогенного действия и негативным влиянием на развитие плода. Однако дозы, в 3–5 раз превышающие недельную рекомендованную, вызывали выкидыш (при 2-кратном превышении недельной дозы выкидыша не было). Информация о влиянии на репродуктивную функцию у человека отсутствует.
Фармакокинетические исследования интерферона бета−1а у больных рассеянным склерозом не проводились.
У здоровых добровольцев фармакокинетические параметры зависели от пути введения: при в/м введении в дозе 60 мкг Сmax составляла 45 МЕ/мл и достигалась через 3–15 ч, T1/2 — 10 ч; при п/к введении Сmax — 30 МЕ/мл, время ее достижения — 3–18 ч, T1/2 — 8,6 ч. Биодоступность при в/м введении составляла 40%, при п/к — в 3 раза ниже. Данные, свидетельствующие о возможном проникновении в грудное молоко, отсутствуют.
Интерферон альфа (Interferonum alpha)
Фармакологическое действие - антипролиферативное, иммуномодулирующее, противовирусное, противоопухолевое.
Препятствует вирусному инфицированию клеток, изменяет свойства клеточной мембраны, предотвращает адгезию и проникновение вируса внутрь клетки. Инициирует синтез ряда специфических ферментов, нарушает синтез вирусной РНК и белков вируса в клетке. Изменяет цитоскелет мембраны клетки, метаболизм, предотвращая пролиферацию опухолевых (особенно) клеток. Оказывает модулирующее влияние на синтез некоторых онкогенов, приводящее к нормализации неопластической трансформации клеток и ингибированию опухолевого роста. Стимулирует процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, модулирует активность киллеров, участвующих в противовирусном иммунитете. При в/м введении скорость абсорбции из места введения неравномерна. Время достижения Cmax в плазме составляет 4–8 ч. В системном кровотоке распространяется 70% введенной дозы. T1/2 — 4–12 ч (зависит от вариабельности абсорбции). Выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации.
Применение вещества Интерферон альфа
Волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, вирусный гепатит B, вирусный активный гепатит С, первичный (эссенциальный) и вторичный тромбоцитоз, переходная форма хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза, множественная миелома, рак почки; связанная со СПИДом саркома Капоши, грибовидный микоз, ретикулосаркома, рассеянный склероз, профилактика и лечение гриппа и острой респираторной вирусной инфекции.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердца (в т.ч. в анамнезе), острый инфаркт миокарда, выраженные нарушения функции печени, почек или системы кроветворения, эпилепсия и/или другие нарушения функций ЦНС; хронический гепатит на фоне декомпенсированного цирроза печени; хронический гепатит у больных, получающих или незадолго до этого получавших терапию иммунодепрессантами (за исключением кратковременного предварительного лечения стероидами).
Ограничения к применению
Беременность, кормление грудью (следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст.
Побочные действия вещества Интерферон альфа
Вялость, лихорадка, озноб, потеря аппетита, мышечные боли, головная боль, боли в суставах, потливость, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, потеря массы тела, диарея, боли в животе, запоры, метеоризм, повышенная перистальтика, изжога, нарушение функции печени, гепатит, головокружение, расстройства зрения, ишемическая ретинопатия, депрессия, сонливость, нарушение сознания, нервозность, нарушение сна, кожные аллергические реакции (сыпь, зуд).
Взаимодействие
Нарушает метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, теофиллина, диазепама, пропранолола.
Способ применения и дозы
В/м, п/к, интраназально. Волосатоклеточный лейкоз: начальная доза — 3 млн МЕ в сутки в течение 16–24 нед, поддерживающее лечение — 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Кожная Т-клеточная лимфома: 1–3 день — 3 млн МЕ в сутки, 4–6 день — 9 млн МЕ в сутки, 7–84 день — 18 млн МЕ в сутки; поддерживающее лечение — максимально переносимая доза (не более 18 млн МЕ) 3 раза в неделю. Саркома Капоши на фоне СПИДа: начальная доза 3 млн МЕ в сутки в первые 3 дня, 4–6 день — 9 млн МЕ в сутки, 7–9 день — 18 млн МЕ в сутки, при переносимости дозу увеличивают до 36 млн МЕ в течение 10–84 дня; поддерживающее лечение — максимально переносимая доза (но не более 36 млн МЕ) 3 раза в неделю. Почечно-клеточный рак: 36 млн МЕ в сутки при монотерапии или 18 млн МЕ 3 раза в неделю в комбинации с винбластином. Дозу повышают постепенно, по схеме, начиная с 3 млн МЕ в течение 84 дней. Меланома — 18 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 8–12 нед. Хронический миелолейкоз и тромбоцитоз при хроническом миелолейкозе: 1–3 день — 3 млн МЕ в сутки, 4–6 день — 6 млн МЕ в сутки, 7–84 день — 9 млн МЕ в сутки, курс — 8–12 нед. Тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях, кроме хронического миелолейкоза: 1–3 день — 3 млн МЕ в сутки, 4–30 день — 6 млн МЕ в сутки. Хронический активный гепатит В — 4,5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Хронический гепатит С: начальная доза — 6 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 мес; поддерживающая доза — 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение еще 3 мес. При первичном и вторичном тромбоцитозе назначают в начале лечения по 2 млн МЕ в день 5 дней в неделю в течение 4–5 нед. Если число тромбоцитов через 2 нед не уменьшится, дозу увеличивают до 3 млн МЕ в день, при отсутствии эффекта к концу третьей недели дозу повышают до 6 млн МЕ в день. При исходной тромбоцитопении (менее 15 G/л) начальная доза — 0,5 млн МЕ. При переходной фазе хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза назначают по 1–3 млн МЕ в день по схеме, при множественной миеломе — по 1 млн МЕ через день в комбинации с цитостатиками и кортикостероидами не менее 2 мес.
Интраназально — для лечения гриппа и ОРВИ.
Меры предосторожности
Следует избегать комбинаций с препаратами, действующими на ЦНС , иммунодепрессантами. На протяжении всего курса необходимо контролировать содержание форменных элементов крови и функцию печени. Для смягчения побочного действия (гриппоподобных симптомов) рекомендуется одновременное назначение парацетамола.
Интерфероны (IFN). Механизм действия интерферона на вирусы
Интерфероны (IFN) составляют семейство цитокинов, вызывающих сложные внутриклеточные антивирусные, антипроли-феративные и иммуномодулирующие эффекты. Лучше всего известен их антивирусный эффект (впервые описан в 1957 г.) как феномен вирусной интерференции, состоящий в ингибиции роста разнообразных вирусов в клетках под влиянием медиаторов, секретируемых другими инфицированными клетками того же вида. Три основных класса IFN (rIFN-oc, rIFN-(3 и rIFN-y) различаются по структуре, биологическим функциям и анти-генности.
IFN — это белки, которые получают с помощью рекомбинантной технологии, а также путем химического синтеза (консенсусный, с). rIFN-ОС представлен двумя подтипами — 2а и 2b, различающихся одной аминокислотой. IFN-a и IFN-J3 обладают в основном антивирусными свойствами, а IFN-y — преимущественно иммуномодулирующими. rIFN-a и rIFN-P предназначены для лечения хронических инфекций, вызываемых HBV, HCV, HPV и HHV-8, а rIFN-(3 эффективен также при лечении рассеянного склероза. Поскольку IFN являются белками, их следует вводить парентерально; для лечения хронической инфекции, вызванной HBV и HCV, необходимы подкожные инъекции (их может делать сам пациент) 3 раза в неделю на протяжении 24-48 нед.
Недавно rIFN-a-2a был модифицирован путем ковалентного присоединения полиэтиленгликолевого компонента с разветвленной цепью молекулярной массой 40 кД. Таким способом был получен медленно высвобождающийся препарат, который пациент может вводить себе 1 раз в неделю и который более эффективен, чем вводимый 3 раза в неделю rIFN-0C-2a, при лечении хронической HCV-инфекции с циррозом и без цирроза. Этот новый агент был назван пегилированным интерфероном (пег-IFN), который был разрешен и рекомендован для лечения хронических HCV-инфекций в сочетании с рибавирином. Такая терапия поддерживала ответ вируса на уровне 50% у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, и 80% — у пациентов, инфицированных HCV других генотипов.
IFN быстро синтезируются и секретируются клетками, инфицированными вирусом, а также стимулированными другими патогенами, цитокинами (например, интерлейкин-1, IL-1) и небольшими молекулами типа двуцепочечной РНК. IFN сами по себе не обладают антивирусным эффектом, однако стимулируют возникновение резистентности к вирусам у неинфицированных клеток. Эта резистентность быстро развивается после связывания IFN с рецепторами клеточной поверхности, которые активируются IFN-a и IFN-бета, но не IFN-y.
Связывание рецепторов IFN активирует Янус-активированные киназы (JAK), которые фосфорилируют латентные, конститутивно экспрессированные цитоплазматические белки, называемые сигнальными передатчиками и активаторами транскрипции (STAT); отсюда быстрота индуцированного IFN-ответа. Фосфорилированные STAT перемещаются в ядро и связываются с генами цитокинов в хромосоме 21 (IFN-a и IFN-бета) или 6 (IFN-y), где индуцируют транскрипцию генов. В результате синтезируется более 20 известных белков. Они повышают клеточную резистентность, ингибируя проникновение, декапсидацию, транскрипцию и/или синтез белка различных вирусов.
Цифры и факты
В 1 литре крови донора содержится всего 1 мкг интерферонов. Примерно такое количество этих молекул нужно для того чтобы изготовить всего одну дозу препарата [6] . А за курс лечения тяжелых вирусных заболеваний, таких как гепатит, человек может получить около 150 доз [7] .
В 1980 году в Японии впервые использовали для производства интерферона специально выращенную культуру лимфобластных клеток. А в 1981 году в США вместо клеток человека использовали культуру дрожжевых грибков. С помощью генной инженерии в геном ввели ген, который кодирует производство молекулы интерферона. Это позволило значительно упростить производство препарата [8] .
По способу производства существует четыре основных разновидности этого препарата: лейкоцитарный, лимфобластоидный, рекомбинантный и пегилированный.
Лечение ОРВИ должно начинаться ВОВРЕМЯ. Амиксин ® — максимум активности уже в первые 24 часа!
Подробнее… Имеются противопоказания. Необходимо получить консультацию специалиста.
Лейкоцитарный интерферон получают из крови доноров. Для того чтобы усилить выработку нужных веществ, клетки предварительно стимулируют чаще всего с помощью непатогенных вирусов — таких частиц, которые не могут вызвать заболевание, но при этом воспринимаются клетками иммунной системы как «сигнальные».
После получения такой препарат очищают и концентрируют. В него могут входить все виды интерферонов и другие биологически активные вещества. Это одновременно и плюс, и минус. Преимущество такого препарата — его высокий потенциал биологического действия. Недостаток — высокая вероятность побочных эффектов при внутримышечном введении.
Лимфобластоидный интерферон получают не от человека-донора, а из культуры лимфобластных клеток, которые также обрабатывают веществами, стимулирующими иммунный ответ. Такие препараты содержат определенное соотношение различных видов интерферона и не так часто вызывают побочные эффекты.
Рекомбинантные препараты получают из культуры клеток бактерий или грибов, в которые специально внедрили участок человеческого гена. Интерферон, полученный таким образом, может немного отличаться по своему строению от «природного» человеческого. Такие препараты сохраняют противовирусную активность, но стимуляции иммунитета с их помощью добиться сложно [9] .
Пегилированные, или ПЭГ-интерфероны — это рекомбинантные белковые молекулы, соединенные с полиэтиленгликолем. Такое соединение увеличило срок действия интерферона в организме.
К примеру
Если стандартный рекомбинантный интерферон при лечении вирусного гепатита C нужно вводить три раза в неделю, то пегилированный достаточно использовать один раз за то же время [10] .
ПЭГ растворим в воде, не вступает в биологические реакции в организме и не вызывает иммунного ответа. При присоединении ПЭГ молекула интерферона значительно увеличивается в размерах. А это, в свою очередь, увеличивает период полувыведения препарата.
Препарат АМИКСИН ® активен на любом этапе ОРВИ: в начале болезни, на ее пике и при затяжном течении.
Как принимать препарат?
Имеются противопоказания. Необходимо получить консультацию специалиста.
Препараты на основе интерферона: показания и противопоказания к их применению
Объединить интерфероны в однородные группы по методу получения, формам выпуска и показаниям не получится. Каждый препарат имеет свои особенности применения, эффективность при определенных заболеваниях. В зависимости от степени очистки и других факторов какие-то препараты с одним и тем же видом иммуноглобулина могут применяться только местно, а какие-то можно использовать в виде инъекций.
Например, такие препараты как «Инферон» и «Альфаферон» относят к группе лейкоцитарных интерферонов. При этом «Инферон» [11] согласно инструкции применяют внутримышечно при неуточненных вирусных заболеваниях и для иммунотерапии. «Альфаферон» [12] тоже вводят в мышцу, но при этом уже используют для лечения гепатита, микоза и даже некоторых онкологических заболеваний. А «Интерферон человеческий лейкоцитарный» [13] используют для местного применения, закапывания в нос и проведения ингаляций.
Поэтому при выборе препарата интерферона стоит ориентироваться не только на общую характеристику группы веществ, но в первую очередь на рекомендации врача и инструкцию по применению конкретного препарата.
Интерферон в виде инъекций применяют при системных заболеваниях, таких как гепатит, опухоли или рассеянный склероз. Препарат в виде капель в нос подходит для лечения риносинуситов и профилактики ОРВИ. Капли в глаза помогут при конъюнктивите. Суппозитории можно использовать при многих заболеваниях, в том числе у детей. А гель подходит для смазывания носа или кожи.
Одной из наиболее однородных групп на сегодняшний момент являются пегилированные интерфероны. Существует два основных класса препаратов с доказанной эффективностью [14] — это пегинтерферон альфа-2а и пегинтерферон альфа-2b. Представитель первого класса — «Пегасис» [15] , второго — «ПегИнтрон» [16] . Оба препарата используют подкожно, один раз в неделю и применяют только для лечения хронического вирусного гепатита В и С.
В лечении ОРВИ большое значение имеет удобная схема приема. Узнайте, курс лечения каким противовирусным препаратом составляет всего 6 таблеток!
Рекомбинантный интерферон — одна из самых многочисленных по торговым наименованиям групп препаратов. [17] Сюда относятся такие лекарства как «Реаферон», «Виферон», «Ингарон», «Интерфераль» и другие. Эти препараты имеют различные формы для местного применения и для инъекций. У каждого препарата в инструкции определен свой перечень показаний, но в целом — это вирусные и бактериальные инфекции.
Интерфероны защищают организм от вирусов, бактерий и опухолевых клеток. Они обладают сложным биологическим действием. Но современная медицина научилась создавать аналогичные вещества и использовать их. Однако подбор подходящего препарата — задача, которую может решить только врач.
Что такое индукторы интерферона
Существуют препараты, которые не просто добавляют в организм «порцию» интерферонов, а стимулируют прирост собственных защитных белков организма. Такие лекарственные средства называют индукторами интерферона. Некоторые лекарства стимулируют выработку определенных интерферонов, другие же усиливают образование всех типов интерферонов. К препаратам последней группы относится «Амиксин». Действующее вещество «Амиксина» — тилорон, основная функция которого в организме — стимулирование производства интерферона [18] . Соединение применяется в клинической практике более 30 лет и является одним из наиболее изученных индукторов интерферона [19] . Оно показано для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, а также лечения герпетических инфекций (в составе комплексной терапии).
Преимущества этого препарата — максимум выработки интерферона уже в первые сутки от начала приема и активация четырех видов интерферонов. Увеличение концентрации интерферонов в отдельных органах может достигаться уже через 4 часа.
Все индукторы интерферона обладают индивидуальными характеристиками, показаниями и противопоказаниями. Поэтому препарат нужно выбирать внимательно, только после прочтения инструкции. С особой осторожностью нужно подходить к выбору лекарства, если его нужно принимать детям. Для детей существуют отдельные формы выпуска.
И, конечно, никогда нельзя заниматься самолечением. Любые препараты нужно принимать только по согласованию с врачом.
P.S. «Амиксин» — индуктор интерферона, который выпускает российская фармацевтическая компания ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм». Препарат разработан в НИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, НИИ Гриппа.
Читайте также: