Преимущественно эозинофильные варианты воспаления бронхов при бронхиальной астме.

Обновлено: 03.05.2024

С появлением на отечественном фармацевтическом рынке препарата Алмонт существенно расширились возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в клинической практике педиатров, аллергологов, пульмонологов и оториноларингологов. Как показали результаты исследований, применение препарата Алмонт у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом способствует улучшению контроля симптомов заболеваний.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: астма, бронхи, анамнез, аллергия, ожирение, монтелукаст

Актуальность

Бронхиальная астма (БА) известна с давних времен, но только в середине 1970-х гг. приобрела статус одной из основных медико-социальных проблем. БА характеризуется высокой распространенностью, нередко становится причиной инвалидизации. Лечение заболевания требует значительных расходов.

Спектр проведенных биомедицинских исследований БА весьма широк – от распространенности симптомов в различных группах населения до влияния замещения одиночных пар оснований в генах у животных моделей аллергической сенсибилизации дыхательных путей. Результаты подобных исследований позволяют совершенствовать научное понимание астмы, искать актуальные подходы к ее диагностике и лечению [1–3].

По мере расширения знаний актуализированы новые признаки астмы. Измерение максимальной скорости выдоха способствовало признанию обратимой обструкции дыхательных путей характерной особенностью астмы. В результате измерения изменений в потоке воздуха при вдыхании химических или физических раздражителей сформулировано определение гиперреактивности бронхов.

Бронхиальная реактивность может быть нормальной в течение большей части года у пациентов с сезонными проявлениями астмы. В то же время гиперреактивность бронхов нередко наблюдается у лиц с аллергическим ринитом (АР), но без БА. Даже связь между эозинофильным бронхиальным воспалением бронхов непостоянна. У одних пациентов с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов и одышки, связанными с реверсивной обструкцией и гиперреактивностью бронхов, отсутствуют какие-либо доказательства эозинофильного воспаления в биоптатах бронхов. У других отмечаются эозинофильное воспаление слизистой оболочки бронхов и хронический кашель, поддающиеся терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), однако отсутствуют обструкция воздушного потока и гиперреактивность бронхов. Наконец, у третьих больных с тяжелой формой БА в слизистой оболочке бронхов преобладают нейтрофилы, а не эозинофилы.

Согласно Глобальной инициативе по борьбе с БА (Global Initiative for Asthma, GINA) 2014 г., бронхиальная астма – гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. БА диагностируется по наличию в анамнезе симптомов со стороны органов дыхания, таких как свистящие хрипы, одышка, чувство заложенности в груди, кашель, которые варьируются по времени суток и интенсивности, а также изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных
путей [2].

Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами, многие из которых выявляют в обычной клинической практике [2]:

аллергическая БА. Чаще возникает в детском возрасте, ассоциирована в прошлом с семейным анамнезом аллергических заболеваний, таких как экзема, АР, пищевая и лекарственная сенсибилизация. В мокроте, как правило, большое количество эозинофилов – хороший ответ на ИГКС;
неаллергическая БА. У некоторых взрослых пациентов с БА не установлено взаимосвязи с аллергическими заболеваниями. В клеточном профиле мокроты содержатся нейтрофилы, эозинофилы или несколько типов воспалительных клеток (пангранулоцитарный). Часть больных хуже отвечает на терапию ИГКС;
астма с поздним началом. Ряд взрослых, преимущественно женщины, заболевают в более зрелом возрасте. Обычно отсутствует связь с аллергией. Нередко требуются более высокие дозы ИГКС, поскольку пациенты рефрактерны к терапии ИГКС;
аспиринчувствительная астма. Наблюдается приблизительно у 5–10% взрослых астматиков, редко – у детей. Чаще имеет место при неатопической астме;
астма с фиксированным ограничением воздушного потока. Этот фенотип, развивающийся у ряда длительно болеющих пациентов, скорее всего связан с ремоделированием дыхательных путей;
поздняя астма с ожирением. В ряде случаев у пациентов с избыточной массой, страдающих БА, имеют место более выраженные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление в дыхательных путях.

Лейкотриеновые модификаторы

Источник лейкотриенов (ЛТ) – метаболизм арахидоновой кислоты клеточных мембран. ЛТ-рецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей и макрофагов являются промежуточным звеном в развитии бронхоспазмов, гиперсекреции слизи, отека слизистой оболочки [4]. В результате ЛТ-путь является основной мишенью новых лекарственных контроллеров астмы. Модификаторы лейкотриенов (МЛТ) представлены двумя классами препаратов – ингибиторами 5-липоксигеназы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР). Зилеутон ингибирует активность 5-липоксигеназы – фермента, преобразующего арахидоновую кислоту в лейкотриен А4, что является первым шагом в синтезе ЛТ. Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст относятся к АЛТР. Они применяются перорально один или два раза в день. МЛТ оказывают незначительный бронходилататорный эффект, способны снижать симптомы астмы и частоту обострений [5]. Кроме того, известны их физиологические преимущества (улучшение спирометрических показателей и параметров воспаления дыхательных путей) [4, 5]. У пациентов с чувствительной аспириновой астмой МЛТ могут демонстрировать очень хороший эффект [6], несмотря на то что применяются в терапии БА любой степени тяжести, в качестве монотерапии, при БА, вызываемой физическими нагрузками, а также при легкой астме, не требующей приема ИГКС [7]. При этом пациентам, нуждающимся в терапии ИГКС для контроля астмы, часто показан прием МЛТ. Таким образом, основная роль МЛТ – дополнение к ИГКС. Причем добавление МЛТ обычно приводит к снижению дозы ГКС и улучшению контроля астмы [8–11].

В ходе исследований изучали эффективность различных доз монтелукаста: 5, 10, 50, 100 и 200 мг. У детей до 12 лет эффективной оказалась доза 5 мг, у детей старше 12 лет и взрослых – 10 мг. Безопасность дозировки оставалась одинаковой во всем исследуемом диапазоне доз. Результаты исследований монтелукаста убедительно показали его эффективность при аспириновой астме и постнагрузочной бронхоконстрикции, а также при сочетании БА и АР. Последние исследования подтверждают эффективность монтелукаста и при других фенотипах БА.

Астма и ринит

Бронхиальная астма и АР часто сопутствуют друг другу. Тесная связь между этими заболеваниями позволяет утверждать, что и БА, и АР – системная патология. У пациентов с АР повышен риск развития астмы, плохо контролируемый АР ассоциируется с ухудшением контроля БА. Аллергический ринит является важнейшей клинической характеристикой эндотипа «аллергическая астма».

В настоящее время появляются новые доказательства роли ЛТ в патогенезе АР. Систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований показал, что АЛТР значительно эффективнее плацебо и не уступают антигистаминным препаратам в уменьшении симптомов и улучшении качества жизни пациентов с АР [12].

В одном из исследований пациенты с сезонным и круглогодичным АР, в том числе сопутствующей БА, применяли монтелукаст. У больных астмой препарат значительно улучшил течение обоих заболеваний, что позволило снизить потребность в противоастматических препаратах [13].

В исследовании COMPACT сравнивали ответ на комбинированную терапию монтелукастом и будесонидом у пациентов с БА и коморбидным АР или без АР. В подгруппе больных с АР комбинация монтелукаста и будесонида уменьшала бронхообструкцию эффективнее, чем двойная доза будесонида [14].

В 12-недельном открытом исследовании участвовал 1681 пациент с легкой и среднетяжелой астмой, неадекватно контролируемой ИГКС или ИГКС и бета-2-агонистом длительного действия. В качестве дополнительной терапии больные получали монтелукаст 10 мг один раз в сутки и проходили обследования через три, шесть, девять и 12 месяцев. Добавление к схеме лечения монтелукаста значительно улучшило оценку теста контроля астмы (АСТ; первичная конечная точка) на протяжении 12 месяцев наблюдения у всех больных. У пациентов с АР улучшение было значительным [15].

Показано, что в отличие от детей с БА и АР, получающих ИГКС, у детей, принимающих АЛТР, риск неотложной госпитализации снижается более чем в два раза [16].

Таким образом, назначение монтелукаста пациентам с БА и АР – рациональная терапевтическая стратегия, направленная на купирование симптомов обоих заболеваний. Подтверждение тому – результаты исследований.

Аспириновая астма

Для аспириновой астмы (АА) характерна триада симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Нередко АА сочетается с атопической астмой, но встречается и как изолированная форма.

В постановке диагноза АА значение имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. Отсутствие у ряда больных указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НПВП, замедленной реакцией на НПВП, редким приемом НПВП. Тем не менее у части больных АА, не принимающих НПВП, приступы удушья могут быть обусловлены употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. Значительная часть больных не осведомлена о том, что НПВП входят в состав комбинированных препаратов, таких как цитрамон, пенталгин, седалгин.

Клинически АА может характеризоваться тяжелым упорным течением. Больные АА нередко попадают в реанимационные отделения. Часто АА дебютирует с длительного ринита, который у 20–25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены. В большинстве случаев назальные симптомы протекают тяжело и плохо поддаются терапии. Непереносимость аспирина и других НПВП проявляется в виде покраснения лица, приступа удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарных высыпаний, отека Квинке, повышения температуры, диареи, боли в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелые проявления реакции на аспирин и другие противовоспалительные препараты – астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок.

У пациентов с плохо контролируемой БА и непереносимостью аспирина, из которых 90% уже получали средние и высокие дозы ИГКС, оценивали эффективность монтелукаста. В группе монтелукаста наблюдалось значительное улучшение контроля заболевания по сравнению с группой плацебо. При этом улучшение легочной функции на фоне применения монтелукаста сопровождалось уменьшением симптомов астмы и частоты обострений. Установлено, что монтелукаст способен значительно улучшать контроль астмы и назальных симптомов у пациентов с АА [17, 18].

Астма и ожирение

По данным Всемирной организации здравоохранения, за последние годы распространенность ожирения увеличилась в три раза. Свыше 1,5 млрд взрослого населения планеты имеют избыточный вес (индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2 ), более 500 млн страдают ожирением (ИМТ > 30 кг/м 2 ) [19, 20].

Результаты недавних эпидемиологических исследований подтвердили наличие ассоциации избыточного веса и ожирения с БА [21]. Взрослые и дети, страдающие БА на фоне ожирения, чаще госпитализируются и дольше пребывают в стационаре, имеют больше дней нетрудоспособности и нуждаются в большем объеме лекарственной терапии, чем пациенты с БА и нормальной массой тела [21–24].

Механизм неэозинофильного воспаления в бронхах при БА в сочетании с ожирением до конца не ясен, но считается, что нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровней интерлейкина (ИЛ) 8, нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеиназы 9. Показано, что при ожирении имеет место существенная пролиферация клеток макрофагального типа в жировой ткани. При этом в ней повышаются уровни продукции таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа и один из факторов хемотаксиса моноцитов, что может обусловливать более тяжелое течение БА при ожирении [25, 26]. Как следствие – активация внутриклеточных сигнальных систем в адипоцитах и экспрессия указанных выше факторов, осуществляющих хемотаксис макрофагов и способствующих их миграции в жировую ткань. Последние в свою очередь активируют и усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма. В дальнейшем происходит генерализация воспаления с повышением синтеза провоспалительных цитокинов – ИЛ-1-бета, ИЛ-6, C-реактивного белка [2]. Помимо перечисленных цитокинов, непосредственно участвующих в инициации и регуляции воспалительных реакций, одну из ключевых ролей при ожирении играет лептин. Связь лептина с воспалением также подтверждается его повышенными сывороточными концентрациями при хронических воспалительных процессах, включая БА [27].

У пациентов с БА и ожирением повышается синтез цистеиниловых ЛТ (цисЛТ). У части пациентов с БА на фоне ожирения ингибиторы антилейкотриеновых рецепторов, используемые в монотерапии, могут иметь преимущества из-за их общего иммуномодулирующего и противовоспалительного действия и влияния на эозинофильный и нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей [28].

Как показали результаты исследования, нейтрофилы чрезвычайно чувствительны к подавляющим эффектам антагонистов цисЛТР-1, хотя и отвечают умеренно на стимуляцию цисЛТ. Несмотря на то что нейтрофилы не продуцируют ЛТ, они экспрессируют цисЛТР-1, но в меньшем количестве, чем другие типы клеток (эозинофилы, моноциты; тучные клетки). Этим можно объяснить способность ЛТ повышать чувствительность нейтрофилов к хемоаттрактантам и количество нейтрофилов в дыхательных путях [29].

В одном из больших ретроспективных исследований показан хороший ответ больных на монтелукаст. Причем эффект сохранялся и при наблюдавшемся при сочетании БА и ожирения нейтрофильном воспалении дыхательных путей [30].

Кроме прямой активации антилейкотриеновые препараты оказывают вторичный цисЛТР-1-независимый противовоспалительный эффект, обусловленный главным образом действием на клетки врожденной иммунной системы «нейтрофилы и моноциты/макрофаги» [28, 29].

Астма и аллергическй ринит

По имеющимся данным, 85–95% пациентов с БА страдают сопутствующим АР, у 20–50% больных АР диагностируют БА. Многочисленные исследования также подтверждают наличие прямой связи между АР и БА. ЛТ играют значительную роль в патогенезе не только аллергической БА, но и АР. У пациентов с тяжелым персистирующим и сезонным АР обнаруживают высокое содержание цисЛТ в назальном секрете [12, 31].

В рандомизированном клиническом исследовании COMPACT сравнивали эффективность добавления монтелукаста к ингаляционному будесониду (400 мкг два раза в день) и удвоенной дозы будесонида (800 мкг два раза в день) у взрослых пациентов с БА. И в группе комбинации монтелукаста с будесонидом, и в группе будесонида наблюдалось прогрессивное улучшение утренних значений пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение 12 недель. При добавлении монтелукаста к будесониду терапия оказалась по крайней мере так же эффективна, как при удвоенной дозе будесонида, в течение последних десяти недель из 12. Кроме того, в первые три дня лечения изменения утренних значений ПСВ свидетельствовали о более быстром развитии эффекта и более высокой эффективности комбинации монтелукаста и будесонида (p 11 пачко-лет [38].

Лейкотриены и воспаление мелких дыхательных путей при астме

Неконтролируемое воспаление мелких дыхательных путей приводит к их ремоделированию и прогрессированию БА. Кроме того, воспаление в мелких бронхах имеет большое значение для формирования таких фенотипов БА, как астма физического усилия, ночная астма, трудно контролируемая БА, тяжелая астма с высоким риском повторных обострений. Поэтому воздействие на периферическое воспаление необходимо для достижения оптимального контроля БА.

Лейкотриеновые рецепторы обнаружены как в проксимальных, так и в дистальных дыхательных путях. Применение антилейкотриеновых препаратов оправданно и при данном фенотипе БА [39].

Оригинальные препараты и дженерики

Оригинальный препарат монтелукаст (Сингуляр®) применяется для лечения БА и аллергического ринита. Использование оригинальных препаратов основано на достоверных результатах лечения, подтвержденных в клинических исследованиях безопасности и эффективности.

Когда истекает срок действия патента оригинальных препаратов, наиболее успешные из них начинают выпускать в виде дженериков – копий оригинального лекарства. Причем копия должна быть абсолютной, поскольку на нее автоматически ретранслируются результаты клинических исследований оригинального препарата.

Более доступная стоимость дженерических препаратов расширяет возможности терапии. Согласно требованиям Всемирной организации здравоохранения, дженерик должен обладать фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату (то есть действовать точно так же, как оригинальный). Основное требование к дженерику – безопасность и эффективность, сопоставимые с таковыми оригинального препарата [40].

В настоящее время появилось несколько дженериков монтелукаста. В частности, дозировка и спектр применения препарата под торговым наименованием Алмонт (компания TEVA) соответствуют оригинальному лекарственному средству. У препарата имеется исследование по биоэквивалентности, необходимое для регистрации лекарственного средства в России.

Наблюдательная программа 2015 г. была посвящена изучению практики назначения препарата Алмонт при БА и АР. В программе участвовали 545 пациентов. Согласно полученным данным, применение препарата Алмонт (таблетки 10 мг, один раз в сутки) у больных с БА, АР и сочетанием БА и АР способствует улучшению контроля симптомов заболеваний. Препарат в форме таблеток для перорального приема удобен для пациентов с сочетанием БА и АР, поскольку влияет на симптомы обоих заболеваний.

Таким образом, появление на фармацевтическом рынке препарата Алмонт существенно расширяет возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в клинической практике педиатров, аллергологов, пульмонологов и оториноларингологов.

Статья опубликована при финансовой поддержке компании ООО «Тева».

Преимущественно эозинофильные варианты воспаления бронхов при бронхиальной астме.

Варианты эозинофильного воспаления при бронхиальной астме.

Показано, что у больных бронхиальной астмой существует спонтанная продукция "гистамин-освобождающего фактора" мононуклеарами, связанная, в частности, с иммунными нарушениями. Важную роль играют процессы кооперации тучных клеток с макрофагами-протаганистами воспаления при бронхиальной астме: медиаторы тучных клеток усиливают метаболическую активность макрофагов и выделение ими эйкозаноидов.

При эозинофильно-макрофагальном воспалении нами с помощью COMOD-технологии удалось выделить на основе статистически достоверно связанных признаков состояния группу больных со сравнительно коротким анамнезом бронхиальной астмы, отсутствием признаков необратимой обструкции, доказанной вирусной (серологическими методами) и бактериальной инфекциями, а также с выраженными иммунными нарушениями (повышение ЦИК и снижение Т-лимфоцитов). У всех больных отмечалась эозинофилия периферической крови и повышение уровня свободного серотонина крови, а у некоторых больных - повышение давления в легочной артерии.

Все эти данные укладываются в концептуальную модель иммунного васкулита легочных микрососудов и позволяют предположить аутоиммунный клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, развившийся, возможно, на фоне инфекционно-зависимого. Повреждение легочных сосудов привело к нарушению инактивации серотонина эндотелием легочных сосудов, и маркером этого является повышение уровня свободного серотонина в крови. Серотонин является одним из наиболее важных БАВ, инактивация которого нарушается при легочной патологии, в частности при бронхиальной астме.

Эозинофильно-моноцитарный вариант воспаления оказался у некоторых больных атопической бронхиальной астмы (аллергия к домашней пыли) с иммунными нарушениями (повышение IgM и ЦИК, увеличение индекса торможения миграции мононуклеаров) и косвенными признаками нарушений микроциркуляции (преобладание отечного механизма в генезе бронхообструкции, нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений при незначительных изменениях вентиляции). При этом было повышено количество моноцитов в периферической крови (> 8%).

Эти данные не противоречат концепции иммунных нарушений, связанных с активностью макрофагально-моноцитарной системы и, в частности, с патологической функцией моноцитов у выделенной группы больных атопической БА, о чем было написано ранее.

Более подробная оценка различных эпителиальных клеток, обнаруживаемых в бронхиальном смыве, позволила нам выделить еще один вариант эозинофильного воспаления, представленный увеличенным количеством эозинофилов и бокаловидных клеток.

Увеличение количества бокаловидных клеток-показатель бокаловидно-клеточный гиперплазии эпителия бронхов, что является доказательством гиперпродукции слизи, как правило, с измененными у больных бронхиальной астмой и другими ХНЗЛ свойствами. Имеются данные о том, что у некоторых больных бронхиальной астмой гиперплазия бокаловидных клеток, гиперсекреция слизи и изменение ее свойств являются ведущими в патогенезе бронхиальной астмы. Защитные свойства нормальной бронхиальной слизистой оболочки связаны с глюкоконъюгатами бокаловидных клеток, поскольку слизистые железы не содержат сиаломуцинов, а нарушение содержания и распределение гликопротеинов в эпителиоцитах бронхов, в частности в бокаловидных клетках, может способствовать персистенции микроорганизмов в структурах бронхиальной стенки. Нами выявлена связь увеличения бокаловидных клеток с формированием эозинофильного воспаления и неспецифической гиперчувствительности бронхов. Характеристику эозинофильных вариантов воспаления см. в таблице.

Патогенетические особенности. Причинно-значимы неинфекционные аллергены. Привлечение нейтрофилов (если оно происходит) вторично и иногда может быть связано с колонизацией бронхов микрофлорой без клинических признаков инфекционного воспаления.

Первичен хронический бронхит и колонизация бронхов микрофлорой. Эозинофильное воспаление и бронхиальной астма присоединяются вторично.

Существенная роль микрофлоры и вирусов, преобладают дистальные нарушения бронхиальной проходимости по механизму отека, существенна роль нарушений функции легких по инактивации БАВ. У многих больных нарушения микроциркуляции, возможен аутоиммунный васкулит.

У многих больных колонизация микрофлорой бронхиального дерева. Имеются признаки иммунных нарушений, значительная эозинофилия периферической крови, признаки нарушения функции инактивации БАВ легкими. У некоторых больных - повышено давление в легочной артерии, возможен иммунный микроваскулит легочных сосудов.

Признаки нарушения микроциркуляции и иммунных нарушений связанных с изменением активности моноцитов у больных с наличием причинно-значимых неинфекционных аллергенов.

Существенную роль в развитии неспецифической гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов играет бокаловидно-клеточная гиперплазия и сопутствующая ей гиперсекреция слизи и дискриния мокроты.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Бронхиальная астма - самое частое заболевание легких, в основе которого лежит эозинофильное воспаление, но принимают участие также другие клетки, причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в его патогенезе неизвестно. При бронхиальной астме отмечается разнообразие воспалительных изменений в бронхах. Принятое в 1993 г. международное соглашение "Global Strategy for Asthma Management" определяет бронхиальную астму как "хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы". Только у больны бронхиальной астмой обнаружено интраэпителиальное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозинофилов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранулированных эозинофилов, повреждением эпителия бронхов и тяжестью течения бронхиальной астмы. Эозинофилы в содержимом бронхоальвеолярного лаважа сохраняются у больных бронхиальной астмой в межприступный период и выявлена прямая зависимость между уровнем эозинофилов в лаважной жидкости и тяжестью течения бронхиальной астмы. Сохранение воспалительных изменений в бронхах у больных бронхиальной астмой в межприступный период, которое проявляется повышенным содержанием в лаважной жидкости эозинофилов и нейтрофилов, а также перманентным состоянием повышенной реактивности бронхов, способствует тому, что любые внешние и внутренние агенты, играющие роль триггера, могут мобилизировать эти клетки воспаления и вызвать обострение болезни.

Повреждение эпителия "большим основным протеином" эозинофилов играет важную роль в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов (НГБ) и бронхиальной астмы, которую некоторые авторы даже называют "болезнью эпителия", поскольку клетки эпителия бронхов выделяют вещества, способные модулировать деятельность гладкой мускулатуры брохов, секретируют производные арахидоновой кислоты, а также содержат чувствительные нервные окончания, раздражение которых ведет через рефлекторные механизмы к выделению нейропептидов, в частности, нейрокинов, вещества П, играющих важную роль в развитии бронхообструкции. "Большой основной протеин" эозинофилов а также эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин вызывают повреждение эпителия, десквамацию и разрушение ресничных клеток, что является типичным при бронхиальной астме. Концентрация эозинофильного катионного белка в мокроте и в периферической крови коррелирует со степенью бронхообструкции . Как правило, имеется прямая зависимость между увеличением количества эозинофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа и в периферической крови. Количество эозинофилов в периферической крови позволяет судить об общей (системной) аллергизации, и предлагается по степени эозинофилии крови судить о тяжести течения бронхиальной астмы и выраженности обострения болезни. Обнаружено, что НГБ коррелирует с повышением количества эозинофилов в периферической крови даже у лиц без клинических признаков бронхиальной астмы. Иногда бывают отклонения от обычного соответствия количества эозинофилов периферической крови и лаважной жидкости.

Это может быть объяснено существованием независимых хемотаксических факторов, действующих в капиллярах большого круга и в альвеолах.

Экспериментальные модели бронхообструктивного синдрома у животных а также ингаляционные провокации различными аллергенами больных бронхиальной астмой показали, что возможно развитие одной или двух фаз патологического процесса: ранняя астматическая реакция, характеризуемая быстрой бронхоконстрикцией с максимумом через 10-30 мин после провокации и постепенным ослаблением в течение последующих 2 часов, и поздняя астматическая реакция, возникающая через 6-8 часов после провокации у 60% больных бронхиальной астмой, с максимумом бронхоконстрикции еще через 2-4 часа. Если основной клеткой, ответственной за развитие ранней астматической реакции, является тучная клетка, то поздняя астматическая реакция связана с привлечением в легкие различных видов клеток, прежде всего эозинофилов, и возникновением хронического воспаления в IgE-опосредованных реакциях. Развитие поздней астматической реакции сопровождается транзиторным снижением количества эозинофилов в периферической крови при повышенном их содержании в бронхиальных смывах, что указывает на избирательное привлечение этих клеток из бронхиальных сосудов и сопровождается повышением НГБ. Впрочем, как сейчас считается, у больных с хроническим персистирующим течением бронхиальной астмы различия между ранней и поздней астматической реакциями не столь явные и тучные клетки и их медиаторы принимают активное участие в развитии хронического воспаления.

У больных с поздней астматической реакций не просто изменяется количество эозинофилов, но определяются их качественные изменения: начинают преобладать эозинофилы низкой плотности (плотность меньше 1,095 г/мл), которые более активны, экспрессируют на своей мембране больше рецепторов к IgE и выделяют большее количество БАВ, причем увеличение количества активных эозинофилов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы обнаружили в биопсинном материале слизистой бронхов даже у больных с легким течением бронхиальной астмы увеличеннное количество активных эозинофилов, тучных клеток, а также клеток, содержащих фактор некроза опухолей а-цитокина, сходного по своим действиям с интерлеикином-1 и являющимся первичным медиатором воспаления.

Некоторые авторы подчеркивают, что эозинофил является мощной эффекторной клеткой, главным образом, в позднюю фазу астматической реакции, проявляющейся аллергическим воспалением преимущественно дистальных отделов бронхов. Возможно, что это особенно справедливо в отношении атонической бронхиальной астмы Привлечение, активация и поддержка длительного существования эозинофилов в слизистом и подслизистом слоях бронхиального дерева вызывается действием многих БАВ, среди которых особенно выделяют интерлейкены 3 и 5, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в патогенезе бронхиальной астмы является взаимодействие эозинофила и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ). Дело в том, что эозинофилы - клетки, которые продуцируют ФАТ и в то же время являются объектами его действия: ФАТ вызывает активацию и дегрануляцию эозинофилов и обуславливает их хемотаксис. Показано, что ФАТ вызывает усиление экспрессии Fc-рецепторов для IgC на неактивированных эозинофилах у больных бронхиальной астмой, вовлекая эти клетки в иммунные реакции. ФАТ рассматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, он также индуцирует агрегацию тромбоцитов с выделением ими серотонина, гистамина, 3 и 4 факторов тромбоцитов, что приводит не только к бронхоспазму, но и нарушениям микроциркуляции. ФАТ может непосредственно повышать проницаемость микрососудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Посредством всех этих механизмов ФАТ вызывает состояние гиперреактивности бронхов по отношению к широкому спектру специфических и неспецифических раздражителей и как модулятор воспалительных реакций вместе с другими воспалительными медиаторами вызывает десенситизацию адренорецепторов у больных БА. Показана роль ФАТ как единственного вещества, вызывающего повышение неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и гиперреактивности у здоровых лиц. При атопической бронхиальной астме основными продуцентами ФАТ являются эозинофилы и макрофаги, при инфекционнозависимой бронхиальной астме к этим клеткам присодиняются нейтрофилы.

Имеются данные о влиянии ФАТ на пролиферацию В-лимфоцитов и стимуляцию продукции IgE: таким образом, ФАТ выступает как медиатор ГНТ. ФАТ обладает действием эндогенного вазодилататора легочных сосудов и принимает участие в поддержании низкого уровня сосудистого сопротивления в системе легочной артерии, с чем, возможно, связана редкость высокого давления в системе легочной артерии у больных ХНЗЛ (в отличие от больных первичной легочной гипертензией и рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии). С другой стороны, у некоторых больных бронхиальной астмой при возможном развитии легочного эозинофильного микроваскулита этого протективного вазодилатирующего действия оказывается недостаточно, во всяком случае, показано, что у ряда больных бронхиальной астмой по мере нарастания эозинофилии крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) повышается давление в легочной артерии. Эозинофилы и выделяемые ими БАВ ответственны за структурные изменения эпителия бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, гладких мышц бронхов и нервных окончаний, а ФАТ, помимо бронхоконстрикторного действия и влияния на НГБ, способен увеличивать количество мелких сосудов слизистой оболочки бронхов и вызывать ее отек. В литературе имеются указания на нарушение микроциркуляции у больных бронхиальной астмой, причем нарушения реологии крови коррелируют с выраженностью бронхиальной обструкции. Однако уже на ранних этапах развития бронхиальной астмы и даже у некоторых больных с состоянием предастмы выявляются нарушения реологии крови, повышается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, и эти изменения нарастают параллельно с нарушением бронхиальной проходимости. Сцинтиграфические исследования, проведенные у больных бронхиальной астмой, показали расстройства в капиллярном кровообращении: у многих больных определялась неравномерность распределения радиофармпрепарата в артериально-капиллярном русле легких, иногда - очаговые расстройства кровообращения вплоть до участков с полным выключением капиллярного кровотока.

Изменения эпителия бронхов при бронхиальной астме.

Своеобразным вариантом эозинофильного воспаления является сочетание эозинофильного или эозинофильно-нейтрофильного воспаления с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов. Эпителий бронхов - одна из главных мишеней для атаки активных клеток воспаления у больных бронхиальной астмой, и изменения эпителия играют важную роль в патогенезе этого заболевания. Нами с помощью COMOD-технологии выделена группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением и наличием измененного эпителия бронхов. В эту группу входили больные бронхиальной астмой средней степени тяжести и тяжелой, у которых выявлялась колонизация бронхов непатогенной и условно-патогенной микрофлорой, вирусная инфекция, иммунные нарушения (определялись в высоком титре циркулирующие иммунные комплексы - ЦИК).

Обнаружена достоверная связь между появлением в бронхиальном смыве измененного бронхиального эпителия и показателями, характеризующими преимущественно отечный механизм нарушения бронхиальной проходимости: достоверные изменения ОФВ, после подкожной инъекции 1 мл 0,1% раствора адреналина, но не после ингаляции беротека. Важно также отметить, что у выделенных COMOD-технологией в эту группу больных преобладало нарушение бронхиальной проходимости на уровне дистальных бронхов: преимущественное снижение мгновенных скоростей воздушного потока при выдохе 50% и 75% ЖЕЛ, но не максимальной скорости воздушного потока на выдохе первой четверти ФЖЕЛ. В генезе нарушения проходимости на уровне дистальных бронхов существенную роль может играть отечный механизм. Такой механизм описан недавно, в частности у больных аспириновой бронхиальной астмы.

У больных описываемой группы выявлены нарушения обмена ККС, вероятно, связанные с вирусной инфекцией, и также, способствующие отечному механизму бронхообструкции и нарушениям микроциркуляции. У этих же больных найдено повышение уровня свободного серотонина в периферической крови, что может свидетельствовать о нарушении его инактивации эндотелием легочных сосудов и считаться маркером повреждения легочного эндотелия, наряду с таким общеизвестным показателем повреждения сосудистого эндотелия, как повышение активности фактора Виллебранда, нередко выявляемое у больных бронхиальной астмой. Повреждение эндотелия в этой группе больных может быть связано с фиксацией на нем ЦИК, о повышении которых говорилось ранее, и по крайней мере у некоторых больных нельзя исключить иммунный васкулит легочных микрососудов.

Найденные изменения укладываются в предложенные концептуальные модели нарушения микроциркуляции и иммунного васкулита у больных бронхиальной астмой и находятся в русле работ последних лет, в которых состоянию сосудов легких уделяется особое внимание, о чем писалось ранее. Таким образом, выделенная нами группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением в сочетании с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов относится к инфекционно-зависимому и аутоиммунному клинико-патогенетическим вариантам бронхиальной астмы. Не исключается, что выявленная у этих больных колонизация бронхов различной микрофлорой, соответствующая полученным в последнее время данным о высокой чувствительности к бактериальной адгезии вновь растущих покровых клеток, закрывающих повреждения эпителия, является толчком к развитию аутоиммунного процесса, учитывая способность некоторых бактерий и вирусов нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина.

У некоторых больных бронхиальной астмой выделено эозинофильно-мононуклеарное воспаление: эозинофильно-макрофагальное и эозинофильно-моноцитарное (частота 0,36-0,32 среди эозинофильных вариантов воспаления в зависимости от исходной базы данных). Ранее было указано, что у многих больных бронхиальной астмой выявляется "макрофагальный дефицит"- низкое содержание макрофагов среди клеток бронхиального смыва, что может рассматриваться как проявление снижения местной защитной реакции, исходя их сложных кооперативных функций макрофагов в регуляции иммунного воспаления.

Вместе с тем, в условиях патологии, в частности при БА, альвеолярные макрофаги, составляющие 90% всех клеток дыхательных путей (около 500 млн. клеток), могут играть первичную роль в патогенезе болезни, поскольку имеют рецепторы к IgE и выделяют различные медиаторы воспаления. Д,Н. Маянский считает, что аллергическое воспалениек при бронхиальной астме проявляется преимущественно как вариант мононуклеарно-ин-фильтративного воспаления, и ведущую роль в его патогенезе играют фагоциты - эффекторы воспалительной реакции. И.Г. Даниляк указывает на важную патогенетическую роль свободных радикалов, выделяемых фагоцитами, в частности альвеолярными макрофагами, и говорит о существовании "фагоцитарно-свободнорадикального" варианта бронхиальной астмы. Другие авторы подчеркивают, что свободные радикалы после антигенного воздействия выделяют преимущественно макрофаги, а не нейтрофилы.

Увеличение содержания в бронхиальвеолярном лаваже мононуклеаров, прежде всего, лимфоцитов, по данным многих авторов, коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы. Интерлейкины, выделяющиеся в зоне воспаления, и в частности ИЛ-2, связываясь с поверхностными клеточными рецепторами (IL-2R), вызывают клональную экспансию антигенстимулированных Т-лимфоцитов и играют ключевую роль в активации иммунной системы и в трансформации острого иммунного воспаления в хроническое. Л.К. Романова и соавт. выделяет особый лимфоцитар-ный вариант воспаления бронхов при бронхиальной астме. По мнению Г.Б. Федосеева и соавт. лимфоциты характеризуют хронический компонент воспаления при бронхиальной астме. Увеличение количества лимфоцитов в просвете бронхов у больных бронхиальной астмой часто сочетается с увеличением количества эозинофилов, при этом лимфоциты продуцируют провоспалительные кинины и нарушено соотношение Т и В-лимфоцитов, причем количество В-лимфоцитов увеличивается, а Т-лимфоцитов снижается.

Мононуклеары, в том числе лимфоциты, впервые появляются через 24 часа после начальной дегрануляции тучных клеток под воздействием аллергена и, следовательно, характеризуют позднюю реакцию при бронхиальной астме. При поздней аллергической реакции особенно важно взаимодействие эозинофилов и лимфоцитов.

- Вернуться в оглавление раздела "Пульмонология."

Эозинофилы при астме и хронической обструктивной болезни легких

Астма и хроническая обструктивная болезнь легких ( COPD) являются хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей, которые приводят к ограничению потока воздуха в легких . Однако механизмы этих заболеваний заметно различаются; астма считается в значительной степени эозинофильной реакцией, в то время как COPD обычно считается преимущественно нейтрофильной , хотя эозинофильное воспаление дыхательных путей в настоящее время распознается у части пациентов с COPD.

Руководящие принципы Глобальной инициативы по астме (GINA) рекомендуют использование подсчета эозинофилов в крови (EOS) для выявления пациентов, которые наиболее подвержены риску обострения астмы и которые, скорее всего, получат пользу от схем лечения, содержащих антиинтерлейкин (IL)5. Сообщалось, что количество EOS в крови является полезным прогностическим маркером ответа на терапию анти-IL5 при тяжелой астме , а также использовалось для направления лечения анти-IL5 в клинических испытаниях COPD. Пороговое значение EOS в крови, равное 150 клеток·мкл- 1 , что эквивалентно ∼2% циркулирующих лейкоцитов, использовалось для направления анти-IL-5-терапии при тяжелой астме.

Подсчет EOS в крови был предложен в качестве биомаркера для назначения терапии кортикостероидами во время обострений COPD и для выявления пациентов, у которых будет эффективен режим лечения, содержащий ингаляционные кортикостероиды (ICS) , включая тех, у кого в анамнезе могли быть обострение. Текущие руководящие принципы Глобальной инициативы по хроническим обструктивным заболеваниям легких рекомендуют использовать подсчет EOS в крови для выявления пациентов с наибольшей вероятностью положительного эффекта лечения с помощью ICS .

По - видимому , количество EOS в крови является непрерывной, а не дихотомической переменной . Кроме того, исследования в здоровой популяции показывают широкий спектр компонентов крови, включая количество EOS, с потенциальными искажениями из-за множества факторов, таких как возраст, пол, атопия и воздействие окружающей среды. Поскольку воспаление является преимущественно эозинофильным при астме и нейтрофильным при COPD, это может привести к простому восприятию, но не обязательно основанному на доказательствах, что уровни EOS в крови высоки при астме и ниже при COPD. Самые высокие значения EOS в крови достигали ≥1000 клеток·мкл- 1 у небольшой части людей с астмой. В контрольной популяции со здоровой функцией легких из когорты населения США с COPD примерно 28% и примерно 35% людей имели уровни EOS в крови до 1,2% и 2,4% соответственно.

Важно отметить, что уровень EOS в крови естественным образом связан с полом и возрастом, как недавно было показано в исследовании общей популяции LEAD, охватывающем возрастной диапазон от 6 до> 80 лет. Исследование LEAD показало, что количество EOS является самым высоким в младенчестве и подростковом возрасте, независимо от возраста у взрослых (≥18 лет) и наблюдается на более высоких уровнях у мужчин во всех возрастных диапазонах. Что касается этнической принадлежности, существующие исследования сообщают о более высоких показателях EOS в крови у белых и латиноамериканцев по сравнению с чернокожими и неиспаноязычными. Существуют ограниченные исследования различий в количестве EOS между азиатами и другими этническими группами, обычно сообщающие об одинаковых уровнях EOS в крови у азиатского и европейского населения.

Появляется все больше доказательств того, что уровни EOS связаны с исходами заболевания и ответом на лечение. Например, более высокие значения EOS были связаны с повышенным риском будущих обострений и улучшенным ответом на лечение ICS у пациентов с COPD и обострениями в анамнезе. Аналогичным образом, при астме обострения чаще возникают у пациентов с высокими показателями (>400 клеток·мкл- 1 ), чем у пациентов с показателями ниже этого порога. Результаты более раннего исследования здоровой популяции показали, что верхний предел диапазона EOS в крови выше у пациентов с аллергией в анамнезе по сравнению с пациентами без аллергии.

Читайте также: